專利名稱：一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用治療藥物的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
寵物皮膚病是一種常見(jiàn)的多呈慢性經(jīng)過(guò)的疾病，由于患部瘙癢，動(dòng)物表現(xiàn)煩躁不安，因搔抓或擦墻導(dǎo)致患部皮膚破損，從而發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染等。若得不到及時(shí)治療加上衛(wèi)生條件又差，皮膚病常經(jīng)久不愈，癢螨、疥螨、虱、蚤等體外寄生蟲(chóng)的侵襲將使病情日益加重。寵物皮膚病主要分為細(xì)菌性、真菌性、寄生蟲(chóng)性、變態(tài)反應(yīng)性以及營(yíng)養(yǎng)缺乏性皮膚病，但以寄生蟲(chóng)性、真菌性及厭氧菌性皮膚病發(fā)病率較高。例如犬寄生蟲(chóng)性皮膚病的臨床發(fā)病率約占皮膚病的60%以上。通過(guò)對(duì)274只皮膚病犬的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)蠕形螨病占28. 30%,疥螨病占26. 12%，耳癢螨病占15. 06%，真菌性皮膚病占15. 74% ;其中螨蟲(chóng)和真菌混合感染性皮膚病占45. 58%。見(jiàn)[謝潔英、劉叢麗、王立波，犬常見(jiàn)皮膚病的種類、病因及癥狀，養(yǎng)殖技術(shù)顧問(wèn)，2006. 7]。通過(guò)對(duì)856只觀賞犬和軍(警)犬皮膚病調(diào)查，其中半數(shù)以上為螨的感染，螨病中常見(jiàn)的有疥螨、耳癢螨和蠕形螨，兩種螨同時(shí)感染的情況也較多，調(diào)查結(jié)果顯示，犬皮膚病中疥螨病占45. 49%，耳癢螨病占20. 84%，蠕形螨病占9. 22%，真菌性皮膚病占12. 36%。 可見(jiàn)臨床主要為螨病和真菌性皮膚病，螨病中常見(jiàn)的螨蟲(chóng)有疥螨、蠕形螨和耳癢螨，而蠕形螨病有逐年上升的趨勢(shì)。見(jiàn)[王祥生、劉文森，犬頑固性皮膚病診斷與綜合防治，中國(guó)獸醫(yī)寄生蟲(chóng)病，2004，12 (I) : 55-58] 0動(dòng)物蠕形螨病在皮膚病中危害最大，尤其在寵物犬類，它是由蠕形螨寄生于犬皮脂腺或毛囊而引起的一種頑固性寄生蟲(chóng)性皮炎。臨床上病初可見(jiàn)患犬眼圈周圍、鼻梁上部、耳朵周圍的皮膚發(fā)紅，也有在背部、頸部、腹部和大腿內(nèi)側(cè)，并逐漸破潰，流出黃色膿汁或紅色膿血并有脫毛。由于螨蟲(chóng)對(duì)皮膚的機(jī)械性刺激和其分泌毒素對(duì)皮膚的刺激，出現(xiàn)劇癢、皮膚出血和皮膚的嚴(yán)重化膿性炎癥現(xiàn)象，在潰爛皮膚內(nèi)部極易引起厭氧性細(xì)菌感染，嚴(yán)重地增加了臨床治療的難度。伊維菌素是從土壤微生物阿佛曼鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲(chóng)藥，具有廣譜、高效、用量小和安全等優(yōu)點(diǎn)，伊維菌素對(duì)體內(nèi)外寄生蟲(chóng)特別是線蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物具有良好的驅(qū)殺作用，可用于防治畜禽的多種寄生蟲(chóng)病，例如伊維菌素對(duì)犬的耳癢螨、疥螨均有良好的驅(qū)殺作用，還可以預(yù)防犬心絲蟲(chóng)病，且一次投藥可同時(shí)驅(qū)殺體內(nèi)外寄生蟲(chóng)而得到廣泛的應(yīng)用。伊維菌素在皮膚表面或經(jīng)透皮深入到皮下及真皮層、脂肪層后，存留時(shí)間長(zhǎng),可產(chǎn)生持久的良好驅(qū)殺體表寄生蟲(chóng)作用。近年來(lái)，獸醫(yī)科技工作者們投入了大量的精力進(jìn)行伊維菌素的制劑研制開(kāi)發(fā)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于獸醫(yī)臨床的伊維菌素制劑主要有注射劑、片劑、膠囊劑、粉劑、口服液、軟膏、搽劑等等，都已相繼投放市場(chǎng)。但是這些劑型在吸收使往往存在“峰谷”現(xiàn)象，難以維持平穩(wěn)的吸收速度。同時(shí)，對(duì)于動(dòng)物的皮膚病尤其是病原性疾病，在確定病原之后輕癥病例可以選用一種藥物，對(duì)于重癥病例，單獨(dú)應(yīng)用一種藥物治療的效果不會(huì)理想，要注意選用兩種或兩種以上藥物同時(shí)治療，治療效果更佳，同時(shí)要注意疾病的繼發(fā)感染，除了針對(duì)病原用藥之外，還應(yīng)當(dāng)應(yīng)用其他類型的藥物，例如寄生蟲(chóng)性皮膚病、真菌性皮膚病都易繼發(fā)機(jī)體厭氧菌感染，這時(shí)應(yīng)注意聯(lián)合用藥，配合使用相應(yīng)的抗菌類藥物才能達(dá)到理想的治療效果。因此，開(kāi)發(fā)一種更理想的伊維菌素藥劑具有重要的實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種寵物用復(fù)方透皮搽劑。所述復(fù)方透皮搽劑以伊維菌素和甲硝唑?yàn)榛钚越M分，其治療效果優(yōu)于現(xiàn)有的伊維菌素單方制劑。所述的復(fù)方透皮搽劑具有持久而緩慢的殺滅厭氧菌和隱藏在皮下的疥螨、癢螨和蠕形螨作用，避免了全身毒副作用的發(fā)生，患病寵物更易接受治療。本發(fā)明的另一目的在于公開(kāi)所述復(fù)方透皮搽劑的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于公開(kāi)所述復(fù)方透皮搽劑的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的通過(guò)如下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
一種寵物用復(fù)方透皮搽劑，由如下組分組成
伊維菌素O. Γ O. 5份，甲硝唑O. 5^1. 5份，氮酮5 15份，甘油甲縮醛1(Γ30份，丙二醇 15CT250份；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。所述的復(fù)方透皮搽劑為一種淡黃色的油性透明液體。所述復(fù)方透皮搽劑中，伊維菌素是一種具有廣譜、高效、用量小和安全等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)動(dòng)物體內(nèi)外寄生蟲(chóng)特別是線蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物，如犬耳癢螨、疥螨等具有良好的驅(qū)殺作用的抗寄生蟲(chóng)藥物。甲硝唑又名滅滴靈，對(duì)大多數(shù)厭氧菌具有較強(qiáng)的作用，臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內(nèi)膜炎、敗血癥及腦膜炎等。同時(shí)具有廣譜抗原蟲(chóng)作用，是目前用于抗滴蟲(chóng)和抗阿米巴原蟲(chóng)的首選藥物。它對(duì)皮膚軟組織經(jīng)寄生蟲(chóng)性病原侵害后的厭氧菌感染具有良好的防治效果。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，伊維菌素與甲硝唑二者聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，比單一的伊維菌素制劑有更良好的治療效果。氮酮又稱N-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮，對(duì)親油、親水性藥物和活性成分均有明顯的透皮助滲作用，在配方中作為高效透皮促進(jìn)劑；甘油甲縮醛為溶解伊維菌素和甲硝唑的藥物溶解劑；丙二醇為助溶劑及油性稀釋劑。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑優(yōu)選為由如下組分組成伊維菌素
O.5g,甲硝唑I. 5g,氮酮IOmL,甘油甲縮醒20 mL,丙二醇250 mL。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑優(yōu)選為由如下組分組成伊維菌素
O.2g,甲硝唑I. Og,氮酮IOmL,甘油甲縮醒15 mL,丙二醇200 mL。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的制備方法，包括如下步驟
(1)按配方加入甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻，加熱至4(T6(TC，得到混合溶液；
(2)按配方將伊維菌素和甲硝唑加入步驟(I)所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均勻溶解；(3)步驟(2)處理完畢后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制成的復(fù)方透皮搽劑分裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶?jī)?nèi)。所述復(fù)方透皮搽劑的使用方法，為采用棉簽涂擦、澆注或通過(guò)連接特制噴嘴頭噴灑在寵物體表的局部病變皮膚區(qū)域內(nèi)，使其成薄層狀均勻涂布，每天使用I次，視病狀嚴(yán)重程度，以2 4次為一療程。所述寵物用復(fù)方透皮搽劑作為治療寵物重癥型皮膚病藥劑中的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑應(yīng)用于治療寵物的體外寄生蟲(chóng)如疥螨、蠕形螨、耳癢螨等侵襲及其皮膚軟組織厭氧菌繼發(fā)或/和混合感染的嚴(yán)重型皮膚病的藥劑。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物優(yōu)選為犬或貓。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明拓展了獸醫(yī)臨床上伊維菌素的劑型類型，并與抗厭氧菌藥物甲硝唑合理配伍， 加入透皮劑氮酮等制成可滲透入皮膚內(nèi)進(jìn)行有效治療寵物重癥型皮膚病的復(fù)方透皮搽劑。 所述復(fù)方透皮搽劑通過(guò)皮膚涂擦給藥方式，藥物經(jīng)透皮吸收進(jìn)入皮膚內(nèi)層、真皮層及脂肪層，產(chǎn)生持久而緩慢的殺滅厭氧菌和隱藏在皮下的疥螨、癢螨和蠕形螨作用，且其施藥后在患處吸收速度平穩(wěn)，無(wú)其它劑型吸收的“峰谷”現(xiàn)象，從而避免了全身毒副作用的發(fā)生，患畜更易接受治療。已通過(guò)藥效實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述復(fù)方透皮搽劑的療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單一伊維菌素藥劑。所述復(fù)方透皮搽劑還具有刺激性小、毒性低、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，具有很好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明還為合理開(kāi)發(fā)和使用伊維菌素提供實(shí)際依據(jù)，具有重要的實(shí)際意義。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但具體實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明作任何限定。實(shí)施例I
復(fù)方透皮搽劑配方組分如下伊維菌素O. 5g，甲硝唑I. 5g，氮酮10mL，甘油甲縮醛20 mL,丙二醇 250 mL。制備方法如下
Cl)先量取20 mL甘油甲縮醛和50 mL丙二醇混勻，加熱至40°C ；
(2)精確稱量O.5g伊維菌素和I. 5g甲硝唑，投入至步驟(I)制得的預(yù)熱好的70 mL的甘油甲縮醛與丙二醇混合液中，邊投入邊攪拌均勻，使其溶解；
(3)在步驟(2)制得的混合液中依次加入10mL氮酮和200 mL丙二醇繼續(xù)攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制得的復(fù)方透皮搽劑，裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶?jī)?nèi)。實(shí)施例2
復(fù)方透皮搽劑配方組分如下伊維菌素O. 2g，甲硝唑I. Og,氮酮10mL，甘油甲縮醛15 mL,丙二醇 200 mL。制備方法如下(1)先量取15mL甘油甲縮醛和35 mL丙二醇混勻，加熱至60°C ；
(2)精確稱量O.2g伊維菌素和1.Og甲硝唑，投入至步驟(I)制得的預(yù)熱好的50 mL甘油甲縮醛與丙二醇混合液中，邊投入邊攪拌均勻，使其溶解；
(3)在步驟(2)制得的混合液中依次加入10mL氮酮和165 mL丙二醇繼續(xù)攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制得的復(fù)方透皮搽劑，裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶?jī)?nèi)。以實(shí)施例I制得的復(fù)方透皮搽劑為例，考察其的皮膚急性毒性、皮膚刺激性及穩(wěn)定性，過(guò)程及結(jié)果如實(shí)施例3飛所示。實(shí)施例3 復(fù)方透皮搽劑的皮膚急性毒性試驗(yàn)
按我國(guó)食品藥品管理局制定的《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，取12只清潔級(jí)新西蘭種白兔，體重在2. 2^2. 4kg范圍內(nèi)，公母各半，隨機(jī)分為 3組，每組4只(公母各2只)，分別設(shè)定為A組混合溶媒對(duì)照組；B組正常完整皮膚復(fù)方透皮搽劑給藥組；C組破損皮膚復(fù)方透皮搽劑給藥組。所有實(shí)驗(yàn)兔于給藥前24h將兔背部脊柱兩側(cè)毛脫掉干凈，去毛范圍約相當(dāng)于體表面積的10%左右，破損皮膚組則在脫毛區(qū)用手術(shù)刀片或針頭劃破皮膚呈“# ”型，以皮膚輕度滲血為準(zhǔn)，劃痕面積為3cm X 3cm。按組涂布各受試物24h后，用溫水洗去殘留受試物，觀察涂藥后7天內(nèi)各組兔體重變化、有無(wú)出現(xiàn)以下中毒癥狀及傷亡情況輕度震顫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、 厭食等中毒癥狀；呼吸、心率、瞳孔對(duì)光反射是否正常；有無(wú)出現(xiàn)明顯的中毒癥狀和死亡情況；有無(wú)皮膚紅腫、滲出、潰爛等皮膚局部反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果表明，所有試驗(yàn)兔均表現(xiàn)正常，均無(wú)輕度震顫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、厭食等中毒癥狀；呼吸、心率、瞳孔對(duì)光反射均正常；各組皮膚紅腫、滲出、潰爛等反應(yīng)見(jiàn)下表I。表I三個(gè)試驗(yàn)組的皮膚急性毒性試驗(yàn)結(jié)果
組別試鑾縫理雜區(qū) 纖金身中霉麵m7天后霞膚觀察結(jié)犟評(píng)價(jià)AmW. 對(duì)擬組16M6,無(wú)任何膚紅Jf, 瓚騰臟無(wú)罨性B殼整霞膚I 給藥祖I 16無(wú)016,無(wú)任何R膚紅潘，滲出、 讚爛等Sfi無(wú)毒性C破揚(yáng)度膚 itmi16無(wú)1546,無(wú)任何R陜紅胂、滲出， 潰爛等反應(yīng)，IE I個(gè)區(qū)域出現(xiàn) ,魔疼膚紅但無(wú)滲出，m 爛等反應(yīng)無(wú)纖
實(shí)施例4 復(fù)方透皮搽劑的皮膚刺激性試驗(yàn)
按我國(guó)食品藥品管理局制定的《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 的要求，取4只清潔級(jí)新西蘭種白兔，臨床觀察均健康，無(wú)皮膚病癥狀，體重在2. 5kg左右， 公母各半。采用標(biāo)準(zhǔn)的皮膚斑貼法進(jìn)行試驗(yàn)。在兔背側(cè)軀干兩邊對(duì)稱選取4個(gè)3X 3cm2面積的去毛區(qū)，其面積總和約為體表面積的1/10。以交叉對(duì)稱的第1、4區(qū)和第2、3區(qū)內(nèi)用大頭針將皮膚劃成形擦傷口，觀察復(fù)方透皮搽劑對(duì)擦傷皮膚的刺激作用。對(duì)照組以每兔的第1、4區(qū)為對(duì)照，用混合溶媒每區(qū)涂布O. 5mL后以斑貼塊覆蓋。斑貼塊為4-6層紗布， 折疊成2. 5 cm2的正方形塊。藥物組在每兔的第2、3區(qū)將復(fù)方透皮搽劑涂敷在去毛部位皮面(每個(gè)區(qū)均勻涂布O. 5mL)，將紗布?jí)K蓋上用膠布固定好。經(jīng)12小時(shí)后去斑貼，觀察局部反應(yīng)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)局部反應(yīng)按相關(guān)試驗(yàn)要求的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，在24、48、72小時(shí)觀察反應(yīng)與評(píng)分。以各次觀察得分的平均數(shù)，定量地評(píng)定對(duì)局部皮膚刺激作用強(qiáng)度。評(píng)分結(jié)果在 2分以下者為輕微刺激，2飛分者為中等局部刺激，在6分及以上者為強(qiáng)刺激物。試驗(yàn)結(jié)果表明，所有試驗(yàn)兔涂布區(qū)域皮膚均表現(xiàn)正常，均無(wú)明顯紅腫、滲出、潰爛等刺激性反應(yīng)見(jiàn)下表2。表2三試驗(yàn)組的皮膚刺激性試驗(yàn)(24、48、72小時(shí))
權(quán)利要求
1.一種寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素O. Γ O. 5份，甲硝唑O. 5^1. 5份，氮酮5 15份，甘油甲縮醛1(Γ30份，丙二醇 15CT250份；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。
2.如權(quán)利要求I所述寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素 O. 5g,甲硝唑I. 5g,氮酮IOmL,甘油甲縮醒20 mL,丙二醇250 mL。
3.如權(quán)利要求I所述寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素O.2g,甲硝唑I. Og,氮酮IOmL,甘油甲縮醒15 mL,丙二醇200 mL。
4.權(quán)利要求1 3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(O按配方加入甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻，加熱至4(T6(TC，得到混合溶液；(2)按配方將伊維菌素和甲硝唑加入步驟(I)所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均勻溶解；(3)步驟(2)處理完畢后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。
5.權(quán)利要求廣4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑作為治療寵物重癥型皮膚病藥劑中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述應(yīng)用，其特征在于，所述寵物為犬或貓。
7.權(quán)利要求Γ4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的使用方法，其特征在于，采用涂擦、澆注或噴灑的方法，使其成薄層狀均勻涂布于寵物體表病變的皮膚區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用。所述復(fù)方透皮搽劑由伊維菌素0.1~0.5份，甲硝唑0.5~1.5份，氮酮5~15份，甘油甲縮醛10~30份，丙二醇150~250份組成；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。其制備方法為先將甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻預(yù)熱，然后加入伊維菌素和甲硝唑，完全溶解后，加入氮酮和余下的丙二醇攪勻，即得。本發(fā)明拓展了獸醫(yī)臨床上伊維菌素的劑型類型，并與抗厭氧菌藥物甲硝唑合理配伍，制成的復(fù)方透皮搽劑療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單一伊維菌素藥劑，且刺激性、毒性低，穩(wěn)定性高，可以作為一種治療寵物重癥型皮膚病藥劑，具有很好的實(shí)際價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102600195SQ201210075470
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月21日
發(fā)明者劉雅紅, 孫永學(xué), 曾東平, 曾振靈, 黃顯會(huì) 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)