專利名稱：：用于治療高眼壓的單硝酸異山梨酯衍生物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的二脫水己糖醇單硝酸酯的二硫化物、硫化物、亞砜和砜衍生物，其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥和溶劑化物在預防和/或治療高眼壓介導的眼科疾病中的用途。
背景技術：
：青光眼是眼睛的變性疾病，其中眼內壓過高以致不能發(fā)揮正常的眼功能。壓力升高是因為水性流體從眼內的流出受到削弱。因此，可以發(fā)生對視神經乳頭的損傷并導致視覺功能的不可逆損失。若不進行治療，青光眼最終可以導致失明。形態(tài)或功能方面不同的若干青光眼類型的典型特征是眼內壓(IOP)升高，即眼內壓升高但不發(fā)生視神經乳頭損傷或特征性青光眼視野缺損的疾病狀態(tài)，其被認為是與該疾病的病理過程有因果關系。某些患有青光眼視野缺損的患者具有相對較低的IOP。這些正常張力或低張力青光眼患者也能夠受益于降低或控制IOP的藥劑。若青光眼或高眼壓被早期檢測并迅速用有效降低升高的眼內壓的藥物進行治療，則能夠逐步改善視覺功能的損失或其進行性惡化。目前對青光眼的治療集中在通過降低所產生的水性流體的量或通過用機械或其它方式來增強流體流出眼睛來降低眼內的壓力。然而，目前可用的藥物不增強或恢復自然流出通路的功能。青光眼患者還會遭受下列情況流向視神經和神經組織的血流減少，神經組織對損傷的抵抗減弱，以及包圍和支撐視神經的結締組織的依從性。目前的治療未解決任何這些因素。只有一種藥劑，美金剛胺，已被證明是可以增加神經組織對損傷的相對抵抗(即神經保護)的藥劑。在某些研究中已將他汀類(statins)的^f吏用與患與年齡相關的黃斑變性的風險的降低相關聯(lián)。在該疾病狀態(tài)中暗示過量的總膽固醇或LDL膽固醇的范圍內，他汀類的使用會降4氐患該疾病狀態(tài)的風險，或者至少延遲該疾病狀態(tài)的發(fā)作。很多他汀類還抑制rho激酶的活性，已顯示該抑制可以增強房水外流[Raoetal.,Invest.Ophthalmol.&Vis.Sci.42:1029-1037(2001)]?？赡苓€存在幫助解釋這些化合物的保護性關聯(lián)的未發(fā)現(xiàn)的或間接的效果。最近，發(fā)現(xiàn)鉀通道阻斷劑可降低眼睛內的眼內壓并從而提供另一種治療高眼壓以及與其相關的變性眼疾病狀態(tài)的方法。鉀通道的阻斷能夠減少流體分泌并且在某些情況下增加平滑肌收縮并且會被期望可以降低IOP并在眼內具有神經保護效果[US5,573，758和US5,925,342;Moore,etal.，Invest.5"c/.,38，1997;WO89/10757、WO94/28900和W096/33719]。此外，F(xiàn)系列前列腺素化合物(PGF)與抗菌肽的聯(lián)合已被用于治療增加的眼內壓，例如由青光眼和高眼壓的降低引起的增加的眼內壓[US2006264353]。盡管已開發(fā)了不同的降低眼內壓(尤其青光眼)的療法，很多個體在用現(xiàn)存的青光眼療法進行治療時的響應并不是很好。在與諸如心血管疾病的由NO通道缺陷介導的不同的病理學疾病狀態(tài)相關的很多研究中已使用或評價了二脫水己糖醇單硝酸酯的二硫化物、硫化物、亞砜和砜衍生物[WO00/20420和WO2005/037842]。然而，所有這些研究均未確認這些化合物能夠有效地治療青光眼和/或降低眼內壓。發(fā)明概述本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(I)化合物，尤其是2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯，對于眼科疾病、更確切的說是青光眼，具有潛在的治療效果。這些化合物的新用途是基于通過在受到諸如眼內壓力等的不同刺激的動物中進行的體內實驗獲得的結果，其中觀察到通式(I)化合物的給藥顯著降低了副作用。此外，在高眼壓的治療中，結果指出，所用的通式(I)化合物的濃度甚至能夠比常規(guī)藥物所用的濃度低io倍。因此，這些化合物在降低由不同刺激造成的高眼壓中具有很高的效力。因此，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的藥物組合物中的用途H0、N02(I)其中n是選自0、1和2的整數(shù)；X是-S(O)m-、-(CK))-或單鍵，其中m是選自O、l和2的整數(shù),前提是當X是-(CK))-時n是0;R是氫或基團Ra，其中Ra選自C"6坑基;<:2.6烯基；C3，8環(huán)烷基；Q.8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被0、S、NH或NCH3替換；(:4.8環(huán)烯基；苯基；p比咬基；硫代苯基；亞硝'?；?；S-半胱氨?；?；S-谷胱苦肽基；以及i:，三--Hb/R——X9其中11*選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、Q.s環(huán)烷基、<:4_8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ON02和囟素；并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代d-6烷基、<:2.6烯基、C3,8環(huán)烷基、<:4.8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ono2和卣素。在具體的實施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黃斑水腫、與年齡相關的黃斑變性或糖尿病性視網膜病變。在優(yōu)選的實施方案中，所述眼科疾病是青光眼。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預防由高眼壓介導的眼科疾病的上文所定義的通式(I)化合物。最后，另一方面，本發(fā)明涉及預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要該方法的患者給予治療有效量的上文所定義的通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物。發(fā)明詳述在本發(fā)明所用的通式(I)化合物的上述定義中，下列術語具有所指明的含義本文所用的"d-6烷基"是指直鏈或支鏈的烴鏈基團，其由碳和氫原子組成，不含有不飽和，具有一至六個碳原子，并且通過單鍵與分子其余部分連接，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等等。本文所用的"C2.6烯基"是指直鏈或支鏈的由碳和氫原子組成的鏈烯基部分，具有一至六個碳原子和至少一個雙鍵，當可適用時，該雙鍵可為E或Z立體化學，例如乙烯基、烯丙基、l-丁烯基和2-丁烯基、以及2-曱基-2-丙烯基。本文所用的"C3-8環(huán)烷基"是指由碳和氫原子組成的脂環(huán)基團，其具有三至八個碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。因此，本文所用的術語"。3.8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被0、S、NH或NCH3替換"是指具有三至八個碳原子的脂環(huán)基團，其中一個CH2基團凈皮O、S、NH或NCH3替換，例如四氫吡喃、四氫吹喃、p比p各烷、旅咬和四氫p塞吩。本文所用的"C4-8環(huán)烯基"是指由碳和氫原子組成的脂環(huán)基團，其具有四至八個碳原子，如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。本文所用的"卣素"是指氟、氯、溴或碘，其中優(yōu)選溴。優(yōu)選地，R表示氫、Cw烷基、C2-6烯基、C3-s環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、(CL6烷基)C3.8環(huán)烷基、(Ci-6烷基)C4.8環(huán)烯基、苯基或(d—6烷基)苯基，其中尤其優(yōu)選CL6烷基。還優(yōu)選通式(I)中m和n中一個或兩個是0。還優(yōu)選X表示單鍵或-S-。尤其優(yōu)選在通式(I)化合物中，RXS(O)n-和ON02相對于環(huán)平面互為反式，體尤其優(yōu)選的通式(I)化合物是2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；5，5，-二硝酸-2，2，-二硫代二異山梨醇酯；2-曱基硫代異山梨醇5-單硝酸酯；2-[(R)-曱基亞磺?；鵠異山梨醇5-單硝酸酯;2-[(S)-曱基亞磺?；鵠異山梨醇5-單硝酸酉旨;2-曱基亞磺酰基異山梨醇5-單硝酸酯；2-曱基磺?；惿嚼娲?-單硝酸酯；S-亞硝基-2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；2-(四氫吡喃-2-基-硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；2-(異山梨醇基-2，-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；以及2-(5，-乙酰氧基異山梨醇基-2，-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯。此外，尤其優(yōu)選使用2-乙酰基硫代-異山梨醇-5-單硝酸酯、其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分制備用于預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的藥物組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在具體實施方案中，所述眼科疾病是青光眼。除非另外指明，本發(fā)明中所用的化合物還旨在包括那些僅在存在一個或多個同位素富集的原子上不同的化合物。例如，具有本發(fā)明的結構，但氫被氘或氚替換或者碳被"C-或"C-富集的碳或"N-富集的氮替換的化合物在本發(fā)明的范圍內。術語"藥物可接受的鹽、溶劑化物、前藥"是指當向接受者給藥時能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的任何藥物可接受的鹽、酯、溶劑化物或任何其它化合物。然而，應當理解，非藥物可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍內，因為它們可用于制備藥物可接受的鹽。鹽、前藥和衍生物的制備能夠通過本領域已知的方法進行。例如，本發(fā)明所用的化合物的藥物可接受的鹽通過常規(guī)化學方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這樣的鹽是通過例如使這些化合物的游離酸或堿的形式與計量量的適當?shù)膲A或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應而制備的。通常，優(yōu)選諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等的非水介質。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；以及有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、曱烷磺酸鹽和對曱苯磺酸鹽。堿加成鹽的實例包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、4丐鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽；以及有機堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿性氨基酸鹽。尤其偏愛的衍生物或前藥是當將這樣的化合物向患者給藥時增加本發(fā)明化合物的生物利用度(如通過允許口服給藥的化合物更容易被吸收入血液中)的那些衍生物或前藥或者是相對于母體物質增強母體化合物向生物腔室(如腦或淋巴系統(tǒng))輸送的那些衍生物或前藥。術語"前藥"以其最廣泛的意義使用并涵蓋在體內轉化為本發(fā)明化合物的那些衍生物。這樣的衍生物是本領域技術人員容易想到的，并且根據(jù)分子中存在的官能團包括但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基曱酸酯以及酰胺。生產特定活性化合物的前藥的公知方法的實例是本利益技術人員已知的并且能句多見于，H口Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery(藥物i殳計和發(fā)現(xiàn)教科書)"Taylor&Francis(april2002)。本發(fā)明所用的化合物可以是作為游離化合物或作為溶劑化物(如水合物)的晶體形式。本發(fā)明所用的通式(I)化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選為藥物可接受的或基本純的形式。藥物可接受的形式是指例如除去諸如稀釋劑和載體的通常藥物添加劑之外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括通常劑量水平下被認為有毒的物質。原料藥的純度水平優(yōu)選高于50%,更優(yōu)選高于70%，最優(yōu)選高于90。/。。在優(yōu)選的實施方案中，其為高于95%的通式(1)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。取決于手性中心的存在和/或取決于多重4建的存在(例如Z、E)，由通式(I)表示的本發(fā)明所用的化合物能夠包括對映異構體。純的異構體、對映異構體或非對映異構體以及其混合物均在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明所用的通式(I)化合物能夠通過現(xiàn)有的合成方法獲得。這些方法的某些實例描述于WO2005/037842以及其中的參考文獻中。將這些文獻的內容的全文以參考的方式并入本文。在本發(fā)明的具體實施方案中，在眼科疾病的治療中所用的通式(I)13化合物被以治療有效的量與一種或多種藥物可接受的載體、佐劑或賦形劑一起配制為合適的藥物組合物。藥物組合物可以以不同制劑的形式給藥。非限制性的實例為口服給藥制劑，如片劑、膠嚢、糖漿或混懸劑；眼科給藥制劑，如溶液劑、混懸劑、軟膏或藥膏；以及腸胃外給藥制劑，如水性和非水性無菌注射溶液劑或者水性和非水性無菌混懸劑。此外，藥物組合物可包括局部組合物，如藥膏、軟膏或糊劑；或者透皮制劑，如貼劑或膏藥。藥物組合物還可被配制為用于陰道或直腸給藥，如直腸凝膠或栓劑。通常，本發(fā)明所用化合物的有效給藥量會取決于所選化合物的相對效力、被治療疾病的嚴重性以及患者的體重。然而，活性化合物通常會每日給藥一次或多次，例如每日1次、2次、3次或4次，通常每曰總劑量為0.01至100mg/kg/曰。本發(fā)明所用化合物還可以與其它藥物一起給藥以提供聯(lián)合療法。其它藥物可形成同一組合物的一部分，或者以單獨的組合物的形式被提供以便同時或不同時給藥。在具體的實施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療和/或預防由高眼壓介導的眼科疾病的藥物組合物中的用途。在優(yōu)選的實施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黃斑水腫、與年齡相關的黃斑變性或糖尿病性視網膜病變，更優(yōu)選是青光眼。在受到諸如高眼內壓的不同刺激的動物的體內實驗已顯示通式(I)化合物的給藥顯著降低副作用。此外，在治療青光眼的情況下，結果指出，通式(I)化合物所用的濃度甚至能夠在比常規(guī)藥物所用的濃度低10倍。因此，這些化合物在降低由不同刺激引起的青光眼方面具有很高的效力。實施例實施例1.^2-乙瘋差磁Y七岸^類雜-5-卓4凝^和2-AW〗-f差亞碌應差7^^z類雜-5-卓潛凝游對,惑才^a-^f^凝謬發(fā)'W嫉的名-繪i^席存到的潛果戶斤用的方法是由GabrieleCampana、ClaudioBucolo、GiovannaMurari和SantiSpampinato在Pharmacol.ExpTherapVol.303,Issue3,1086-1094,December2002中所述的方法。以10mg/Kg體重的劑量率對動物肌內注射地塞米松，以避免立即發(fā)炎。將動物用氯胺酮(50mg/kgIV)與地西泮聯(lián)合進行麻醉。賽羅卡因(4%)被用作局部麻醉劑。將與儲庫連接的插管在30號針的幫助下插入至前房中以便在注射a-糜蛋白酶期間提供25mmHg的靜水壓。然后在瞳孔附近引入第二個適當形狀的30號針。將在0.1ml的無菌鹽水中新鮮配制的150單位的a-糜蛋白酶經由插管灌注至后房中。要小心防止a-糜蛋白酶與角膜基質接觸。將兩個插管小心移除，不要顯著損失房水。在手術后立即用Sofmcort(皮質類甾醇)對眼睛進行處理以降低真菌或微生物感染的機會。對所有動物持續(xù)觀察5天，這5天之后每天用Schiontz型壓陷式眼壓計使用5.5gm的重量測量眼內壓(IOP)，并且通過讀數(shù)的編輯確定達到IOP的穩(wěn)定增加所需的最長時間。發(fā)現(xiàn)2至3周足以達到IOP的穩(wěn)定增加。15天后，持續(xù)3天在每天早晨(同一時間)測量IOP以確保穩(wěn)定的IOP。我們的研究中，放棄的標準是從研究中移除那些顯示IOP<30mmHg的兔。治療緊密觀察所有動物，觀察其是否發(fā)展為青光眼。選擇顯示青光眼的癥狀，并且眼內壓超過30mmHg的30只動物用于本研究。以0.05%重量比的濃度[100mL鹽水血清中的0.05g]通過3滴灌注將化合物2-乙?；虼惿嚼娲?5-單硝酸酯和2-[(R)-曱基亞磺酰基]異山梨醇-5-單硝酸酯(0.05°/。)給予不同的兩組兔。為了進行數(shù)據(jù)比較，廣泛用于治療青光眼的化合物噻嗎洛爾(Timoftol⑧)也被以0.5%重量比的濃度給予另一組兔。在3滴灌注后0、1、2小時后進行的眼內壓測量結果以mmHg為單位包括在表2中。15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>這些結果已經指出，通式(I)中包含的化合物2-乙?；虼?異山梨醇_5-單硝酸酯和2-[(R)-甲基亞磺?；鵠異山梨醇-5-單硝酸酯顯著降低眼內壓，即使在使用低IO倍的濃度時也顯示與用常規(guī)化合物所獲得的類似結果。權利要求1.通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的藥物組合物中的用途其中n是選自0、1和2的整數(shù)；X是-S(O)m-、-(C＝O)-或單鍵，其中m是選自0、1和2的整數(shù)，前提是當X是-(C＝O)-時n是0；R是氫或基團Ra，其中Ra選自C1-6烷基；C2-6烯基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被O、S、NH或NCH3替換；C4-8環(huán)烯基；苯基；吡啶基；硫代苯基；亞硝?；籗-半胱氨?；?；S-谷胱苷肽基；以及其中R*選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素；并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ONO2和鹵素。2.如權利要求l所述的用途，其中所述眼科疾病是青光眼、黃斑水腫、與年齡相關的黃斑變性或糖尿病性視網膜病變，更優(yōu)選是青光眼。3.如一又利要求1或2所述的用途，其中m和n中的一個或兩個是0。4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的用途，其中X表示單鍵或-S-。5.如權利要求1至4中任一權利要求所述的用途，其中R是氫、d-6烷基、C2-6烯基、Cw環(huán)烷基、C4-8環(huán)烯基、((^_6烷基)<:3-8環(huán)烷基、(CL6烷基)C4-8環(huán)烯基、苯基或(Cw烷基)苯基。6.如權利要求1至5中任一權利要求所述的用途，其中R是Cl6烷基。7.如權利要求1至6中任一權利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物是通式(Ia)或(Ib)化合物8.如權利要求1至7中任一權利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物選自2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；5,5，-二硝酸-2,2，-二硫代二異山梨醇酯；2-曱基硫代異山梨醇5-單硝酸酯；2-[(R)-曱基亞磺?；鵠異山梨醇5-單硝酸酯；2-[(S)-曱基亞磺酰基]異山梨醇5-單硝酸酯；2-曱基亞磺?；惿嚼娲?-單硝酸酯；2-甲基磺?；惿嚼娲?-單硝酸酯；S-亞硝基-2-硫代異山梨醇5-單硝酸酯；2-(四氫吡喃-2-基-硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；2-(異山梨醇基-2，-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯；以及2-(5，-乙酰氧基異山梨醇基-2，-二硫代)異山梨醇5-單硝酸酯。9.如權利要求1所述的用途，其中所述化合物是由下式表示的2-乙?；虼惿嚼娲?-單硝酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.用于治療或預防由高眼壓介導的眼科疾病的權利要求1或至9中任一權利要求所定義的通式(I)化合物。11.如權利要求IO所述的化合物，其中所述眼科疾病是青光眼、黃斑水腫、與年齡相關的黃斑變性或糖尿病性視網膜病變，更優(yōu)選是青光眼。12.預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的方法，所述方法包括向需要該方法的患者給予治療有效量的通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是選自0、1和2的整數(shù)；X是-S(O)m-、-(CK))-或單鍵，其中m是選自O、l和2的整數(shù),前提是當X是-(C-O)-時n是0;R是氫或基團Ra，其中Ra選自C"6坑基;C2-6蜂基；C3-8環(huán)坑基；(:3_8環(huán)烷基，其中一個CH2基團被0、S、NH或NCH3替換；c"8環(huán)歸基;苯基；吡啶基；硫代苯基；S-半胱氨?；籗-谷胱苷肽基；以及其中11*選自氫、Q-6烷基、C2-6烯基、Qj-8環(huán)烷基、Q-8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ON02和卣素；并且其中Ra被獨立選自下列基團的一至三個基團任選取代d-6烷基、C2.6烯基、C3.8環(huán)烷基、C4.8環(huán)烯基、乙酰氧基、羥基、ON02和鹵素。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物作為活性成分在制備用于預防和/或治療由高眼壓介導的眼科疾病的藥物組合物中的用途。文檔編號A61P27/00GK101600425SQ200780044162公開日2009年12月9日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權日2006年12月28日發(fā)明者何塞·瑞波利斯莫利納,弗朗西斯科·普比爾科伊,瑪麗薩貝爾·莫瑞爾曼奇尼申請人:雷瑟爾股份有限公司