專利名稱：一種磁性復(fù)合載藥微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包載磁性納米粒子與藥物的復(fù)合載藥微球及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磁性納米粒子具有的特殊性質(zhì),如超順磁性和高矯頑力等,使其在磁記錄材料、磁性液體、生物醫(yī)學(xué)、傳感器、催化、永磁材料、顏料、雷達(dá)波吸波材料以及其它領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用。其中在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，可利用載體同時包載磁性納米粒子與藥物，使藥物載體具有靶向性，提高藥物的利用效率并減少毒副作用。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是由乳酸和羥基乙酸無規(guī)聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機(jī)化合物，具有良好的生物相容性和生物降解性、無毒，被廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域。由于它具有安全可靠、良好的生物相容性、可控的生物降解性良好的成球性、較好的包封效果等多種特性，因此已在藥物載體方面顯示了重要的應(yīng)用前景。PLGA作為藥物載體，存在一定的缺陷(I)親水性較差；(2)PLGA微球表面官能團(tuán)少，難以進(jìn)行多功能化修飾；(3)PLGA微球表面帶負(fù)電，難以用于基因載體。賴氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽(OQLCS)是一種雙親性高分子，在水和大多數(shù)有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙醇等)具有很好的溶解性能，可用于制備高分子脂質(zhì)體。使用 OQLCS和膽固醇制備的高分子脂質(zhì)體具有較好的親水性；表面含有大量氨基，容易實現(xiàn)多功能化；且表面帶正電，可用于攜帶基因，實現(xiàn)藥物與基因的共載。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于磁性納米粒子、PLGA及高分子脂質(zhì)體在生物醫(yī)學(xué)方面的重要應(yīng)用，本發(fā)明的目的在于將PLGA與高分子脂質(zhì)體的優(yōu)勢相結(jié)合，提供一種同時包載磁性納米粒子及藥物的磁性復(fù)合載藥微球及其制備方法。這種復(fù)合載藥微球內(nèi)部同時包載了磁性納米粒子及藥物，使其具有磁靶向性能，從而可提高藥物的利用效率；粒徑較小，可在血液中自由運(yùn)行，粒徑均勻，穩(wěn)定性好；表面帶正電，故可在載藥的同時攜帶基因；表面含有跨膜肽TAT，使復(fù)合載藥微球具有較強(qiáng)的穿越生物膜屏障的功能。一種復(fù)合載藥微球，是在包埋了磁納米粒子和藥物的聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球外面包覆了一種由跨膜肽TAT修飾的OQLCS(TAT-OQLCS)和膽固醇(Chol)制備而成的陽離子高分子脂質(zhì)體，形成一種核殼結(jié)構(gòu)。如圖I透射圖片所示，制備的復(fù)合載藥微球成球形好，可觀察到內(nèi)部包埋有磁納米粒子；如圖2粒度分析顯示，復(fù)合載藥微球有效粒徑在 300 400nm之間，分散性好；如圖3的Zeta電位分析顯示,制備的復(fù)合載藥微球表面帶正電；如圖4的磁響應(yīng)性曲線顯示制備的磁性復(fù)合載藥微球飽和磁化強(qiáng)度達(dá)33. 95emu/g。本發(fā)明的一種磁性復(fù)合載藥微球，其結(jié)構(gòu)為一種核殼結(jié)構(gòu)，內(nèi)核為PLGA微球, 內(nèi)部均勻地包載了磁性納米粒子及藥物；外殼為由TAT-0QLCS與膽固醇制備而成的陽離子高分子脂質(zhì)體，表面帶正電且有TAT肽修飾，所使用的TAT-0QLCS為采用偶聯(lián)劑
3Sulfo-LC-SPDP將跨膜肽TAT接在了 OQLCS主鏈上。本發(fā)明的一種磁性復(fù)合載藥微球的制備方法，其原料質(zhì)量份數(shù)比配比為 PLGA PVA = I I 2 ；PLGA 藥物磁性納米粒子=30 100 5 10 I 5 ; TAT-0QLCS Chol = 2 4 I ;高分子脂質(zhì)膜PLGA 微球=I 4 I。制備步驟如下(I)將PLGA溶于二氯甲烷中，加入磁納米粒子，超聲使其均勻分散。若所用藥物為油溶性，則將藥物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用藥物為水溶性，則將PLGA的二氯甲烷溶液用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在50 200W的功率下進(jìn)行超聲，并在超聲過程中加入藥物水溶液，超聲直至形成油包水均勻乳液；(2)將步驟(I)中的油溶性藥物二氯甲烷溶液或超聲后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇(PVA)溶液的燒至杯中，繼續(xù)超聲，直形成均勻的乳液；(3)采用磁力攪拌器攪拌上述乳液8-24小時，用蒸餾水清洗微球三次，將上述制備的載藥微球凍干即可得到包載磁納米粒子及藥物的PLGA微球；(4)將TAT-0QLCS和Chol溶于二氯甲烷中，將該混合物溶液置于反應(yīng)器中，在 20 50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)，當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后，即得到脂質(zhì)薄膜；(5)將步驟(3)得到的PLGA微球均勻分散在蒸餾水中，取下步驟(4)中的反應(yīng)器， 加入上述的PLGA微球懸浮液，然后繼續(xù)在20 50°C下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化，當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中時，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子與藥物的復(fù)合載藥微球。本發(fā)明的有益效果所制備的復(fù)合載藥微球體系的性能包括內(nèi)部同時包載磁納米粒子及藥物，賦予了復(fù)合載藥微球磁靶向性能和藥物緩釋性能，飽和磁化強(qiáng)度高達(dá)33. 95emu/g ;粒徑大小在 300 400nm之間,粒徑均勻,且可以根據(jù)制劑的組成成分,實驗條件等進(jìn)行調(diào)節(jié)；表面Zeta 電位為正，故可攜帶基因用于基因載體；表面有跨膜肽TAT修飾，具有較強(qiáng)的穿越生物膜屏障功能；穩(wěn)定性好，凍干后可保存至少2個月；制備工藝簡單，適合大批量生產(chǎn)。


圖I :實施例4中制備的復(fù)合載藥微球透射照片；圖2 :實施例I中制備的復(fù)合載藥微球粒度分析圖；圖3 :實施例I中制備的復(fù)合載藥微球Zeta電位分析4 :實施例2中制備的復(fù)合載藥微球磁響應(yīng)性曲線。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明不限于此。本發(fā)明所述的藥物可為表阿霉素、C3轉(zhuǎn)移酶等水溶性藥物；也可為紫杉醇等油溶性藥物。本發(fā)明所述的磁納米粒子可為四氧化三鐵、三氧化二鐵等，粒徑在6 10納米，飽和磁化強(qiáng)度為60 80emu/g。
本發(fā)明所述的TAT-0QLCS可以采用任何方法制備，也可以采用如下方法制備本發(fā)明所述的賴氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽(OQLCS)按照常津等提供的方法(申請(專利)號=200710056993. 4)進(jìn)行制備。將十八烷基二甲基叔胺12g置四口瓶中，加入 60mL溶劑，劇烈攪拌，升溫至55攝氏度，緩慢滴加環(huán)氧氯丙烷5. 5g，保溫回流數(shù)小時，減壓蒸餾除去未反應(yīng)的環(huán)氧氯丙烷及溶劑，得淺黃色膏狀物二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨。 取水溶性賴氨酸殼聚糖(粘均分子量10萬，脫乙酰度80%)3. Og溶于濃度為42% (w/v)的氫氧化鈉溶液IOOmL中，攪拌均勻后，加入異丙醇50mL，緩慢分批加入二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨O. lmol，控制溫度在80攝氏度-85攝氏度，攪拌48h。鹽酸調(diào)pH = 7，無水丙酮洗滌，真空烘干得雙親性賴氨酸殼聚糖十八烷基氯化銨。本發(fā)明所述的TAT-0QLCS，其制備過程中，各組分的含量為OQLCS O. 2 Ig ;偶聯(lián)劑Sulfo-LC-SPDP 2 15mg ;跨膜肽TAT6 50mg。其制備過程如下稱取OQLCS O. 2 Ig溶于50mL蒸餾水中，待用；稱取Sulfo-LC-SroP 2 15mg溶于3mL 二甲基亞砜中使其完全溶解，將上述二甲基亞砜溶液加入到OQLCS水溶液中，磁力攪拌2h ；2h后將混合溶液加入到8000-14000的透析袋中透析24h，透析完畢后取出透析袋中液體，加入6 50mg跨膜肽TAT水溶液，搖床震蕩反應(yīng)12h ;將上述液體放入8000-14000的透析袋中再透析24h，之后取出凍干即得TAT-0QLCS。使用的PLGA為重均分子量30000，聚乳酸羥基乙酸=50/50 ;當(dāng)然不是限定作用。實施例I :復(fù)合載藥微球的制備過程。所用藥物為水溶性藥物阿霉素，所用磁納米粒子為粒徑7納米，飽和磁化強(qiáng)度64. 2emu/g的四氧化三鐵納米粒子。原料的質(zhì)量份數(shù)配比如下PLGA PVA = I I. 5 ；PLGA 阿霉素磁納米粒子=100 10 3 ；TAT-0QLCS Chol = 3 I；高分子脂質(zhì)膜PLGA載藥微球=2. 5 I。(I)稱取5mg阿霉素溶于ImL蒸餾水中，待用；稱取50mgPLGA置于小燒杯中，加入 3mL 二氯甲烷使其完全溶解，加入I. 5mg磁納米粒子，用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在200W功率下進(jìn)行超聲。超聲過程中向小燒杯中加入阿霉素水溶液，繼續(xù)超聲，直至形成均勻的油包水乳液；(2)將小燒杯中超聲后的溶液倒入盛有IOmL濃度為7. 5mg/mL的PVA溶液的燒杯中，繼續(xù)超聲，直至形成均勻乳液；(3)采用磁力攪拌器攪拌24小時，用蒸餾水清洗微球至少三次。凍干即得包載磁納米粒子的PLGA載藥微球；(4)稱取3011^了41'-00^^，1011^0101，溶于51^二氯甲烷中。將該混合物置于反應(yīng)器中，在50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)。當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后即得到脂質(zhì)膜；(5)稱取16mg步驟(3)所制的包載磁納米粒子的PLGA載藥微球，分散在5mL的蒸餾水中，將步驟(4)中的反應(yīng)器取下，加入上述的PLGA微球懸浮液，然后在50°C下在旋轉(zhuǎn)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化，當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子的阿霉素緩釋復(fù)合載藥微球。制備的復(fù)合載藥微球內(nèi)部包載了磁納米粒子及阿霉素，如圖2粒度分析所示微球有效粒徑357. 8nm,多分散指數(shù)O. 175 ;如圖3的Zeta電位分析所示微球表面Zeta電位 43. 83mV,飽和磁化強(qiáng)度29. 87emu/g。此外，制備的復(fù)合載藥微球表面有TAT修飾，穩(wěn)定性好，凍干后可保存至少兩個月。實施例2 復(fù)合載藥微球的制備過程。所用藥物為水溶性蛋白模型藥物牛血清蛋白，所用磁納米粒子為粒徑6納米，飽和磁化強(qiáng)度73. 7emu/g的四氧化三鐵納米粒子。原料的質(zhì)量份數(shù)配比如下PLGA PVA = I 2 ；PLGA 牛血清蛋白磁納米粒子=60 5 5 ；TAT-0QLCS Chol = 2 I ；高分子脂質(zhì)膜PLGA載藥微球=I I。(I)稱取5mg牛血清蛋白溶于ImL蒸餾水中，待用；稱取60mgPLGA置于小燒杯中， 加入3mL 二氯甲烷使其完全溶解，加入5mg磁納米粒子，用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在50W功率下進(jìn)行超聲。超聲過程中向小燒杯中加入牛血清蛋白水溶液，繼續(xù)超聲，直至形成均勻的油包水乳液；(2)將小燒杯中超聲后的溶液倒入盛有IOmL濃度為12mg/mL的PVA溶液的燒杯中，繼續(xù)超聲，直至形成均勻乳液；(3)采用磁力攪拌器攪拌8小時，用蒸餾水清洗微球至少三次。凍干即得包載磁納米粒子的PLGA載藥微球；(4)稱取2011^41'-00^^，1011^0101，溶于51^二氯甲烷中。將該混合物置于反應(yīng)器中，在20°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)。當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后即得到脂質(zhì)膜；(5)稱取30mg步驟(3)所制的包載磁納米粒子的PLGA載藥微球，分散在5mL的蒸餾水中，將步驟(4)中的反應(yīng)器取下，加入上述的PLGA微球懸浮液，然后在20°C下在旋轉(zhuǎn)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化，當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子的牛血清蛋白緩釋復(fù)合載藥微球。制備的復(fù)合載藥微球內(nèi)部包載了磁納米粒子及牛血清蛋白，有效粒徑364. 2nm,多分散指數(shù)O. 145，表面Zeta電位39. 42mV,如圖4的磁響應(yīng)性分析顯示制備的復(fù)合載藥微球飽和磁化強(qiáng)度為33. 95emu/g,表面有TAT修飾,穩(wěn)定性好,凍干后可保存至少兩個月。實施例3 復(fù)合載藥微球的制備過程。所用藥物為油溶性藥物紫杉醇，所用磁納米粒子為粒徑IOnm,飽和磁化強(qiáng)度79. 3emu/g的四氧化三鐵納米粒子。原料的質(zhì)量份數(shù)配比如下PLGA PVA = I I ；PLGA 紫杉醇磁納米粒子=30 8 2 ；TAT-0QLCS Chol = 4 I ；高分子脂質(zhì)膜PLGA載藥微球=4 I。(I)稱取30mgPLGA置于小燒杯中，加入3mL 二氯甲烷使其完全溶解，加入2mg磁納米粒子、8mg紫杉醇,使磁納米粒子均勻分散，紫杉醇完全溶解；(2)將小燒杯中的溶液倒入盛有IOmL濃度為3mg/mL的PVA溶液的燒杯中，用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在100W功率下進(jìn)行超聲，直至形成均勻乳液；(3)采用磁力攪拌器攪拌12小時，用蒸餾水清洗微球至少三次。凍干即得包載磁納米粒子的PLGA載藥微球；(4)稱取20mgTAT-0QLCS，5mgChol，溶于5mL 二氯甲烷中。將該混合物置于反應(yīng)器中，在35°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)。當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后即得到脂質(zhì)膜；(5)稱取25mg步驟(3)所制的包載磁納米粒子的PLGA載藥微球，分散在5mL的蒸餾水中，將步驟(4)中的反應(yīng)器取下，加入上述的PLGA微球懸浮液，然后在35°C下在旋轉(zhuǎn)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化，當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子的紫杉醇緩釋復(fù)合載藥微球。制備的復(fù)合載藥微球內(nèi)部包載了磁納米粒子及紫杉醇，有效粒徑387. 2nm,多分散指數(shù)O. 203，表面Zeta電位47. 82mV,飽和磁化強(qiáng)度31. 42emu/g,表面有TAT修飾，穩(wěn)定性好，凍干后可保存至少兩個月。實施例4 復(fù)合載藥微球的制備過程。所用藥物為水溶性蛋白模型藥物牛血清蛋白，所用磁納米粒子為粒徑8納米，飽和磁化強(qiáng)度61. 2emu/g的四氧化三鐵納米粒子。原料的質(zhì)量份數(shù)配比如下PLGA PVA = I 2 ；PLGA 牛血清蛋白磁納米粒子=60 7 I ；TAT-0QLCS Chol = 2. 5 I ；高分子脂質(zhì)膜PLGA載藥微球=2 I。(I)稱取7mg牛血清蛋白溶于ImL蒸餾水中，待用；稱取60mgPLGA置于小燒杯中， 加入3mL 二氯甲烷使其完全溶解，加入Img磁納米粒子，用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在50W功率下進(jìn)行超聲。超聲過程中向小燒杯中加入牛血清蛋白水溶液，繼續(xù)超聲，直至形成均勻的油包水乳液；(2)將小燒杯中超聲后的溶液倒入盛有IOmL濃度為12mg/mL的PVA溶液的燒杯中，繼續(xù)超聲，直至形成均勻乳液；(3)采用磁力攪拌器攪拌8小時，用蒸餾水清洗微球至少三次。凍干即得包載磁納米粒子的PLGA載藥微球；(4)稱取25mgTAT-0QLCS，10mgChol，溶于5mL 二氯甲烷中。將該混合物置于反應(yīng)器中，在20°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)。當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后即得到脂質(zhì)膜；(5)稱取17. 5mg步驟(3)所制的包載磁納米粒子的PLGA載藥微球，分散在5mL的蒸餾水中，將步驟(4)中的反應(yīng)器取下，加入上述的PLGA微球懸浮液，然后在20°C下在旋轉(zhuǎn)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化，當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子的牛血清蛋白緩釋復(fù)合載藥微球。制備的復(fù)合載藥微球透射照片如圖I所示，通過照片可看到微球的成球形好，內(nèi)部均勻包載了磁納米粒子。采用動態(tài)光散射測得微球有效粒徑374. 8nm，多分散指數(shù) O. 106，表面Zeta電位41. 27mV,飽和磁化強(qiáng)度30. 26emu/g,表面有TAT修飾，穩(wěn)定性好，凍干后可保存至少兩個月。
權(quán)利要求
1.一種磁性復(fù)合載藥微球體系，其特征是在聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球內(nèi)部包埋了磁納米粒子和藥物，外面包覆了一層由跨膜肽TAT修飾的賴氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽(TAT-0QLCS)和膽固醇(Chol)制備而成的陽離子高分子脂質(zhì)體，形成一種核殼結(jié)構(gòu)體系；包載磁納米粒子和藥物后的復(fù)合載藥微球體系粒徑在300nm 400nm之間,表面 Zeta電位為正。
2.權(quán)利要求I的包載磁納米粒子的復(fù)合載藥微球的制備方法，步驟如下其原料質(zhì)量份數(shù)比配比為=PLGA PVA = I I 2 ；PLGA 藥物磁納米粒子= 30 100 5 10 I 5 ；TAT-0QLCS Chol = 2 4 I ;高分子脂質(zhì)膜PLGA 微球 =I 4 I ;制備步驟如下1)將PLGA溶于二氯甲烷中，加入磁納米粒子，超聲使其均勻分散。若所用藥物為油溶性，則將藥物加入到PLGA的二氯甲烷溶液中使其完全溶解；若所用藥物為水溶性，則將 PLGA的二氯甲烷溶液用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)在50 200W的功率下進(jìn)行超聲，并在超聲過程中加入藥物水溶液，超聲直至形成油包水均勻乳液；2)將步驟I)中的油溶性藥物二氯甲烷溶液或超聲后的油包水乳液倒入盛有聚乙烯醇 (PVA)溶液的燒至杯中，繼續(xù)超聲，直形成均勻的乳液；3)采用磁力攪拌器攪拌上述乳液8-24小時，用蒸餾水清洗微球三次，將上述制備的載藥微球凍干即可得到包載磁納米粒子及藥物的PLGA微球；4)將TAT-0QLCS和Chol溶于二氯甲烷中，將該混合物溶液置于反應(yīng)器中，在20 50°C 下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬骷右员Ｗo(hù)，當(dāng)反應(yīng)器中的有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后，即得到脂質(zhì)薄膜；5)將步驟3)得到的PLGA微球均勻分散在蒸餾水中，取下步驟4)中的反應(yīng)器，加入上述的PLGA微球懸浮液，然后繼續(xù)在20 50°C下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)，將脂質(zhì)膜均勻水化， 當(dāng)脂質(zhì)體膜均勻的分散在溶液中時，即可停止旋轉(zhuǎn)，即得包載磁納米粒子與藥物的復(fù)合載藥微球。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磁性復(fù)合載藥微球體系及其制備方法。在聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球內(nèi)部包載了磁納米粒子與藥物，外面包覆了一種由跨膜肽TAT修飾的賴氨酸殼聚糖十八烷基季銨鹽和膽固醇制備而成的陽離子高分子脂質(zhì)體，形成一種核殼結(jié)構(gòu)載藥微球體系；包載磁納米粒子和藥物后的復(fù)合載藥微球體系粒徑在300～400nm之間，表面Zeta電位為正，穩(wěn)定性好，凍干后可保存至少2個月；本發(fā)明涉及的包載磁納米粒子和藥物緩釋復(fù)合載藥體系具有粒徑均勻可控，穩(wěn)定性好，表面有跨膜肽TAT修飾，制備工藝簡單等特點(diǎn)，適合大批量生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/36GK102579357SQ20111039040
公開日2012年7月18日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月30日
發(fā)明者常津, 康世胤, 王亮亮, 王生, 蘇文雅 申請人:天津大學(xué)