專利名稱：口腔劑型的制作方法
口腔劑型具體而言，本發(fā)明涉及用于煙堿頰部給藥的特定的口腔藥物劑型，其表現(xiàn)為可食用的膜，并且通常是指薄膜或薄條(thin strips)。本領域技術人員熟知，通常在口腔劑型中使用游離煙堿作為活性成分是不方便的，因為已知其具有很強的反應性和揮發(fā)性，因此無法在生產過程中存留，并且尤其是在劑型的預期的儲存期中不穩(wěn)定。嘗試獲得包含煙堿鹽(但不包含使pH升高的堿性物質)的快速崩解的薄膜，卻沒有能夠提供能經粘膜吸收來遞送煙堿進入血液系統(tǒng)的產品(參見例如US 2004/028732Al)。當將發(fā)明人設計的薄膜貼在頰粘膜上并更加緩慢的崩解(例如歷經3-10分鐘的時間)時，可以觀察到部分煙堿的頰部吸收，但是不能達到預期目的所需的程度，即，用于盡早產生煙堿的高血漿濃度，從而盡可能快地緩解患者的煙堿渴求癥狀。 因此，已經發(fā)現(xiàn)，當在以達到盡早解決煙堿渴求癥狀為目的的薄片制劑中使用煙堿鹽作為活性成分時，通常需要加入堿性物質來優(yōu)化煙堿的頰部(經粘膜)吸收。已經測定，在口腔中的PH值應升至pH8或以上，從而促使煙堿鹽(僅顯示低的經粘膜吸收)轉化為頰部吸收較好的煙堿游離堿形式。因此，本發(fā)明的一個目的是提供包含可藥用的煙堿鹽和堿性物質的口腔崩解膜，并且其預期用于例如在戒煙治療中的煙堿給藥。已經發(fā)現(xiàn)，出于穩(wěn)定性原因，所述堿性物質不能以與煙堿鹽相同的相加入，因為否則的話，后者將在制備和儲存過程中迅速轉化為不穩(wěn)定、易揮發(fā)的煙堿。因此，對雙層煙堿薄膜進行了試驗，其中煙堿鹽和堿性物質是在物理上分離的最終互相接觸的不同的兩層中。然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，即使所述雙層煙堿薄膜也未能顯示足夠的化學穩(wěn)定性，其例如在40°C下儲存I個月后可以發(fā)現(xiàn)煙堿含量下降7%。因此，在第一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的藥物組合物，其中第一層(a)包含煙堿的可藥用鹽，其中第二層(b)包含堿性物質，并且其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。第三層(c)是分隔層，位于(a)和(b)層之間，從而避免或者減少成分從(a)層轉移至(b)層，反之亦然，并且由此提高所述藥物劑型的化學穩(wěn)定性。由于存在分隔層(C)，在儲存過程中藥物活性物質(此處為煙堿的可藥用鹽)與在同一藥物劑型中的與該藥物活性物質不相容的成分(此處為堿性物質)在物理上分離。當該薄膜口腔施用時，其開始在口腔內崩解，并使得可藥用的煙堿鹽與堿性物質按照所希望的那樣混合。在更寬泛的背景下，本發(fā)明涉及包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C)的口腔崩解膜形式的藥物組合物，其中第一層(a)包含藥物活性物質，其中第二層(b)包含與(a)層的所述藥物活性物質不相容的成分，并且其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。
“與……不相容”是指“互相緊密接觸時不穩(wěn)定”，例如因為可能發(fā)生化學反應。(a)層的藥物活性物質可以例如是堿不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的藥物活性物質，優(yōu)選堿不穩(wěn)定的藥物活性物質。堿不穩(wěn)定的藥物活性物質是例如煙堿成分，例如煙堿的可藥用鹽。在(b)層中，與(a)層的藥物活性物質不相容的成分可以例如是第二種藥物活性成分或必要的賦形劑。必要的賦形劑可以例如是堿性物質或酸性物質，優(yōu)選堿性物質。上下文中的術語“口腔崩解膜”通常是指單個劑量單位形式，其可以具有適合于本發(fā)明遞送的任何形式，例如長條形、長方形、正方形或環(huán)形。在制備所述口腔崩解膜時，通常首先制備三層的薄片，其隨后切成小片，例如單個劑量單位形式。切割是通過模切、縱切、激光切割或任何其它熟知的和本領域所使用的技術進行?；氐奖景l(fā)明優(yōu)選的實施方案，即煙堿的可藥用鹽與堿性物質分離的三層膜，優(yōu)選所述口腔崩解膜是生物粘附性的，這是指其粘附在頰部粘膜上。
此外，優(yōu)選所述口腔崩解膜在施用至口腔后在患者口內在1-15分鐘內，尤其是3-15分鐘，更尤其是3-10分鐘并且特別是5-8分鐘內完全崩解。在所述時期內，其經過頰部粘膜向血流釋放由可藥用的煙堿鹽與堿性物質互相作用所形成的煙堿。已經發(fā)現(xiàn)，對于(a)、(b)和(C)層的組成沒有特別的限制。因此，所述各層可以例如是由本領域已知的可食用的藥物膜材料構成，并且可以按照本身已知的方法制備。一種或多種形成膜的聚合物通常是各層膜的主要組分。所述形成膜的聚合物的實例是水溶性的形成膜的聚合物，例如纖維素、纖維素醚衍生物、合成或天然膠、聚烯基氧化物、聚亞烷基二醇；丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物，例如聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物，變性淀粉、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、羥丙基化的高直鏈淀粉、糊精、果膠、甲殼質、殼聚糖、果聚糖、愛生蘭(elsinan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、分離大豆蛋白、乳清蛋白分離物或酪蛋白。非水溶性的形成膜的聚合物是，例如乙基纖維素和某些甲基丙烯酸共聚物，尤其是衍生自甲基丙稀酸和丙稀酸的酷(特別是燒基、氣基燒基和按基燒基酷)的共聚物，例如來自Eudragit詹系列[例如由Evonik Roehm GmbH (Darmstadt,德國)提供]，尤其是Eudragit L、S、FS、E、RL或RS聚合物(帶有酸性或堿性基團)，或者特別是Eudragit φNE聚合物(帶有中性基團，例如甲基或正丁基酯基團)。對于選擇非水溶性的形成膜的聚合物，特別重要是乙基纖維素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit H-NE 30D 或 Eudragit K: NE 40 D。適合的水溶性纖維素醚衍生物包括烷基纖維素，例如甲基纖維素，取代的烷基纖維素，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，以及取代的烷基纖維素的鹽，例如羧甲基纖維素鈉，及其混合物。優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(=HPMC)。適合的合成或天然膠包括黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽如海藻酸鈉、硬樹膠、膠凝糖、葡甘露聚糖膠、角叉菜膠、印度膠、刺梧桐樹膠、豆角膠、他拉膠，及其混合物。優(yōu)選黃原膠。聚烯基氧化物是例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚氧化丁烯或其共聚物，且特別是聚氧化乙烯。除了它們在口腔藥物劑型中的可接受性以外，選擇形成膜的聚合物的主要標準是該聚合物或幾種聚合物的混合物是用于滿足在期望時間內在患者口中完全崩解(參見上文)。在使用熱層壓法(Thermo-lamination)制備本發(fā)明的三層膜的情況下,通常形成膜的聚合物的選擇進一步受溫度的影響，所用溫度必須足夠低以避免所制備的三層層壓板的任何成分降解，通常是100°C或更低。因此，在熱層壓中優(yōu)選所述形成膜的聚合物具有低熔點，例如在40°和100°C之間(見下文)。對于本領域技術人員而言，如何選擇形成膜的材料來滿足這些需要是已知的。(a)和(b)層各自的厚度通常是10-500微米，優(yōu)選20-100微米。膜(C)的厚度通常是3-100微米，優(yōu)選3-20微米且特別是5-15微米。煙堿的可藥用鹽是例如煙堿酒石酸氫鹽、煙堿鹽酸鹽、煙堿二鹽酸鹽、煙堿檸檬酸鹽或煙堿硫酸鹽，特別是煙堿酒石酸氫鹽。堿性物質是例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或任何其混合物。優(yōu)選碳酸鈉和碳酸鉀。
在本發(fā)明的特定實施方案中，所述堿性物質是以懸浮形式(即，未溶解)存在于(b)層中。其可以在(b)層的制備過程中使用其中堿性物質不完全溶解的溶劑混合物來實現(xiàn)，例如，在碳酸鈉的情況下使用異丙醇/水3:1至6:1。通過這樣，減少了溶解的堿性物質向(a)層的不期望的轉移。各個膜層(a)、(b)和(C)可以以本領域已知的任何方法制備，例如通過澆鑄法或通過擠壓法，優(yōu)選熱熔擠壓法。最終的本發(fā)明的三層膜可以按照本身已知的方法制備，優(yōu)選通過層壓方法，特別是熱層壓方法。熱層壓的含義是在升高的溫度下層壓，例如在40-1000C，尤其是50-70°C，特別是50_60°C。所述升高的溫度應用于進行層壓的層，例如使用本領域已知的層壓設備中的加熱的滾軸。優(yōu)選在最終三層膜的制備過程中避免使用使制備過程能夠或容易進行的水和有機溶劑，特別是噴霧形式，因為水或有機溶劑的存在可以促使成分從一層向另一層發(fā)生不期望的轉移，此外，有機溶劑的存在可以引發(fā)安全問題(爆炸或火災的風險)。在各單層的制備過程中，可以使用水和有機溶劑，但在將其層壓為終產物前，通常應該將其干燥，以除去大部分的水和有機溶劑。由于熱層壓通常僅需要使用中等熱度，例如40-100°C，尤其是50-70°C且特別是50-60 °C,以及中等壓力，例如O. 2-10kN，尤其是O. 5_2kN，為了適合這些，通常對各層的組成有一些要求。因此，優(yōu)選此類口腔崩解膜，其中(a)、(b)和(C)各層的組合物的熔點分別都足夠低，以使得在熱層壓過程中不需要加入水或有機溶劑，尤其是噴霧形式。如上文已經討論過的，分隔層(C)在最終產品的儲存期內阻止或減少從(a)層向(b)層的成分轉移，且反之亦然，因此其為需要混合至少兩種化學不相容物質例如煙堿鹽和堿性物質(例如碳酸鈉)的可食用的藥物膜提供了穩(wěn)定性。然而，向患者口腔施用口腔崩解膜后，優(yōu)選分隔層(C)迅速崩解或溶解，使得兩種化學不相容的物質(例如煙堿的可藥用鹽和碳酸鈉)快速相互反應，從而形成在頰部高效吸收的煙堿游離堿。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，分隔層(C)比(a)和(b)層各自都薄，例如具有20微米或更低的厚度，例如3-20，優(yōu)選5-15且特別是5-10微米。本發(fā)明的藥物組合物的有益特性例如通過以下實驗闡明實施例6b和7中所公開的三層膜的穩(wěn)定性已經通過與對應的將實施例I的層直接層壓到實施例2的層上所得到的雙層產品進行比較來測試。采用非常具有挑戰(zhàn)性(所謂“脅迫”)的條件，即溫度T=40°C (和75%相對濕度)來持續(xù)14周。與對比的雙層產品比較，實施例6b和7的三層膜未觀察到煙堿含量的顯著降低。
權利要求
1.口腔崩解膜形式的藥物組合物，其包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C)， 其中第一層(a)包含藥物活性物質， 其中第二層(b)包含與(a)層的所述藥物活性物質不相容的成分，并且 其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其中(a)層的所述藥物活性物質是堿不穩(wěn)定或酸不穩(wěn)定的藥物活性物質。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其中(a)層的所述藥物活性 物質是煙堿鹽。
4.如權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，其中所述與(a)層的藥物活性物質不相容的成分是第二種藥物活性成分或必要的賦形劑，所述必要的賦形劑選自堿性物質和酸性物質。
5.口腔崩解膜形式的如權利要求I所述的藥物組合物，其包含至少三個不同的層(a)、(b)和(C), 其中第一層(a)包含煙堿的可藥用鹽， 其中第二層(b)包含堿性物質，并且 其中第三層(C)是在(a)和(b)層之間，因此在物理上將二者分離。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其中所述堿性物質選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或任何其混合物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中所述堿性物質是以懸浮形式存在于(b)層中。
8.如權利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其中所述第三層(c)的厚度是3-20微米，優(yōu)選5-15微米。
9.如權利要求1-8中任一項所述的藥物組合物，其是生物粘附性的并且在口腔施用后3-15分鐘內，優(yōu)選5-8分鐘內完全崩解。
10.如權利要求1-9中任一項所述的藥物組合物，其中(a)、(b)和(C)各層的組合物的熔點分別都足夠低，以使得在熱層壓過程中不需要加入水或有機溶劑。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其中所述熱層壓過程使用40-100°C的熱度和O. 2-10kN的中等壓力。
12.如權利要求1-11中任一項所述的藥物組合物，其中(a)和(b)兩層都包含聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，其中(a)和(b)兩層都還另外包含乙基纖維素。
14.如權利要求12或權利要求13所述的藥物組合物，其中(a)和(b)兩層都還包含聚氧化乙烯。
15.如權利要求1-14中任一項所述的藥物組合物，其中(c)層包含至少一種聚合物，其選自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和聚氧化乙烯。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于藥物活性物質的口腔施用的特定的三層劑型。
文檔編號A61K9/70GK102858327SQ201180021048
公開日2013年1月2日 申請日期2011年4月19日 優(yōu)先權日2010年4月27日
發(fā)明者S·邁耶, N·維斯 申請人:諾瓦提斯公司