專利名稱：供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種對光穩(wěn)定，不易析出，穩(wěn)定性好的供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
機體不能通過胃腸攝取食物營養(yǎng)時，通過靜脈輸入營養(yǎng)液的方法。又稱腸外營養(yǎng)。分一般靜脈營養(yǎng)和完全靜脈營養(yǎng)兩類。一般靜脈營養(yǎng)是通過外周靜脈輸入營養(yǎng)液(以葡萄糖為主)。此法沿用已久，操作簡便，但從外周靜脈不能輸入高滲溶液(高滲液刺激靜脈，易引起血栓靜脈炎)，故不能滿足患者營養(yǎng)的需要。完全靜脈營養(yǎng)是通過深靜脈輸入高營養(yǎng)液(包括氨基酸、必需脂肪酸、維生素、電解質(zhì)和微量元素等)，可滿足患者高營養(yǎng)的需求，1962年臨床應(yīng)用此法獲得成功。靜脈營養(yǎng)的能源物質(zhì)最早是以葡萄糖溶液為主，之后是麥 芽糖、果糖、糖醇等。乳化脂肪的研究與應(yīng)用為靜脈營養(yǎng)提供了高能源物質(zhì)。乳化脂肪由植物油、乳化劑、水及張力劑組成。靜脈營養(yǎng)的氮源物質(zhì)主要是水解蛋白和結(jié)晶氨基酸。水解蛋白的原料主要是酪蛋白和血纖維蛋白。主要適應(yīng)癥為①無法通過胃腸道攝食者如食管瘺、腸瘺、胃腸道畸形等。②胃腸道嚴重創(chuàng)傷、嚴重炎癥等。③胃腸道嚴重功能損害，如潰瘍性結(jié)腸炎、消化道出血等。④經(jīng)胃腸攝食有危險，如氣管食管瘺、喉關(guān)閉不全等。完全靜脈營養(yǎng)與等滲氨基酸或葡萄糖輸液療法的不同點是①溶液進入血循環(huán)的途徑不同，前者由深靜脈，后二者由周圍靜脈進入。②前者供給熱量較高，常稱為靜脈高營養(yǎng)，后者供應(yīng)熱量較低。③前者可以長期應(yīng)用以維持生命，高營養(yǎng)液連續(xù)滴注時間可達一個月、數(shù)月至一年不等，后者則不然。靜脈營養(yǎng)液的性質(zhì)不同，進入靜脈的途徑也不同。若靜脈營養(yǎng)液是高滲糖類溶液，就只能采用導(dǎo)管從深靜脈輸注，因這類溶液濃度大，從周圍靜脈輸注容易引起血栓靜脈炎。若靜脈營養(yǎng)液由糖類、乳化脂肪與氨基酸組成，則可從周圍靜脈輸入。復(fù)合磷酸氫鉀注射液1998年在中國上市，主要用于完全胃腸外營養(yǎng)療法中作為磷與鉀的補充劑，如各種手術(shù)及創(chuàng)傷病人、心腦血管、肝病等多種慢性病病人。申請?zhí)枮镃N201010208559. 5的發(fā)明涉及一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法，依次包括配料、脫色、灌封、滅菌、檢漏、燈檢、燙瓶、印字以及包裝步驟，所述生產(chǎn)方法還包括在所述灌封步驟之后、所述的包裝步驟之前，對所述注射液進行至少一次加熱-冷卻處理，所述加熱-冷卻處理是指首先將注射液升溫至40°C 100°C，接著任其自然冷卻至環(huán)境溫度。本發(fā)明所得注射液即使遇到驟冷的環(huán)境或在低溫儲存環(huán)境下也不會有結(jié)晶析出，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量和使用性能。但該專利僅僅從工藝上解決析晶問題，并沒有從根本上解決問題。現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的復(fù)合磷酸氫鉀注射液對存儲溫度控制、避光的要求都有非常嚴格的要求，在使用、保存及運輸上都存在不便。臨床應(yīng)用中，已上市產(chǎn)品產(chǎn)品經(jīng)常因為保存不當或運輸過程中溫度變化而造成，產(chǎn)品晶體析出，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明人經(jīng)過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料，特定工藝制備的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，耐光性好，不易析出，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了復(fù)合磷酸氫鉀的穩(wěn)定性差的問題，降低生產(chǎn)成本，易于實施，可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟效益顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，該復(fù)合磷酸氫鉀注射液對光穩(wěn)定，不易析出，穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，對光穩(wěn)定，不易析出，澄明度好，穩(wěn)定性好。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。優(yōu)選，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫二鉀二水合物以磷酸氫二鉀計487.7g 依地酸鈣鈉 Ig
注射用水加至2L。更優(yōu)選，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計975.4g
依地酸鈣鈉2g
注射用水加至4L。本發(fā)明所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。本發(fā)明中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。
本發(fā)明中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。本發(fā)明中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優(yōu)選為121°C熱壓滅菌15分鐘。為實現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，其中，該方法包括如下步驟取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。
根據(jù)前述的制備方法，其中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。根據(jù)前述的制備方法，其中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。根據(jù)前述的制備方法，其中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優(yōu)選為121°C熱壓滅菌15分鐘。以下對本發(fā)明更加詳細的闡述本發(fā)明一方面提供一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的
復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。傳統(tǒng)的復(fù)合磷酸氫鉀注射液，對光穩(wěn)定性差，易降解，析出，質(zhì)量無法保證。本發(fā)明中，在對復(fù)合磷酸氫鉀注射液光的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的依地酸鈣鈉，絡(luò)合金屬離子后，再溶解磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物，可以有效提高該制劑對光的穩(wěn)定性，也使其不易析出，有關(guān)物質(zhì)無變化。經(jīng)過數(shù)十次的試驗處方的篩選及試驗數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對光穩(wěn)定性差的問題，而且使產(chǎn)品澄明度好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明所述一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，每1000支所述的復(fù)合磷
酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4-870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7-975.4g
依地酸鈣鈉l-2g
注射用水加至2L-4L。優(yōu)選，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至2L。優(yōu)選，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀870.8g
磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計975.4g 依地酸鈣鈉 2g
注射用水加至4L。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，當作數(shù)的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物為上述更有選配方時，所述的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的復(fù)合磷酸氫鉀注射液的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復(fù)合磷酸氫鉀注射液對光穩(wěn)定，不會析出，澄明度好，穩(wěn)定性好。本發(fā)明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)PH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。按照本發(fā)明方法制得的復(fù)合磷酸氫鉀注射液經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對復(fù)合磷酸氫鉀并無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測定復(fù)合磷酸氫鉀的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中復(fù)合磷酸氫鉀含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在70-80°C，效果最佳。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優(yōu)選為121°C熱壓滅菌15分鐘。本發(fā)明產(chǎn)品為復(fù)合磷酸氫鉀的滅菌水溶液，滅菌條件很關(guān)鍵，既要達到滅菌效果，又不能破壞溶液，本發(fā)明人對滅菌條件進行了考察，詳見試驗例4。結(jié)果表明，在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，其中在121°C熱壓滅菌15分鐘，效果最佳。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點I)本發(fā)明所提供的新的復(fù)合磷酸氫鉀組合物徹底解決了復(fù)合磷酸氫鉀對光的穩(wěn)定性問題。2)本發(fā)明所提供的復(fù)合磷酸氫鉀注射液對于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場風(fēng)險，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。3)本發(fā)明所提供的新的復(fù)合磷酸氫鉀組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對人體無傷害。4)本發(fā)明所提供的新的復(fù)合磷酸氫鉀組合物的制備方法，該方法簡單易行，所制備的復(fù)合磷酸氫鉀注射液對光穩(wěn)定，不會析出，澄明度好，穩(wěn)定性好。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明實施例I每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至2L。制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。實施例2每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氫鉀435.4g
磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7g
依地酸鈣鈉Ig
注射用水加至4L。制備工藝同實施例I。實施例3每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為
磷酸二氧鉀870.8g
磷酸氫二鉀二水合物以磷酸M 二鉀計975.4g
依地酸鈣鈉2g
注射用水加至4L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。比較實施例I每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀注射液藥物組合物，其配方組成為磷酸二氫鉀435. 4g磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487. 7g注射用水加至2L。
制備工藝取處方量注射用水70%，溫度在70_80°C，加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。比較實施例2CN201010208559. 5 實施例 I一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法，包括如下步驟(I)配料稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入注射用水，攪拌使完全溶解；(2)脫色向步驟(I)的溶液中加入活性炭，攪拌脫色后過濾，保留濾液；(3)灌封將步驟(2)所得濾液灌裝入清潔合格的安瓿瓶中熔封；(4)高溫(121°C下)滅菌；(5)檢漏在真空條件下的滅菌柜內(nèi)，吸入80°C的色水進行檢漏，檢漏后，取出注射液，放置在室溫條件下(10°c左右)使其自然降至室溫；(6)燈檢；(7)燙瓶用80°C熱水清洗安瓿瓶的外表面；(8)印字在安瓿瓶外寫上批號、生產(chǎn)日期和有效期；(9)包裝產(chǎn)品進入外包裝入庫。試驗例I該試驗例用于考察處方的溶液穩(wěn)定性及依地酸鈣鈉處方量和溶液的澄明度、結(jié)晶及沉淀的影響情況。處方組成
權(quán)利要求
1.一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其特征在于，每1000支所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，其配方組成為 磷酸二氫鉀435.4-870.8g 磷酸氫一.鉀三水合物以磷酸氫一.鉀計487.7-975.4g依地酸鈣鈉l-2g注射坩水加至2L-4U
2.權(quán)利要求I所述的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 取處方量注射用水70%，溫度在70-80°C，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5. 5-6. 5 ；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為O.05-0. 1%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在70-80°C下攪拌30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物，該復(fù)合磷酸氫鉀注射液由磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀三水合物、依地酸鈣鈉組成，每支含有磷酸二氫鉀435.4-870.8mg，磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計487.7-975.4mg，依地酸鈣鈉1-2mg，注射用水加至2L-4L。其制備方法為取處方量注射用水70%，溫度在70-80℃，加入處方量的依地酸鈣鈉，攪拌溶解后；加入處方量的磷酸二氫鉀及磷酸氫二鉀三水合物以磷酸氫二鉀計，攪拌至溶解完全；測得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液及10%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在5.5-6.5；向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；滅菌；燈檢；入庫；即得復(fù)合磷酸氫鉀注射液。該復(fù)合磷酸氫鉀藥物組合物對光穩(wěn)定性好，不會產(chǎn)生結(jié)晶、澄明度，穩(wěn)定性好，該發(fā)明對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢。
文檔編號A61K47/18GK102813675SQ20121033149
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者張昊 申請人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司