專利名稱：：復(fù)方硫酸亞鐵片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是中、西藥結(jié)合的抗貧血藥。營(yíng)養(yǎng)性貧血在世界許多地方成為社會(huì)保健的大問(wèn)題，尤其是缺鐵性貧血，幾乎遍及全球，約占世界人口的10--20％，無(wú)論城市、農(nóng)村、不同性別與不同年齡者均可受累。根據(jù)我國(guó)各地調(diào)查結(jié)果，婦女發(fā)病率較高，其中青春期女性占16％，成年婦女占25-45％，閉經(jīng)后的婦女占15-20％；幼兒、中、小學(xué)生營(yíng)養(yǎng)性貧血亦非常嚴(yán)重。開(kāi)發(fā)新型抗貧血藥勢(shì)在必行。硫酸亞鐵是傳統(tǒng)用抗貧血藥，容易吸收，血中有效濃度高，但對(duì)消化道有副作用，如惡心、嘔吐，胃納不佳等。目前有一種以硫酸亞鐵為主的硫酸亞鐵片，其硫酸亞鐵含量為95-110％，加適量的賦形劑。這種西藥為口服，副作用非常大，患者難以接受，很多患者由于不能忍受，中途停藥，不能堅(jiān)持治療而被迫停藥。。還有一種《益血生》中藥補(bǔ)血藥，主要由阿膠、鹿血、紫河車、黃芪、熟地黃、當(dāng)歸、大棗等22味中藥組成。這種純中藥制劑，生血效果非常緩慢，治療時(shí)間長(zhǎng)。目前還沒(méi)有一種中、西醫(yī)結(jié)合的速效生血藥。本發(fā)明的目的是克服上述中、西藥的缺點(diǎn)，提供一種新型中、西藥結(jié)合的抗貧血藥，特別是對(duì)營(yíng)養(yǎng)性貧血、失血性貧血、缺鐵性貧血療效顯著。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明為復(fù)方硫酸亞鐵片，由鐵劑、葉酸、酵母和當(dāng)歸組成。其中每片含鐵劑30--70mg葉酸0.5--2.5mg酵母70--100mg當(dāng)歸100--150mg(重量份)。上述配方中的鐵劑可以是以下所述中的任何一種硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、卟啉鐵、綠礬、葡萄糖酸鐵、右旋糖苷鐵。上述配方中還可加入黃芪，其重量份為100--150mg。上述配方中還可加入下列多種中藥中的任意一味白術(shù)、陳皮、黨參、大棗、阿膠、何首烏、枸杞子、山茱萸、熟地、人參、鹿茸、山藥、Vc、蒼術(shù)等，重量份為100--150mg。本發(fā)明是由硫酸亞鐵、葉酸等多種生血因子組成的復(fù)方生血藥，為了消除硫酸亞鐵帶來(lái)的副作用，增加了造血不可缺少的原料葉酸、酵母以及中藥當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)等，可以消除胃腸道反應(yīng)，減輕硫酸亞鐵的副作用，又可使其他生血因子起協(xié)調(diào)互補(bǔ)作用，在藥效方面發(fā)揮協(xié)同作用。本發(fā)明補(bǔ)充了多種生血因子，加速生血效果，提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)消化吸收。經(jīng)過(guò)幾年的臨床應(yīng)用，具有良好的生血效果，受到患者的歡迎。通過(guò)臨床實(shí)踐，患者應(yīng)用后，均表現(xiàn)了速效生血效果。7-8g/100ml血的血紅蛋白較低患者使用本發(fā)明150-200粒，20-30天，可使血紅蛋白升值達(dá)11-13g/100ml血，表現(xiàn)了速效生血效果。處方依據(jù)硫酸亞鐵FeSo4.7H2o(FERROSISULFAS)含二價(jià)鐵，鐵的含量20％，吸收率高，價(jià)格低廉，是本發(fā)明主要的成份。鐵是機(jī)體不可缺少的成份，是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞染色質(zhì)及組織酶(細(xì)胞色素酶、細(xì)胞色素氧化酶、過(guò)氧化酶、觸酶)等的組成部份，從而使它們具有攜帶氧和用氧機(jī)能。一個(gè)體重假定50kg的貧血患者，每100ml血液升高血紅蛋白1g，需鐵120mg。計(jì)算公式如下總鐵量(mg)葉酸葉酸YesuaACIDUMFOLICUM是本發(fā)明中的主要成份。葉酸是血細(xì)胞和粘膜細(xì)胞增長(zhǎng)所需物質(zhì)。葉酸在體內(nèi)被還原為四氫葉酸(THFA)，是一碳基團(tuán)傳遞體，參予體內(nèi)嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸的合成，及某些氨基酸互變等許多代謝反應(yīng)。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，嘌呤、胸腺嘧啶脫氧核苷酸的生物合成就不能正常進(jìn)行。某些氨基酸互變也受阻，DNA合成受阻，骨髓血細(xì)胞核發(fā)育與成熟停滯，造成巨幼紅細(xì)胞性貧血，補(bǔ)充葉酸可防止貧血發(fā)生。酵母干酵母CanjiaomuSACCHAROMYCESSICCUM為本發(fā)明成份之一。干酵母中含有豐富的維生素、蛋白質(zhì)和氨基酸。其所含的氨基酸是機(jī)體必須的，是合成蛋白質(zhì)時(shí)不可缺少的；還含有甘氨酸，對(duì)造血有促進(jìn)作用，所含多種維生素中如VB12VB6及葉酸均參與造血作用。其含有極為豐富的營(yíng)養(yǎng)，具有健胃、整腸、增強(qiáng)肝功能，通便，預(yù)防癌癥、高血壓、糖尿病和抗老化等多種功效，對(duì)減輕硫酸亞鐵對(duì)胃腸的反應(yīng)和生血有良好的促進(jìn)作用。當(dāng)歸DanguiRADIXANGELICAESINENSIS為傘形科植物。當(dāng)歸DangtlicasinensisolivDiels的根。商品當(dāng)歸常分為當(dāng)歸頭、當(dāng)歸身、當(dāng)歸尾三部份。當(dāng)歸中所含成分如尿嘧啶、腺嘌呤、維生素B12、亞葉酸、菸酸等，均在造血過(guò)程中起重要作用，此外維生素E、β-谷固醇對(duì)調(diào)節(jié)代謝均有重要作用。此外還含有多種氨基酸和微量元素。對(duì)造血均具有不可缺少的作用，作為本發(fā)明輔助生血因子。黃芪HuangqiRADIXASTRAGALI為豆科植物膜莢黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.蒙古黃芪AstragalusmambranaceeusBge.var.mongholius(Bge.)hsiaeo或多序巖黃芪HedysarumpolybotrysHand.-Mazz.的干燥根。黃芪具有免疫增強(qiáng)作用，實(shí)驗(yàn)表明，它能顯著地增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，也能促進(jìn)健康人淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能，并促進(jìn)19s抗體的形成。正常人口服后，血IgM、IgE、cAMP顯著增強(qiáng)，在動(dòng)物和人體均見(jiàn)有誘生干擾素的作用，臨床研究表明，黃芪能增強(qiáng)細(xì)胞免疫。黃芪在本發(fā)明中起輔助生血作用和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，故患者服用本發(fā)明時(shí)，很少患其它疾病。白術(shù)Baizhu.RHIZOMAATRACTYCODISMACROCEPHALAE為菊科植物白術(shù)Atractylodesmacyoce-phalaKoidz的干燥根莖。白術(shù)煎劑每日給小鼠灌胃，連續(xù)三個(gè)月后進(jìn)行空腹游泳試驗(yàn)。結(jié)果體重增加，并有增強(qiáng)肌力、預(yù)防感冒作用。如此可證明祖國(guó)醫(yī)學(xué)所說(shuō)健脾胃壯身體的功能。白術(shù)在本發(fā)明中起輔助作用。本發(fā)明中，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大白鼠、小白鼠、家兔為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，制造失血模型，缺鐵性貧血模型，與原有西藥硫酸亞鐵片和純中藥《益血生》為對(duì)照。結(jié)果證明，本發(fā)明具有鐵吸收快，血中鐵含量高，生血效果快，外周血檢查Hb(血紅蛋白)、RBC(紅細(xì)胞)遠(yuǎn)比硫酸亞鐵片和《益血生》效果好；而且恢復(fù)正常血液指標(biāo)快，且副作用小。以下試驗(yàn)驗(yàn)證本發(fā)明的治療效果。1、本發(fā)明與硫酸亞鐵片、《益血生》對(duì)小白鼠失血性貧血模型進(jìn)行了生血效果比較。見(jiàn)附表1、附表2、附表3。上述結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)失血性貧血的效果其中Hb(血紅蛋白)、RBC(紅細(xì)胞)、SI(血漿鐵)同《益血生》比較差異顯著P＜0.05，同空白對(duì)照組比較P＜0.01差異極顯著。2、本發(fā)明同《益血生》對(duì)骨髓細(xì)胞DAN和RNA合成作用影響的比較。見(jiàn)附表4。結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)小鼠骨髓DAN和RNA的生成作用同《益血生》組比較差異顯著P＜0.05，同空白對(duì)照組比較P＜0.01差異極顯著，說(shuō)明本發(fā)明對(duì)促進(jìn)骨髓中DAN和RNA合成具有重要促進(jìn)作用，對(duì)骨髓造血機(jī)能有激發(fā)作用。骨髓細(xì)胞分裂中DAN的復(fù)制和RNA信息表達(dá)，是體內(nèi)生化物質(zhì)合成的主要環(huán)節(jié)，這一過(guò)程的強(qiáng)度標(biāo)志著骨髓造血機(jī)能的水平，并且該項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定比形態(tài)學(xué)觀察更為敏感。(本試驗(yàn)以同位素3H-TdR和UR摻入法進(jìn)行)。3、利用脾臟集落形成法測(cè)定本發(fā)明對(duì)小鼠多能造血干細(xì)胞CFU-S的影響。見(jiàn)附表5。通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果，預(yù)防組與對(duì)照組比較對(duì)CFU-S形成的影響比較P＜0.05差異顯著。4、利用擴(kuò)散盒法測(cè)定本發(fā)明對(duì)小鼠骨髓定向干細(xì)胞CFU-C的影響。見(jiàn)附表6。體內(nèi)擴(kuò)散盆培養(yǎng)法對(duì)小鼠骨髓定向干細(xì)胞CFU-C的形成有增加趨勢(shì)，預(yù)防組和治療組細(xì)胞集落數(shù)CFU-C與對(duì)照組比較差異顯著P＜0.01。本試驗(yàn)提示本發(fā)明有促進(jìn)造血功能的作用，因處方中含有當(dāng)歸、黃芪，其中當(dāng)歸多糖成份具有促進(jìn)造血母細(xì)胞的作用。在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明有顯著的促進(jìn)食欲，增強(qiáng)胃腸功能和促進(jìn)外源性鐵的吸收，且對(duì)免疫功能也有不同程度的促進(jìn)作用。如提高血清中凝集素效價(jià)和血清中溶血素含量，并且能夠促進(jìn)腹腔巨筮細(xì)胞的吞筮活性。本發(fā)明所顯示的促進(jìn)免疫作用與處方中所含黃芪的藥效有關(guān)。5、缺鐵性貧血患者服用硫酸亞鐵片和服用本發(fā)明各項(xiàng)血液指標(biāo)變化及治療效果比較。見(jiàn)附表7、附表8。通過(guò)上表可知，對(duì)成人貧血患者治療結(jié)果顯效率與硫酸亞鐵片比較P＜0.01差異顯著?？傆行逝c對(duì)照組比較差異顯著P＜0.01。說(shuō)明本發(fā)明同硫酸亞鐵比較生血效果非常明顯。6、對(duì)小兒缺鐵性貧血患者服用硫酸亞鐵片和服用本發(fā)明各項(xiàng)血液指標(biāo)變化及治療效果比較。見(jiàn)附表9、附表10。通過(guò)試驗(yàn)可知本發(fā)明同硫酸亞鐵片組比較差異極顯著P＜0.01；總有效率同硫酸亞鐵組比較P＜0.05，差異顯著，說(shuō)明本發(fā)明抗貧血作用遠(yuǎn)比硫酸亞鐵片優(yōu)越，而且副作用基本未表現(xiàn)出來(lái)。觀察組成人中胃痛、惡心嘔吐、納差的百分比分別為6.54％、3.69％、5.53％，而對(duì)照組分別為11.36％、31.82％、36.36％，二組相比有極顯著差異。本發(fā)明與硫酸亞鐵片副作用比較P＜0.01。觀察組兒童中，胃痛、惡心嘔吐、納差的百分比分別為6.74％、12.62％、14.56％，而對(duì)照組分別為37.93％、68.96％、74.4％，二組相比有極顯著差異。本發(fā)明與硫酸亞鐵片副作用比較P＜0.01。上述試驗(yàn)，具有科學(xué)性，先進(jìn)性，實(shí)用性。作為抗貧血藥用于臨床，取得了極好的生血效果，又無(wú)副作用。如用于抗貧血藥市場(chǎng)，將對(duì)廣大營(yíng)養(yǎng)性貧血、失血性貧血、缺鐵性貧血患者有非常好的社會(huì)效益，對(duì)貧血起到良好的治療作用；而且本發(fā)明藥源豐富，成本低，具有廣闊的市場(chǎng)前景，會(huì)產(chǎn)生很好的經(jīng)濟(jì)效益。總之，本發(fā)明有下列作用1、能夠促進(jìn)失血性貧血、缺鐵性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血的恢復(fù)。2、能夠促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA和RNA的合成作用。3、對(duì)骨髓定向干細(xì)胞CFU-C和脾臟造血集落多能造血干細(xì)胞CFU-S的形成具有促進(jìn)作用。4、具有免疫增強(qiáng)作用，可提高抗體效價(jià)，如血中溶血素、凝集素及對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能。5、有促進(jìn)食欲，增強(qiáng)消化吸收和強(qiáng)壯體質(zhì)的作用。6、能促進(jìn)外源性鐵的吸收作用，提高血中鐵的含量，消除硫酸亞鐵引起的胃道腸道不良反應(yīng)。本發(fā)明由以下實(shí)施例給出。實(shí)施例1右旋糖酐鐵50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg(重量份)。實(shí)施例2乳酸亞鐵50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg(重量份)。實(shí)施例3琥珀酸亞鐵50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg人參120mg(重量份)。實(shí)施例4硫酸亞鐵50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg陳皮120mg(重量份)。實(shí)施例5綠礬50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg黨參120mg(重量份)。實(shí)施例6卟啉鐵70mg葉酸0.5mg酵母100mg當(dāng)歸100mg黃芪110mg枸杞子120mg(重量份)。實(shí)施例7硫酸亞鐵鐵60mg葉酸1.5mg酵母90mg當(dāng)歸110mg黃芪120mg蒼術(shù)100mg(重量份)。實(shí)施例8硫酸亞鐵鐵40mg葉酸1.2mg酵母95mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg阿膠120mg(重量份)。實(shí)施例9硫酸亞鐵鐵50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg黃芪120mg白術(shù)100mg(重量份)。實(shí)施例10硫酸亞鐵鐵55mg葉酸1.2mg酵母90mg當(dāng)歸115mg黃芪110mg山茱萸120mg(重量份)。實(shí)施例11硫酸亞鐵鐵55mg葉酸2mg酵母93mg當(dāng)歸130mg黃芪115mg熟地120mg(重量份)。實(shí)施例12硫酸亞鐵鐵45mg葉酸1.1mg酵母93mg當(dāng)歸105mg黃芪106mg鹿茸115mg(重量份)。實(shí)施例13硫酸亞鐵鐵35mg葉酸1.4mg酵母94mg當(dāng)歸112mg黃芪112mg山藥110mg(重量份)。實(shí)施例14硫酸亞鐵鐵65mg葉酸1.2mg酵母80mg當(dāng)歸125mg黃芪120mgVc120mg(重量份)。實(shí)施例15硫酸亞鐵鐵38mg葉酸1.3mg酵母92mg當(dāng)歸114mg黃芪124mg蒼術(shù)120mg(重量份)。表1復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)小鼠失血性貧血的補(bǔ)血效果注與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01表2復(fù)方硫酸亞鐵片與硫酸亞鐵片對(duì)小鼠失血性貧血的生血作用注與對(duì)照組比較*P＜0.05。表3對(duì)缺鐵性貧血?jiǎng)游锏难Ｒ?guī)和血清鐵含量的影響結(jié)果表明復(fù)方硫酸亞鐵片實(shí)驗(yàn)組的RBC、Hb及血清鐵含量均比對(duì)照組高，表明復(fù)方硫酸亞鐵片能使食用低鐵動(dòng)物的鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)得到改善。表4復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)骨髓細(xì)胞DNA和RNA合成作用的影響結(jié)果表明復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)骨髓細(xì)胞的DNA、RNA的合成在LD501/5和1/10劑量時(shí)均有促進(jìn)作用。低劑量組LD501/20也有促進(jìn)DNA、RNA合成的趨勢(shì)但與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。表5復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)動(dòng)物脾臟造血集落(CFU-S)形成的影響表6復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞(CFU-2)的影響注與對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01結(jié)果表明兩個(gè)給藥組的CFU-S和CFU-E的測(cè)定值，同與對(duì)照組比較有明顯差異。提示復(fù)方硫酸亞鐵片對(duì)小鼠骨髓造血機(jī)能有一定的促進(jìn)作用。表7缺鐵性貧血患者治療前、后各項(xiàng)血液指標(biāo)變化(X±S)Hb與對(duì)照組2比較※p＜0.05MCHC與對(duì)照組1.2比較※p＜0.05TIBC與對(duì)照組1.2比較※p＜0.05表8缺鐵性貧血患者的治療結(jié)果</tables>觀察組顯效率與對(duì)照組1比*p＜0.05總有效率與對(duì)照組2比**p＜0.01觀察組顯效率與對(duì)照組2比**p＜0.01表9小兒缺鐵性貧血患者治療前、后各項(xiàng)血液指標(biāo)變化(X±S)</tables>*與對(duì)照組比較p＜0.01表10缺鐵性貧血患兒的治療結(jié)果(X±S)*p＜0.05(總有效率)**p＜0.01(觀察組顯效率與對(duì)照組顯效率比較有顯著性差異)權(quán)利要求1.一種復(fù)方硫酸亞鐵片，其特征在于由鐵劑、葉酸、酵母和當(dāng)歸組成；其中鐵劑30--70mg葉酸0.5--2.5mg酵母70--100mg當(dāng)歸100--150mg(重量份)。2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方硫酸亞鐵片，其特征在于鐵劑可以是以下所述的任何一種，硫酸亞鐵乳酸亞鐵琥珀酸亞鐵卟啉鐵綠礬葡萄糖酸鐵右旋糖苷鐵。3.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方硫酸亞鐵片，其特征在于鐵劑50mg葉酸1mg酵母84mg當(dāng)歸120mg(重量份)。4.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方硫酸亞鐵片，其特征在于可增加黃芪，其重量份為100-150mg。5.按照權(quán)利要求4所述的復(fù)方硫酸亞鐵片，其特征在于可增加下列中藥中的一味白術(shù)、陳皮、黨參、大棗、阿膠、何首烏、枸杞子、山茱萸、熟地、人參、鹿茸、山藥、Vc、蒼術(shù)，重量份為100-150mg。全文摘要本發(fā)明是中、西藥結(jié)合的抗貧血藥復(fù)方硫酸亞鐵片,由鐵劑、葉酸、酵母和當(dāng)歸組成。本發(fā)明能夠促進(jìn)失血性貧血、缺鐵性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血的恢復(fù),能促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA和RNA的合成作用?？商岣呖贵w效價(jià),如血中溶血素、凝集素及對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能。有促進(jìn)食欲,增強(qiáng)消化吸收和強(qiáng)壯體質(zhì)的作用。能促進(jìn)外源性鐵的吸收,提高血漿鐵的含量,消除硫酸亞鐵引起的胃道腸道不良反應(yīng)。文檔編號(hào)A61P7/06GK1190589SQ98104770公開(kāi)日1998年8月19日申請(qǐng)日期1998年2月17日優(yōu)先權(quán)日1998年2月17日發(fā)明者關(guān)天穎,王玉芝,劉淑珍申請(qǐng)人:關(guān)天穎,王玉芝,劉淑珍