專利名稱：恩替卡韋分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型藥物制劑，特別是涉及用于治療乙型肝炎的恩替卡韋分散片及其制備方法。
背景技術：
乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的發(fā)病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴重的一種。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HBV攜帶者約3.5億人，每年導致死亡約100-200萬人。目前，用于預防性的有血清疫苗和DNA重組疫苗兩種；而治療性藥物常用的是a-干擾素，其不但價格昂貴難以耐受且有效率低(僅有25％-40％的患者起到緩解作用)。
恩替卡韋(entecavir)為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙肝病毒復制的脫氧鳥核苷類似物，具有較強的抗HBV作用。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊烷]-6H-嘌呤-6-酮一水合物.分子式為C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.結(jié)構式如下 多功能病毒聚合酶是肝臟病毒復制過程中的關鍵酶，成為研制病毒抑制劑的首選靶標。恩替卡韋對肝臟病毒的復制從起始階段、逆轉(zhuǎn)錄期和DNA依賴性DNA合成期的三個階段起抑制作用。通過對常用的HBV感染土撥鼠動物模型的研究，口服恩替卡韋0.021-0.5mg/kg，13個月能有效抑制土撥鼠肝炎病毒柳HV)。停藥后，肝臟的病毒血癥會逐漸回升至治療前水平。另外，對WHV的持續(xù)治療作用的研究結(jié)果表明，一旦病毒復制得到有效抑制，只用相當?shù)蛣┝考纯蛇_到維持治療的目的。
分散片是近年來發(fā)展起來的一種藥物新劑型，英國藥典早在1993年即收載了這一劑型。中國藥典直到2000才將其作為一種新的劑型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片劑在崩解介質(zhì)的溫度在20℃左右時，崩解時間小于3分鐘，且崩解后的顆粒應該能全部過710μm篩網(wǎng)，該制劑具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)點。臨床應用時，既可以象普通片劑服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，還可以咀嚼或含服，攜帶和使用方便，同時兼有固體制劑和液體制劑的優(yōu)點，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者使用。
2005年3月30日，美國FDA宣布，批準由Bristol-Myers Squibb公司研究、開發(fā)的治療成人慢性乙肝的藥物恩替卡韋(entecavir，商品名Baraclude)的片劑和口服液。目前國內(nèi)市場上還沒有恩替卡韋的劑型上市，但很多藥廠、政府部門、科研院所等機構正在進行該藥的研究工作。本發(fā)明涉及的恩替卡韋分散片，提供一種新的服用方法，方便病人服用。
采用本發(fā)明技術將恩替卡韋制備成分散片，不僅拓展了恩替卡韋的劑型應用范圍，特別是經(jīng)過對本發(fā)明配方的選擇，得到了味覺好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑。
本發(fā)明提供一種恩替卡韋分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治療乙型肝炎的療效，服用方便，而且制備方法簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
恩替卡韋水溶性差，普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢，本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時改善口味、服用方便、副作用少的恩替卡韋口服劑型-恩替卡韋分散片及其制備方法。
本發(fā)明提供的恩替卡韋分散片，含有恩替卡韋活性成份和適合制成分散片的藥物輔料，其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的恩替卡韋分散片每片優(yōu)選含有恩替卡韋0.01-5mg.
本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了適合恩替卡韋分散片的藥物輔料，所述輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的量在分散片中的重量百分比為20-92％，崩解劑的量在分散片中的重量百分比為5-30％，矯味劑的量在分散片中的重量百分比為1-30％，潤滑劑的量在分散片中的重量百分比為0.1-5％。
其配方組成中，如果需要，還可以加入適量的矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物。用量為分散片中的重量百分比的0.5-5％。
崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規(guī)定時間內(nèi)完全崩解至關重要。本發(fā)明提供的恩替卡韋分散片，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種。
粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物。
潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明提供恩替卡韋的分散片，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻。用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-24目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可。其中崩解劑可以采用外加、內(nèi)加或內(nèi)外混合加入的方法。以上各種操作是本領域技術人員所共知和熟悉的。
本發(fā)明提供恩替卡韋的分散片，其特征在于，還可以采用粉末直接壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調(diào)整片重和壓力，直接壓片。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發(fā)明的恩替卡韋分散片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1處方恩替卡韋 0.5g甘露醇 25g微晶纖維素 137.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 19g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8g淀粉漿 7g(以淀粉計)硬脂酸鎂 3g共制成 1000片制備方法
先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥3-4小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑硬脂酸鎂，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例2處方恩替卡韋 0.25g甘露醇36g微晶纖維素45g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 6g阿斯巴甜 3.6g檸檬香精 1.2g滑石粉1.8g淀粉漿6g(以淀粉計)共制成1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，矯味劑阿斯巴甜、檸檬香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例3處方恩替卡韋 2g木糖醇40g微晶纖維素42g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮計)甜菊糖甙 2.5g櫻桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、木糖醇、微晶纖維素充分混合均勻后，加入適量的聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥2-3小時后，20目篩整粒，外加入崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC，矯味劑甜菊糖甙、櫻桃香精，潤滑劑PEG6000，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例4處方恩替卡韋 2g微晶纖維素 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 18g蔗糖 32g甘露醇 28g70％醇溶液 適量葡萄香精 2.5g櫻桃香精 2.5g滑石粉 1.5g共制成 1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素充分混合均勻后，加入適量70％7醇溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥1-2小時后，20目篩整粒，外加入崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、矯味劑葡萄香精、櫻桃香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例5處方恩替卡韋 1g乳糖 10.5g預膠化淀粉 42g微晶纖維素 48g低取代羥丙基纖維素 18g微粉硅膠 1.5g
共制成 1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻后，調(diào)節(jié)壓力，壓制成恩替卡韋分散片。
權利要求
1.一種恩替卡韋分散片，其特征在于，含有活性成份恩替卡韋和適合制成分散片的藥物輔料。
2.權利要求1的分散片，其特征在于，其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的恩替卡韋分散片每片優(yōu)選含有恩替卡韋0.01-5mg.
3.權利要求2的分散片，其特征在于，其中所述輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的重量百分比為20-92％，崩解劑的重量百分比為5-30％，粘合劑的重量百分比為1-30％、潤滑劑的重量百分比為0.1-5％。
4.權利要求4的分散片，其特征在于，其中的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種；其中的填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種；其中的粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物；其中的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
5.權利要求4的分散片，其特征在于，還含有矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物；用量為0.5-5％。
6.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 0.5g甘露醇25g微晶纖維素137.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 19g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g淀粉漿7g(以淀粉計)硬脂酸鎂 3g
7.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 0.25g甘露醇36g微晶纖維素45g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉6g阿斯巴甜3.6g檸檬香精1.2g滑石粉 1.8g淀粉漿 6g(以淀粉計)
8.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 1g乳糖 10.5g預膠化淀粉 42g微晶纖維素 48g低取代羥丙基纖維素 18g微粉硅膠 1.5g共制成 1000片
9.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 2g木糖醇40g微晶纖維素42g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮計)甜菊糖甙 2.5g櫻桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片
10.權利要求4的分散片的制備方法，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片；將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻；用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-20目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可；其中崩解劑可以采用外加、內(nèi)加或內(nèi)外混合加入的方法。也可以采用粉末直接壓片法，將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調(diào)節(jié)壓力，制劑壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的恩替卡韋分散片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑――恩替卡韋分散片。以恩替卡韋為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照制劑學的常規(guī)技術壓制成片劑。
文檔編號A61P31/20GK1732944SQ20051009796
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優(yōu)先權日2005年9月2日
發(fā)明者嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司