專利名稱：獸用腸靶向抗菌微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種動(dòng)物用抗菌藥物及其制備方法，具體涉及一種獸用腸靶向抗菌微丸及其制備方法，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
沃尼妙林(Valnemulin )是新一代截短側(cè)耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動(dòng)物專用抗生素。沃尼妙林抗菌譜廣， 對(duì)G+、G—和支原體菌均有作用，主要用于預(yù)防與治療由豬痢疾短螺旋體引起的痢疾、豬肺炎支原體引起的肺炎、結(jié)腸菌毛樣短螺旋體引發(fā)的豬結(jié)腸炎、細(xì)胞內(nèi)勞森菌引發(fā)的豬增生性回腸炎，由禽敗血支原體引起的慢性呼吸道疾病，由多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、 副豬嗜血桿菌引起的繼發(fā)性肺炎，溶血性巴氏桿菌引起的羊和牛的肺炎，由豬滑液支原體多發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。特別是支原體屬和螺旋體屬高度敏感。EMEA資料顯示，425 250 mg/kg 沃尼妙林防治豬喘氣病，生長(zhǎng)率提高了 69Γ13%、飼料轉(zhuǎn)化率提高40%、肺部病變積減少40%。 此外,Poulsen等研究發(fā)現(xiàn),沃尼妙林可與病原微生物核糖體23sRNA的V區(qū)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)肽酶在tRNAs的CCA-末端的準(zhǔn)確定位，從而抑制病原微生物蛋白質(zhì)的合成，致使其死亡，與作用于30s亞基的抑殺菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用。金霉素(Chlortetracycline),又稱氯四環(huán)素，屬四環(huán)素類中衍生物的一種，為黃色或金黃色結(jié)晶，味苦，遇光色漸變暗，在水或乙醇中微溶，在丙酮、乙醚或三氯甲烷中幾乎不溶。金霉素抗菌譜廣，對(duì)陽(yáng)性菌、陰性菌、螺旋體、立克次氏體、支原體、衣原體、某些原蟲(chóng)等均可產(chǎn)生抑制作用。金霉素主要與微生物的30S小亞基A位結(jié)合，進(jìn)而干擾氨基酰tRNA 與30S小亞基結(jié)合，使氨基酰tRNA不能進(jìn)入mRNA上的受位，抑制了蛋白質(zhì)合成時(shí)肽鏈的延長(zhǎng)；金霉素還可以阻止已合成的蛋白質(zhì)肽鏈釋放，金霉素對(duì)70S核蛋白體的作用更為敏感， 因此，金霉素能夠選擇性抑制敏感微生物，具有良好的安全性能。金霉素與作用于50s亞基的藥物合用具有協(xié)同作用。L0szl0 Stipkovits等證明沃尼妙林和金霉素聯(lián)合用藥明顯優(yōu)于其它用藥方式，沃尼妙林+金霉素的組方以75mg/kg+400mg/kg綜合效果最優(yōu)。非靶向沃尼妙林在胃和十二指腸處基本被吸收，肝腸首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度較低；胞內(nèi)勞森菌、密螺旋體、結(jié)腸菌毛樣短螺旋體和豬肺炎支原體主要寄生在回腸、回盲腸結(jié)合處、結(jié)腸和肺臟，沃尼妙林在該處的藥物濃度較低；此外，沃尼妙林抗菌譜相對(duì)較窄。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上不足，本發(fā)明提供了一種獸用腸靶向抗菌微丸，該微丸進(jìn)行了鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素的靶向復(fù)方設(shè)計(jì)，試驗(yàn)證明，靶向設(shè)計(jì)有效降低了鹽酸沃尼妙林的肝腸首過(guò)效應(yīng)、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的藥物濃度；復(fù)配不僅增加了抑菌范圍，而且增強(qiáng)了治療效果，顯著高于單獨(dú)使用鹽酸沃尼妙林或鹽酸金霉素和兩者的簡(jiǎn)單復(fù)配。本發(fā)明還提供了該微丸的制備方法，該方法根據(jù)微丸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，最大程度的保證了藥物的治療效果。本發(fā)明微丸由鹽酸沃尼妙林丸芯(簡(jiǎn)稱丸芯，下同)、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層組成，所述腸靶向包衣層由丙烯酸樹(shù)脂腸道靶向包衣材料和其他包衣材料組成，鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素主藥和輔料組成，外包衣層由包衣材料組成。具體技術(shù)方案如下
一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，其特征是所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素，鹽酸沃尼妙林為微丸質(zhì)量的I 5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質(zhì)量的5 16倍，微丸由內(nèi)到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。具體的，所述鹽酸沃尼妙林丸芯包括以下成分鹽酸沃尼妙林30-45%，黏合劑 5-10wt%,崩解劑2-4wt%，填充劑50-65wt%，將上述成分以乙醇溶液制軟材，制成丸芯，乙醇的濃度為75-95VO 1%。所述黏合劑為淀粉漿，崩解劑為羧甲淀粉鈉，填充劑為淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸樹(shù)脂為丙烯酸樹(shù)脂II和III，抗靜電劑為十二烷基磺酸鈉，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。優(yōu)選的，淀粉與蔗糖的質(zhì)量比為I:O. 5-2，丙烯酸樹(shù)脂II與丙烯酸樹(shù)脂III的質(zhì)量比為1-2: I。鹽酸沃尼妙林丸芯制備中，乙醇的濃度為75_95vol%，填充劑與乙醇溶液的質(zhì)量比為 O.5-2:1。所述腸靶向包衣層由腸靶向包衣液制成，腸靶向包衣液以乙醇溶液為溶劑，濃度為4-8%，溶質(zhì)包括以下成分丙烯酸樹(shù)脂65-70%，抗靜電劑O. 2-0. 5%，增塑劑30_35%，乙醇的濃度為60-85vol%。所述鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素藥液制成，鹽酸金霉素藥液為濃度為 20% 40%的懸濁液，溶劑為水，溶質(zhì)成分如下，各成分之和為100wt% :鹽酸金霉素53-66wt%， 黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑20-40wt%。外包衣層由外包衣液制成,外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份，Eudragit (即尤特奇)8-12重量份，PEG6000(聚乙二醇6000) O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80鹽酸金霉素質(zhì)量的O. 08-0. 12%，去離子水2重量份，乙醇溶液140重量份，乙醇的濃度在50vol%以上。上述獸用腸靶向抗菌微丸中，包覆腸靶向包衣層后微丸增重5_20wt%，包覆鹽酸金霉素藥物層后其中所含的鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質(zhì)量的5 16倍，包覆外包衣層后微丸增重3_13wt%0本發(fā)明提供了上述獸用腸靶向抗菌微丸的制備方法，其特征是包括以下步驟
(1)將主藥和輔料分別粉碎，備用；
(2)丸芯的制備將鹽酸沃尼妙林、填充劑、崩解劑和黏合劑混合均勻，用乙醇溶液制軟材，通過(guò)擠出滾圓法制成丸芯；
(3)腸靶向包衣層的制備按配比配成腸靶向包衣液，對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，丸芯增重至 5-20wt%時(shí)停止包覆；
(4)鹽酸金霉素藥物層的制備按配比配成鹽酸金霉素藥液，進(jìn)一步包覆上鹽酸金霉素藥物層，藥物層中的鹽酸金霉素滿足與鹽酸沃尼妙林的配比時(shí)停止包覆；
(5)外包衣層的制備按配比配成外包衣液，進(jìn)一步包覆上外包衣層，微丸增重至 3-13wt%時(shí)停止包覆，得獸用梯度釋放的腸靶向抗菌微丸。
上述方法中，制備丸芯時(shí),擠出滾圓法的工藝條件為擠出速度35 45 r/min,滾圓速度40 50 r/min,滾圓時(shí)間2 6 min。上述方法中，通過(guò)流化包衣法制備腸靶向包衣層，工藝條件為噴液方式為底噴， 腸靶向包衣液流速3 5ml/min，進(jìn)風(fēng)壓力O. 22、. 25 bar,進(jìn)風(fēng)溫度40-55 °C，干燥溫度 55 60°C，干燥時(shí)間2-4h。上述方法中，鹽酸金霉素藥物層和外包衣層通過(guò)流化包衣法進(jìn)行，工藝條件為噴液方式均為底噴，鹽酸金霉素藥液或外包衣液流速均為3、mL/min,進(jìn)風(fēng)溫度均為 40-55°C，霧化壓力均為I. 3 I. 45bar。本發(fā)明通過(guò)對(duì)微丸結(jié)構(gòu)(指微丸的核心為鹽酸沃尼妙林丸芯，其上包覆腸靶向包衣層，再包覆有一層鹽酸金霉素藥物層，最外面是一層外包衣層)的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了藥物靶向釋放的目的，有效降低了沃尼妙林的肝腸首過(guò)效應(yīng)、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的藥物濃度。進(jìn)一步的，通過(guò)對(duì)各層的厚度、輔料及其用量、藥物的含量的選擇使方案更加完整。在微丸中，鹽酸沃尼妙林的含量在1-5%時(shí)最利于工業(yè)化應(yīng)用，所選的輔料是符合藥典要求的包衣材料，但通過(guò)對(duì)輔料及其用量的選擇優(yōu)化使微丸的靶向作用、釋放效果更好。微丸中各層的增重對(duì)藥物的釋放程度有較大影響，為了平衡藥物的釋放和靶向的情況，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)確定了微丸中各層的增重。本發(fā)明藥物所選輔料是惰性的，不會(huì)影響主藥的效果，也不會(huì)對(duì)主藥含量測(cè)定、藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。本發(fā)明以鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素為藥物有效成分，選擇了合適的輔料，將藥物制成微丸，微丸以鹽酸沃尼妙林為核，鹽酸金霉素包覆在其外，微丸在動(dòng)物消化系統(tǒng)內(nèi)呈梯度釋放，鹽酸金霉素先得到釋放，被胃腸吸收，發(fā)揮治療性作用和細(xì)胞色素P45tl酶的非特異性抑制作用，鹽酸沃尼妙林在pH > 6. 8的腸道內(nèi)(也是痢疾密螺旋體和胞內(nèi)勞森菌等病原微生物的主要寄生部位)迅速地釋放、吸收，既取得良好的腸道殺菌作用，結(jié)腸吸收的藥物可以避開(kāi)肝腸首過(guò)效應(yīng)，提高鹽酸沃尼妙林的血液濃度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治療效果。本發(fā)明制備方法，設(shè)計(jì)合理，易于操作，最大程度的保證了藥物的治療效果。
具體實(shí)施例方式下面，通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該明白的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。實(shí)施例I
按照本發(fā)明的技術(shù)方案，制備微丸，微丸中鹽酸沃尼妙林的含量為5wt%，主藥與輔料的用量關(guān)系見(jiàn)下表，所述輔料指的是除鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素外微丸中含有的成分(例如填充劑、崩解劑、黏合劑等)
鹽酸沃尼妙林鹽酸金霉素輔料總量合計(jì)5 wt%26 wt 469 wt%IOO Wf O本發(fā)明微丸由鹽酸沃尼妙林丸芯(簡(jiǎn)稱丸芯，下同)、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層組成，丸芯中含有主藥鹽酸沃尼妙林，其外包覆有腸靶向包衣層，腸靶向包衣層中含有聚丙烯樹(shù)脂腸道靶向包衣材料(也可叫做腸靶向包衣材料)，可以使主藥鹽酸沃尼妙林在腸道中進(jìn)行靶向釋放，大大減少了前期在胃中和十二指腸的釋放，提高了藥物生物利用度。根據(jù)上表中微丸主藥和輔料的用量關(guān)系，設(shè)計(jì)3種組方微丸，微丸中各成分的具體用量關(guān)系見(jiàn)下列各表。 丸芯組方為
權(quán)利要求
1.一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，其特征是所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素,鹽酸沃尼妙林為微丸質(zhì)量的I 5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質(zhì)量的5 16倍，微丸由內(nèi)到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是所述鹽酸沃尼妙林丸芯包括以下成分鹽酸沃尼妙林30-45%，黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑50_65wt%，將上述成分以乙醇溶液制軟材,制成丸芯；所述腸靶向包衣層由腸靶向包衣液制成，腸靶向包衣液以乙醇溶液為溶劑，濃度為 4_8%，溶質(zhì)包括以下成分丙烯酸樹(shù)脂65-70%，抗靜電劑O. 2-0. 5%，增塑劑30-35% ；所述鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素藥液制成，鹽酸金霉素藥液為濃度為20°/Γ40%的懸濁液，溶劑為水，溶質(zhì)成分如下，各成分之和為100wt% :鹽酸金霉素53-66wt%黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑20-40wt% ；外包衣層由外包衣液制成，外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份,尤特奇8-12重量份，聚乙二醇6000 O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80鹽酸金霉素質(zhì)量的O. 08-0. 12%，去離子水2重量份，乙醇溶液140重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是包覆腸靶向包衣層后微丸增重5-20wt%，包覆鹽酸金霉素藥物層后其中所含的鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質(zhì)量的 5 16倍，包覆外包衣層后微丸增重3-13wt%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是黏合劑為淀粉漿，崩解劑為羧甲淀粉鈉，填充劑為淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸樹(shù)脂為丙烯酸樹(shù)脂II和III，抗靜電劑為十二烷基磺酸鈉，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是淀粉與蔗糖的質(zhì)量比為 1:0. 5-2，丙烯酸樹(shù)脂II與丙烯酸樹(shù)脂III的質(zhì)量比為1-2:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是鹽酸沃尼妙林丸芯制備中， 乙醇的濃度為75-95vol%，填充劑與乙醇溶液的質(zhì)量比為O. 5-2:1 ;腸靶向包衣液中，乙醇的濃度為60-85vol% ;外包衣液中，乙醇的濃度在50vol%以上。
7.—種權(quán)利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將主藥和輔料分別粉碎，備用；(2)丸芯的制備將鹽酸沃尼妙林、填充劑、崩解劑和黏合劑混合均勻，用乙醇溶液制軟材，通過(guò)擠出滾圓法制成丸芯；(3)腸靶向包衣層的制備按配比配成腸靶向包衣液，對(duì)丸芯進(jìn)行包衣，丸芯增重至 5-20wt%時(shí)停止包覆；(4)鹽酸金霉素藥物層的制備按配比配成鹽酸金霉素藥液，進(jìn)一步包覆上鹽酸金霉素藥物層，藥物層中的鹽酸金霉素滿足與鹽酸沃尼妙林的配比時(shí)停止包覆；(5)外包衣層的制備按配比配成外包衣液，進(jìn)一步包覆上外包衣層，微丸增重至 3-13wt%時(shí)停止包覆，得獸用梯度釋放的腸靶向抗菌微丸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是制備丸芯時(shí)，擠出滾圓法的工藝條件為擠出速度35 45 r/min,滾圓速度40 50 r/min,滾圓時(shí)間2 6 min。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是通過(guò)流化包衣法制備腸靶向包衣層，工藝條件為噴液方式為底噴，腸靶向包衣液流速3 5mL/min，進(jìn)風(fēng)壓力O. 22、. 25 bar，進(jìn)風(fēng)溫度40-55°C，干燥溫度55 60°C，干燥時(shí)間2_4h。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是鹽酸金霉素藥物層和外包衣層通過(guò)流化包衣法進(jìn)行，工藝條件為噴液方式均為底噴，鹽酸金霉素藥液或外包衣液流速均為 3 5mL/min，進(jìn)風(fēng)溫度均為40_55°C，霧化壓力均為I. 3 I. 45bar。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素，鹽酸沃尼妙林為微丸質(zhì)量的1～5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質(zhì)量的5～16倍，微丸由內(nèi)到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法，通過(guò)方法與配方的結(jié)合，將鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素制成微丸，微丸在動(dòng)物消化系統(tǒng)內(nèi)呈梯度釋放，鹽酸金霉素先得到釋放，被胃腸吸收，鹽酸沃尼妙林在pH≥6.8的腸道內(nèi)迅速地釋放、吸收，既取得良好的腸道殺菌作用，結(jié)腸吸收的藥物可以避開(kāi)肝腸首過(guò)效應(yīng)，提高鹽酸沃尼妙林的血液濃度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/65GK102600184SQ201210053048
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月2日
發(fā)明者張旭, 李明, 王永恒, 王煒, 趙才兵, 馬景武 申請(qǐng)人:山東勝利股份有限公司