專利名稱：作為tnf釋放抑制劑的異噁唑啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF(腫瘤壞死因子)生成的方法，其所需方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(I)化合物(見(jiàn)下所示)或其制藥學(xué)上可接受的鹽類。該方法在治療或緩解炎癥狀態(tài)或包括但不局限于下列疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性氣道阻塞性疾病，牛皮癬，過(guò)敏性鼻炎，皮炎，腸炎，膿毒癥，膿毒性休克，結(jié)核病，移植物對(duì)抗宿主疾病及與艾滋病或癌癥有關(guān)的惡性病質(zhì)方面也是有用的；本發(fā)明還涉及可有效對(duì)付上述疾病的藥物組合物。
TNF是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，具有與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)及骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病機(jī)理有關(guān)的多種生物活性。首先，通過(guò)刺激內(nèi)皮可以促進(jìn)所有類型白細(xì)胞的積累以表達(dá)粘附分子(T.H.Pohlman等人，J.Immunol.，136，pp.4548-4553，1986)并釋放二級(jí)趨化性胞質(zhì)，如白介素8(R.M.Strieter等。，Sciencl，243，pp.1467-1469，1989)。其次，F(xiàn)NF可以刺激關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞，合成并表達(dá)可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶(CO×2)及可誘導(dǎo)的NO合酶。這些酶的產(chǎn)物，前列腺素及NO均是疼痛和發(fā)炎癥的主要介質(zhì)。再次，也可能是最重要的一點(diǎn)，TNF象白介質(zhì)素-1(IL-1)一樣，可以活化軟骨細(xì)胞，降解其自身的細(xì)胞外基質(zhì)，并抑制導(dǎo)致軟骨破壞的軟骨基質(zhì)成分的合成。除了這些作用外，TNF在其它胞質(zhì)生成的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。這一點(diǎn)在解離的RA滑液細(xì)胞的培養(yǎng)中已被證明，在其中，阻斷TNF的活性可以抑制IL-1的分泌(F.M.Brennan等，Lancet，2，pp.244-247，1989)。因此，阻斷TNF的生成應(yīng)從防止其它下游胞質(zhì)如IL-1的合成入手。最后，TNF在RA和OA滑液膜中已被免疫定位(M.N.Farahat等，Ann.Rheum.Dis.，52，pp.870-875，1993)。
TNF被認(rèn)為與多種感染及自身免疫疾病有關(guān)(W.Fiers，F(xiàn)EBSLetters.1991，285，p.199)。進(jìn)一步而言，已有結(jié)果顯示TNF在膿毒癥及膿毒性休克中是最初的炎癥反應(yīng)介質(zhì)(C.E.Spooner等，ClinicalImmunology and Immunopathology，1992，62，p.s11)。
本發(fā)明中采用的化合物在共同未決的1994年10月26日提出的PCT，申請(qǐng)?zhí)朠CT/IB94/00333及1994年10月12日提出的PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/IB94/00313中，已作了公開(kāi)和提出權(quán)利要求，上述兩個(gè)申請(qǐng)均轉(zhuǎn)讓給了本文中的被轉(zhuǎn)讓人，并且其中所述的化合物被披露，并具有磷酸二酯酶IV型(PDEIV)抑制活性。這些在此作為參考文獻(xiàn)被引入。
本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF(腫瘤壞死因素)生成的方法，其所需方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的，選自具下列通式(1)化合物組的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中 X1為-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分別獨(dú)立地代表0或1-5的整數(shù)；R5(C1-C4)烷基；且R6為氫或(C1-C3)烷基；n為0，1，2或3；Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自獨(dú)立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R1為(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4個(gè)碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ為0或1-5的整數(shù)。
R2為(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，烷氧基部分具3-7個(gè)碳且烷基部分含2-4個(gè)碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的雙環(huán)烷基或任意取代的2，3-二氫化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氫化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R3為氫，(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4為氫，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2為(C1-C3)烷基，且t為1-3的整數(shù)，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或在二烷基氨基部分具有總數(shù)2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起與和它們相連的碳原子構(gòu)成具4-7碳原子的碳環(huán)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療或緩解膿毒癥，膿毒性體克，腸炎，結(jié)核病，移植物對(duì)抗宿主疾病或與艾滋病或癌有關(guān)的惡性病質(zhì)的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自式(I)化合物組的化合物(如上所示)，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體以及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1，Y2，n，R3，R4和X1的定義同式(1)中的定義。
進(jìn)一步而言，本發(fā)明提供了一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療或緩解炎癥疾病或狀態(tài)的方法，所述的炎癥疾病或狀態(tài)包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性氣道阻塞性疾病，牛皮癬，過(guò)敏性鼻炎，或皮炎，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自式(1)化合物群的化合物(如前所述)，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體昆合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體以及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中X1為-(CH2)qOH或-CHOHR5，其中q為0或1-5整數(shù)且R5為(C1-C4)烷基；并且Y1，Y2，n，R3和R4的定義同其在式(I)中的首次定義。
更進(jìn)一步而言，本發(fā)明提供了包括制藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體以及一種TNF抑制量的、選自上述式(1)化合物組的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類的藥物組合物，其中Y1，Y2，n，R3，R4和X1的定義同其在式(1)中的首次定義。
一種優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消廢體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1，且與苯環(huán)的4位相連；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連，并且n，R1，R2，R3，R4和X1的定義同其在式(1)中的首次定義。
另一種優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的，選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為甲氧基或-OCH2-2-喹啉且與苯環(huán)的4-位相連；Y2為氫，環(huán)戊氧基或-O(CH2)5苯基且與苯環(huán)的3位相連；R3為氫，甲基或乙基，R4為氫，甲基或乙基；X1為-(CH2)qON，或-CH(OH)CH3其中q為0，1或2；且n為0。
一種優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OCH2-2-喹啉且與苯環(huán)的4位相連；Y2為氫或-O(CH2)5苯基且與苯環(huán)的3位相連；R3為氫，甲基或乙基；R4為乙基；X1為-CONHOH；且n為0。
一種更優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1，且與苯環(huán)的4位相連，其中R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳的苯烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2為-OR2，且與苯環(huán)的3-位相連；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；n為0，且m，r，R2，R3，R4和R6的定義同其在式(1)中的首次定義。
另一種更優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4-位相連，其中R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2為-OR2且與苯環(huán)3位相連；其中R2為烷基部分具1-6碳原子的苯基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C3)烷基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0，且r，R3，R4和R6的定義同其在式(1)中的首次定義。
一種更優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1及與苯環(huán)的4位相連，其中R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連；其中R2為5-苯基戊基，芐基，環(huán)戊基或甲基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0，且r，R3，R4和R6的定義同其在式(1)中首次定義。
一種特別優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1，且與苯環(huán)的4位相連，其中的R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2為-OR2，且與苯環(huán)的3位相連；其中的R2為5-苯基戊基，芐基，環(huán)戊基或甲基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0；R3為氫且r，R4和R6的定義同其在式(1)中首次定義。
另一種特別優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1，且與苯環(huán)的4-位相連，其中R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連；其中R2為5-苯基戊基、芐基、環(huán)戊基或甲基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0，R3為氫；R4為氫或(C1-C5)烷基，r和R6的定義同其最初在式(1)中的定義。
更特別優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4位相連，其中的R1為(C1-C4)烷基，烷基部分具1-4碳原子的苯基烷基或-(CH2)γ-喹啉；其中的γ的定義同式(1)中的定義；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連；其中R2為5-苯基戊基，芐基，環(huán)戊基或甲基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0；R3為氫；R4為氫或(C1-C5)烷基且R6為氫或(C1-C3)烷基；或(2)上述式(1)化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽類，外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物以及所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體，其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4位相連，其中R1為甲基；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連，其中R2為環(huán)戊基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0；R3為氫；R4為氫；且R6為氫；或(3)上述式(1)化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽類的左旋(負(fù)旋轉(zhuǎn))異構(gòu)體，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4位相連，其中R1為甲基；Y2為-OR2，且與苯環(huán)的3位相連，其中R2為環(huán)戊基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0；R3為氫，R4為氫；且R6為氫。
另一種更特別優(yōu)選的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF生成的方法，其所需方法包括給予所述的哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自上述式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4位相連，其中R1為甲基；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連，其中R2為環(huán)戊基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0；n為0；R3為氫；R4為甲基；且R6為氫；或(2)上述式(1)化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽類的左旋(負(fù)旋轉(zhuǎn))異構(gòu)體，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4位相連，其中的R1為甲基；Y2為-OR2且與苯環(huán)的3位相連，其中R2為環(huán)戊基；X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)；m為0，n為氫；R3為氫；R4為甲基；且R6為氫。
應(yīng)用于本發(fā)明方法中的化合物，選自前述式(1)化合物群，由如下化合物組成外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物，光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，可以很容易地且普遍地用下列方法制備而得。
根據(jù)下列步驟，用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)對(duì)相應(yīng)的酯(其中X1為烷基酯)進(jìn)行還原，可以合成式(1)化合物，其中X1為-(CH2)qOH，其中的q為1-5整數(shù)且R4為具1-5碳原子的烷基，將式(1)化合物(其中X1為甲基或乙基酯)溶于THF中，冷卻至-78℃。向其中加入約2-4當(dāng)量DIBAL-H的己烷溶液，加熱至-30℃，用稀鹽酸終止反應(yīng)，用本專業(yè)熟知的方法處理反應(yīng)物。
作為一種代替的方法，對(duì)式(1)化合物(其中X1為醛)進(jìn)行還原，得到式(1)化合物(其中X1為羥甲基，且R4為氫)。將醛化合物溶于醇性溶劑中，用硼氫化鈉處理，將該混合物在室溫下攪拌至反應(yīng)基本完全時(shí)停止。進(jìn)一步地，式(I)化合物，其中X1為1-羥基烷基(如，-CH(OH)烷基)可按下列方法從相應(yīng)的式(I)化合物(其中X1為酮的片斷，如-CO-烷基)進(jìn)行還原來(lái)制備。將相應(yīng)的式(I)酮化合物溶于醇性溶劑中，且冷卻至0℃，向其中加入硼氫化鈉，攪動(dòng)該混合物到停止冒氣泡，然后在室溫下攪拌約1小時(shí)。該反應(yīng)是按本專業(yè)所熟知的方法進(jìn)行的。
式(I)化合物其中X1為羥基(即q＝0)可按下列方法來(lái)制備將相應(yīng)的酰氧衍生物，X1為-OCOCH3，溶于醇性溶劑中，而后用約1.1當(dāng)量的甲醇鈉處理該溶液，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物到反應(yīng)基本完成時(shí)為止，通常約為1小時(shí)。該反應(yīng)是按本專業(yè)所熟知的方法進(jìn)行的。
式(I)化合物其中X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)可按下列方法很容易地合成。向甲醇鈉的醇性溶液中加入適當(dāng)?shù)柠}酸羥按和結(jié)構(gòu)式為如下 的化合物(其中X為烷基，且Y1，Y2，R3，R4，m和n同式(I)中的定義)的醇溶液，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物約12至24小時(shí)，較可取的是16小時(shí)。蒸除溶劑，殘留物按本專業(yè)所熟知的方法進(jìn)行處理。具有式 的化合物的中間體酯(其中Y1，Y2，R3，R4，m和n同上述式(I)的定義，且X為烷基)可按下列方法來(lái)制備。向溶于惰性溶劑，如二氯甲烷中的N-氯代琥珀酰亞胺和吡啶的混合液中加入具有式 的肟(其中Y1，Y2及n同式(1)中的定義)，將該混合物攪拌約2-5小時(shí)，較可取的為攪拌2小時(shí)。向其中加入式 化合物(其中R3，R4及m同上述式(1)中的定義，X為烷基)，隨后加入三乙胺，在室溫下再攪拌2小時(shí)，該反應(yīng)按本專業(yè)所熟知的方法進(jìn)行。
正如專業(yè)人員從本發(fā)明所能知道的那樣，在本發(fā)明中所應(yīng)用的某些化合物的制藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，可采用(但并非限于此)如下酸來(lái)制備，即是Hcl，HBr，HVO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，馬來(lái)酸和琥珀酸。
上述化合物以及其制藥學(xué)上可接受的鹽類抑制TNF的能力，可通過(guò)它們治療炎癥狀態(tài)和疾病的有效性來(lái)說(shuō)明，這些結(jié)果是從下列的體外分析來(lái)顯示的。
脂多糖(LPS)-誘導(dǎo)的TNF從人類單核細(xì)胞中的釋放人類外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞將來(lái)自健康志愿者的靜脈血收集于EDTA中。經(jīng)一種造影劑(ficoll-hypaque)分離出單核細(xì)胞，并用純HBSS(Hanks平衡鹽溶液，可從紐約州Grand島的GIBCO公司購(gòu)得)洗滌三次。再將細(xì)胞懸浮于預(yù)熱的RPMI(可從紐約州Grand島的GIBCO公司購(gòu)得)中，細(xì)胞濃度為1.3×106個(gè)細(xì)胞/ml，上述RPMI中含有5％的胎兒小牛血清、葡糖胺，青霉素/鏈霉素抗菌素及制霉菌素(均可從紐約州Grand島的GIBCO公司購(gòu)得。將單核細(xì)胞(1ml/池)置于24池Primaria平皿(包衣組織的培養(yǎng)皿可從新澤西州South plainfield的VWR科學(xué)公司購(gòu)得)上培養(yǎng)2小時(shí)(37℃，5％CO2)，該過(guò)程結(jié)束后，未粘附的細(xì)胞被溫和的洗滌除去。
培養(yǎng)將化合物溶于DMSO中，每個(gè)化合物在4種濃度下進(jìn)行測(cè)試。向每個(gè)池中加入新鮮介質(zhì)(HBSS)(1.0ml)和化合物(10μl)或DMSO對(duì)照物。在37℃下培養(yǎng)小時(shí)后，向適宜的池子中加LPS(最終濃度為10mg/ml。平皿在37℃下培養(yǎng)過(guò)夜。培養(yǎng)過(guò)程結(jié)束后，從每個(gè)培養(yǎng)皿中移出250μl上清液，取出10μl復(fù)份樣品，在1∶20稀釋度的情況下，根據(jù)制造商的說(shuō)明，用ELISA(可從明尼蘇達(dá)州Minntapolis城的Quantikine，R&DOperations購(gòu)得)對(duì)TNF的活性進(jìn)行測(cè)試。
TNF的測(cè)定可通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)曲線上進(jìn)行內(nèi)推平均吸收。百分抑制測(cè)定可用下列方程(-〔pg/ml TNF實(shí)驗(yàn)的/pg/mlTNF DMSO對(duì)照〕-1)×100。IC50可用藥物濃度對(duì)抑制作用作圖，經(jīng)線性回歸測(cè)得，且用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)線性回歸程序(Biostat LinearRegression Program可從麻省波士頓Digital公司購(gòu)得)在y＝50處內(nèi)推x值。
為給予人類上述藥物去抑制TNF以治療或緩解炎癥狀態(tài)或疾病，包括(但不限于)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性氣道阻塞性疾病，牛皮癬，過(guò)敏性鼻炎，皮炎及腸炎，膿毒癥，膿毒性體克，結(jié)核病，移植物對(duì)抗宿主疾病以及與艾滋病或癌有關(guān)的惡病質(zhì)等疾病時(shí)，化合物的口服劑量通常為0.1-500mg/天/成人(成人平均體重按70kg計(jì))。對(duì)于典型的成人患者來(lái)說(shuō)，單個(gè)藥片或膠囊中活性化合物的含量為0.1-50mg，且存在于合適的制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑中。為了達(dá)到劑量要求，片劑和膠囊可以多倍劑量形式給藥。靜脈給藥的典型劑量范圍為0.1-10mg/單一劑量。鼻內(nèi)給藥或吸入給藥的劑量通常是配成0.1-1％(W/V)的溶液。在實(shí)際應(yīng)用中，內(nèi)科醫(yī)生必須根據(jù)每個(gè)患者的情況決定給藥劑量，包括患者的年齡，體重，個(gè)體反應(yīng)等。上述所舉例證僅僅是平均情況，根據(jù)個(gè)體差異也可采用較高或較低的劑量，所有這些劑量均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
對(duì)于人體應(yīng)用來(lái)說(shuō)，式(1)化合物可以單獨(dú)使用，但通常是以和制藥稀釋劑或載體混合物的形式使用，這些稀釋劑或載體的選擇取決于給藥的途徑及標(biāo)準(zhǔn)的制藥慣例。例如它們可以含有賦形劑(如淀粉或乳糖)的片劑形式給藥，或以膠囊或卵圓形丸給藥，在上述兩種劑型中，化合物可以是單獨(dú)的，也可以是與賦形劑相混和，或以含有香味劑或增色劑的酏劑或懸浮劑。它們可經(jīng)非腸道注射給藥；例如，靜脈，肌內(nèi)或皮下給藥，對(duì)于非腸道給藥，最好采用無(wú)菌的水溶液形式，其可含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液在靜脈給藥時(shí)達(dá)到等滲要求。對(duì)于局部給藥而言，最好采用溶液，洗液，軟膏，油膏等形式。
下列實(shí)例將說(shuō)明本發(fā)明中采用的某些化合物的合成方法。下列實(shí)例以及上述的合成方法學(xué)將使本領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)人員能夠制備出在本發(fā)明中應(yīng)用的這些化合物。
實(shí)例13-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-異噁唑啉-5-異羥肟酸向甲醇鈉溶液(得自97mg(4.2mmol)鈉及10ml甲醇)中加入146mg(2.1mmol)鹽酸羥胺的3ml甲醇溶液，再加入500mg(1.5mmol)“制備10”中的化合物。室溫?cái)嚢?6小時(shí)，蒸除溶劑，殘?jiān)苡?0ml水中，用乙醚洗滌(2×50ml)。水層用HCl水溶液調(diào)節(jié)pH＝1，過(guò)濾沉淀(231mg)，用CH2Cl2/EtoAc兩次重結(jié)晶，得52mg標(biāo)題化合物，m.p.167-168℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.92(8H，m)，3.48-3.67(2H，m)，3.78(3H，s)，4.79-4.85(1H，m)，4.95(1H，t，J＝8)，6.99(1H，d，J＝9)，7.17(1H，d，J＝9)，7.23(1H，s)，9.03(1H，s)；元素分析C16H20N2O5理論值C，59.99；H，6.29；N，8.74。
實(shí)測(cè)值C，59.82；H，6.05；N，8.65。
實(shí)例2-16實(shí)質(zhì)上按照實(shí)例1所述步驟可以制備具有下式的化合物，其中用所提到的酯代替制備10中的酯。在實(shí)例5中，用N-甲基-鹽酸羥胺代替鹽酸羥胺。
實(shí)例17-22實(shí)質(zhì)上按照實(shí)施例1所述方法可以制備具有下式的化合物，其中用所指出的酯代替制備10中的酯。

a.反式異構(gòu)體b.這些化合物為實(shí)例4中拆分的對(duì)映異構(gòu)體。用手性HPLC檢測(cè)(Chron Tech Chiral柱，流動(dòng)相98∶2 10mMZ酸銨緩沖液，pH4.1∶2-丙醇；流速1ml/min；檢測(cè)器波長(zhǎng)230nm；溫度室溫；注射量20μl)對(duì)映體的純度為99％。
實(shí)例23(+)-5-羥甲基-3-〔4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-異噁唑啉將300mg(0.617mmol)(S)-(-)-(N-α-甲基芐基)-3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-異噁唑啉-5-羧酰胺(極性較小的非對(duì)映體)的10ml干燥THF溶液冷卻至-78℃，然后向其中滴加1.85ml(1.85mmol)1M的二異丁基鋁氫化物的己烷溶液。-78℃下攪拌20分鐘，混合物升溫至-20℃，用4ml 1NHCl溶液終止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物，溶于30ml EtoAc中，用水(2×30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得200mg棕色油狀物。
用19mg(0.50mmol)的硼氫化鈉處理溶于3mlMeOH中的184mg上述油狀物，混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。用1N HCl溶液終止反應(yīng)，部分蒸發(fā)，除去甲醇，殘?jiān)肊toAc(1×50ml)提取，分出有機(jī)層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得-棕色油狀物，閃式層析純化(10g硅膠，以EtoAc-己烷(2∶3)作洗脫液，得96mg標(biāo)題化合物，其為油狀物，1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.92(6H，m)，2.62(3H，t，J＝8)，3.18-3.39(2H，m)，3.63-3.90(2H，m)，3.86(3H，s)，4.80-4.85(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝8，2)，7.12-7.33(6H，m)，MS(m/e)370(M+＋1)[α]D+58.0°(CHCl3)實(shí)例24(+)-5-羥甲基-3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-5-甲基-2-異噁唑啉用18mg(0.524mmol)的硼氫化鈉處理200mg(0.524mmol)3-〔4-甲氧-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧醛的4ml MeOH溶液，混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。用1N HCl溶液終止反應(yīng)，部分蒸發(fā)，除去MeOH，殘?jiān)?0ml水稀釋，EtoAc(2×5ml)提取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得194mg油狀物，用己烷-醚(3∶1)重結(jié)晶，得131mg標(biāo)題化合物，m.p.76-78℃〔α〕D+34.7°(CHCl3)，元素分析C23H29NO4·1/4H2O理論值C，71.14；H，7.60；N，3.61。
實(shí)測(cè)值C，71.51；H，7.72；N，3.71。
制備14-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲醛肟將42.8g(0.246mol)的偶氮二羧酸二乙酯滴加到25.0g(0.164mol)的異香草醛，26.9g(0.164mol)5-苯基-1-戊醇，64.5g(0.246mol)三苯基膦及250ml THF的混合物中對(duì)其進(jìn)行處理?；旌衔镌?0℃下加熱約6小時(shí)，由于室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘?jiān)?00ml EtoAc稀釋，依次用水(1×400ml)，1NNaOH溶液(2×400ml)，鹽水(1×400ml)洗滌干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得119g棕色油狀物，內(nèi)式層析純化(750g硅膠)，以EtoAc-己烷(3∶7)洗脫，得29.8g(61％)油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.92(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7)，3.91(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，6.91(1H，d，J＝8)，7.10-7.40(m，7H)，9.77(s，1H)向上述29.8g(0.100mol)醛的300ml95％乙醇溶液中加入13.7g(0.197mol)鹽酸，羥胺的100ml水溶液，然后再分小份(固有氣體產(chǎn)生！)加入16.6g(0.197mol)的NaHCO3?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，蒸發(fā)除去乙醇?xì)堅(jiān)?50ml水稀釋，EtoAc(2×200ml)提取，合并的提取物用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得黃色油狀物，其可用己烷/醚重結(jié)晶，得15.0g標(biāo)題化合物，m.p.65-67℃1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.93(6H，m)，2.62(2H，t，J＝7)，3.88(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.9-7.62(m，6H)，7.49(1H，s)，8.04(1H，s)另外2.00g的產(chǎn)品可從濾液中第二次收獲m.p.67-69℃。蒸發(fā)濾液，閃式層析純化殘?jiān)訣toAc-己烷(2∶3)洗脫，又獲得4.18g產(chǎn)品，mp64-66℃。
制備2-4按照制備1所述方法，可以制得具下式的化合，其中用指定的酚代異香草醛，并用指定的醇代替5-苯基-1-戊醇。所得的油狀物用閃式柱層析純化。
制備5-6按照制備1方法，具有下列式子的化合物可用指定的醛與鹽酸羥胺縮合而得。
制備72-亞甲基丁酸乙酯80℃下，將5.0g(0.019mol)2-磷酰基丁酸三乙酯，5.5g(0.039mol)K2CO3，6.2g(0.076mol)37％的甲醛溶液以及15ml水一起加熱45分鐘，冷卻至室溫后，加入75ml乙醚，分出有機(jī)層，鹽水洗滌(1×20ml)，干燥(MgSO4)并過(guò)濾，小心蒸餾去除乙醚，留下2.1g(87％)標(biāo)題化合物，其為澄清油狀物，其無(wú)需純化即可以使用，1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)， 2.26(2H，q，J＝7)，4.14(2H，q，J＝7)，5.45(1H，s)，6.06(1H，s)，制備83-〔4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)〕苯基-2-異噁唑啉-5-羧酸乙酯向1.28g(9.57mmol)N-氯代琥珀酰亞胺，200μl吡啶以及200ml CH2Cl2組成的混合物中加入2.00g(6.38mmol)制備1化合物的15ml CH2Cl2溶液。10分鐘后觀察到有效熱現(xiàn)象，繼續(xù)于室溫下攪拌2小時(shí)，再加入644mg(698μl，6.38mmol)丙烯酸乙酯，隨后加入966mg(1.33ml，9.57mmol)的三乙胺。放熱停止后，混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。用250ml CH2Cl2稀釋，1NHCl水溶液、飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)得-油狀物，閃式層析純化，以EtoAc-己烷(2∶3)作洗脫液，得1.82g(69％)的標(biāo)題化合物，其為油狀。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7)，1.40-1.91(6H，m)，2.60(2H，t，J＝7)，3.55-3.58(2H，m)，3.95(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7)，4.22(2H，q，J＝7)，5.05-5.12(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8)，6.95-7 31(7H，m).
制備9-21根據(jù)制備8所述方法，可以制備具下式的化合物，其中以指定的肟代替制備1中的肟，并用指定的烯烴代替丙烯酸乙酯。
*NMR結(jié)果顯示有污染，很可能是來(lái)自芳環(huán)氯化而產(chǎn)生的產(chǎn)物。
制備223-(3，4-二甲氧苯基)-2-異噁唑啉-5-羧酸甲酯向1.5g(6.00mmol)制備15化合物于25ml DMF的溶液中加入910mg K2CO3(6.60mmol)及0.41ml(940mg，6.6mmol)碘甲烷?；旌衔镉?0℃下加熱，用TLC檢測(cè)反應(yīng)情況。在約1小時(shí)和2小時(shí)時(shí)，分別再加入0.4ml的碘甲烷。又加熱2小時(shí)后，冷卻，用250ml水稀釋，EtoAc(3×100ml)提取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得一油狀物。閃式層析純化，以EtoAc-己烷(1∶3)作洗脫液，得270mg標(biāo)題化合物，m.p.106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.59-3.63(2H，m)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，5.15(1H，t，J＝8)，6.83(1H，d，J＝8)，7.03(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝8)；MS(m/e)266(M+＋1).
制備23-25按照制備22所述方法，可以制得具下式的化合物，其中用指定的酚代替制備15中的酚，并用指定的烷基化試劑代替碘甲烷。

制備26〔3aR-(3aα，6α，7αβ〕-六氫-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3α，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑2，2-二氧化物按照Curran和Heffner(Curran，D.P.Heffner，T.A.，J.Org.Chem.，1990，55，4585)所述方法，以(+)-L-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺(可從Fluka購(gòu)得)作起始物，可制得標(biāo)題化合物。
向一個(gè)1L的配備有回流冷凝器，N2導(dǎo)入管，橡膠膈膜及玻璃塞的三頸圓底燒瓶中加入4.03g(0.084mol)50％NaH分散體，400ml甲苯以及12.0g(0.056mol)(+)-10，2-樟腦磺內(nèi)酰胺。室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加594mg(0.006mol)CuCl，隨后加入9.10ml(0.056mol)的烯丙酰氯，繼續(xù)于室溫下攪拌過(guò)夜，混合物用15ml水處理，蒸發(fā)，用200ml水稀釋，EtoAc(3×200ml)提取。合并的提取物用MgSo4干燥，蒸發(fā)得一固體。閃式層析純化(1kg硅膠)以3∶7EtoAc-己烷作洗脫液，得白色固體，用乙醚處理，得7.4g標(biāo)題化合物，mp179-182℃。
制備27〔3a S-(3aα，6α，7αβ〕-六氫-8，8-二甲基-1-(1-氧代-2-丙烯基)-3H-3a，6-亞甲基-2，1-苯并異噻唑2，2-二氧化物按照制備26所述方法，以(-)-D-2，10-樟腦磺內(nèi)酰胺為起始物(其可從Fluka購(gòu)得)，可以制得標(biāo)題化合物。
制備28-31按制備8所述方法，以制備2化合物代替制備1化合物，并以指定的烯烴代替丙烯酸乙酯可以制得具下式的化合物。 a極性較小的非對(duì)映體(Rf0.61；1∶1＝乙醚∶甲苯)；b反式立體結(jié)構(gòu)制備323-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-異噁唑啉-5-乙酸將1.85g(6.06mmol)制備30化合物于50ml丙酮的溶液用冰浴冷卻至約0℃，滴加入9.70ml(12.1mmol)1.25M的Jones試劑。使冰浴溶化后，約攪拌4小時(shí)。再加入2.00mlJones試劑，繼續(xù)攪拌過(guò)夜.加入10ml異丙醇平息過(guò)量試劑的反應(yīng)，濾除去固體。濃縮濾液，殘?jiān)?50ml EtoAc提取，水洗(2×100ml)，MgSO4干燥，蒸發(fā)得一黃色油液，用乙醚/己烷重結(jié)晶，得1.06g標(biāo)題化合物，mp123-126℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.55-2.06(8H，m)，2.66-3.59(4H，m)，3.87(3H，s)，4.78-4.87(1H，m)，5.02-5.15(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝2，8)，7.37(1H，d，J＝2)。
制備333-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-2-異噁唑啉-5-乙酸甲酯用Hcl氣使530mg制備32化合物于5ml MeOH的溶液飽和，混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，此過(guò)程用CaCl2管防止外部濕氣進(jìn)入，濃縮混合物，殘?jiān)?0ml EtoAc提取，飽和NaHCO3溶液洗滌(2×50ml)，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得530mg油狀物。閃式層析(25g硅膠)純化，以2∶3＝EtoAc∶己烷作洗脫液，得油狀物，用己烷/乙醚重結(jié)晶，得323mg標(biāo)題化合物，其為白色固體，m.p.78-80℃。
元素分析C18H23NO5；理論值C，64.85；H，6.95；N，4.20。
實(shí)測(cè)值C，64.49；H，7.08；N，4.13。
制備34-36按照制備7方法，以指定的酯代替膦?；∷崛阴?，可以獲得具下式的化合物，其為油狀物。
制備37和38極性較小的非對(duì)映體N-〔(S)-α-甲基芐基〕-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧酰胺(制備37)極性較大的非對(duì)映體N-〔(S)-α-甲基芐基〕-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧酰胺(制備38)用2.36g(42mmol)KOH對(duì)5.00g(14mmol)的制備12化合物于100ml無(wú)水乙醇的溶液進(jìn)行處理，混保物于室溫下攪拌4小時(shí)。加再入等當(dāng)量的KOH，繼續(xù)攪拌3天。濃縮混合物，用水稀釋。1NHCl溶液酸化，EtoAc(2×100ml)提取。合并提取物，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，用己烷/乙醚處理，得3.46g 3-〔3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基〕苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧酸，mp153-154℃。
將3.00g(94mmol)上述化合物，100ml苯，及2.46ml(28.2mmol)的草酰氯的混合液一起加熱回流3小時(shí)。濃縮混合物，用100mlCH2Cl2稀釋，用2.42ml(18.8mmol)的S-(-)-α-甲基芐胺處理。室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，濃縮，用200ml EtoAc稀釋，1NHCl溶液(2×100ml)洗滌，再用飽和NaHCO3(2×100ml)溶液洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘余固體(5.76g)經(jīng)閃式層析(600g硅膠)純化，以15-20％乙醚/甲苯作洗脫液。先收集500ml預(yù)組分，再收集35ml為一份的組分，組分59-68合并，蒸發(fā)得630mg制備37化合物，mp154-156℃，Rf0.20，20％乙醚/甲苯。
元素分析C25H30N2O4理論值C，71.06；H，7.16；N，6.63。
實(shí)測(cè)值C，71.13；H，7.42；N，6.76。
組分82-104合并，濃縮，得720mg白色固體，用己烷/乙醚處理，得596mg白色固體，mp165-167℃。用乙醚/CH2Cl2重結(jié)晶，得435mg制備38化合物，mo167-168℃。對(duì)母液及組分69-81的蒸發(fā)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶(乙醚/CH2Cl2)，又得1.03g制備38化合物，mp166-167℃。
元素分析C25H30N2O4；C，71.06；H，7.16；N，6.63；實(shí)測(cè)值C，70.89；H，7.40；N，6.77。
制備39(+)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧酸甲酯在N2氣保護(hù)下，向一個(gè)經(jīng)火焰干燥的三頸圓底燒瓶中加入549mg(3.56mmol)26％KH于礦物油中的懸浮液。通過(guò)連續(xù)2次的己烷洗滌，除去礦物油后，將裸露的氫化物懸浮于35ml THF中，向其中滴加入750mg(1.78mmol)。制備37化合物于35mlTHF的溶液。發(fā)泡終止后，加入161μl(2.67mmol)CS2?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，加入6ml水終止反應(yīng)。蒸除THF，殘?jiān)蔑柡蚇aHCO3稀釋，EtoAc(2×100ml)洗滌，水層用6HNHCl溶液酸化至pH＝3，用EtoAc(2×100ml)提取，MgSO4干燥，蒸發(fā)得217mg橙色油狀物。
上述油狀物的20ml MeOH溶液用HCl氣飽和，室溫?cái)嚢?6小時(shí)，濃縮，用50ml EtoAc稀釋，MgSO4干燥，蒸發(fā)得一黃色固體，己烷/乙醚處理后，用閃式層析(12g硅膠)純化，以60％EtoAc-己烷作洗脫液，得131mg標(biāo)題化合物，mp127-128℃，〔α〕D25＋100°(C＝0.64，CHCl3)。
元素分析C18H23NO5·1/4H2O；理論值C，63.99；H，7.01；N，4.15。
實(shí)測(cè)值C，64.03；H，6.96；N，4.15。
制備40(-)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基)苯基-5-甲基-2-異噁唑啉-5-羧酰胺按制備39方法，以制備38化合物代替制備37化合物可得標(biāo)題化合物，mp.124-125℃，〔α〕D25-101°(C＝0.61，CHCl3)。
元素分析C18H23NO5·1/4H2O理論值C，63.99；H，7.01；N，4.15實(shí)測(cè)值C，64.04；H，7.00；N，4.17。
權(quán)利要求
1.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制TNF(腫瘤壞死因子)生成的方法，其所需方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自具下列通式(1)化合物群的化合物，其外消旋體，外消旋-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及其制藥學(xué)上可接受的鹽類， 其中X1為-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分別獨(dú)立地代表0或1-5的整數(shù)；R5為(C1-C4)烷基；且R6為氫或(C1-C3)烷基；n為0，1，2或3；Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯、溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧基烷基的芳香基部分可任意地、各自獨(dú)立地為(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R1為(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4個(gè)碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ-喹啉，其中γ為0或1-5的整數(shù)。R2為(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，烷氧基部分具3-7碳，且烷基部分含2-4碳的烷氧烷基，在烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，在烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的雙環(huán)烷基或任意取代的2，3-二氫化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香部分以及任意取代的2，3-二氫化茚基可任意地為(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R3為氫，(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)碳原子的單羥烷基或在烷基部分含1-3個(gè)碳，且在烷氧基部分含1-3個(gè)碳原子的烷氧基烷基；R4為氫，(C1-C5)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基，苯基，在烷基部分具1-3碳原子，且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2為(C1-C3)烷基，且t為1-3的整數(shù)，在烷氨基部分具1-3碳原子，以及在烷基部分具1-3碳原子的N-烷氨烷基；在二烷氨基部分具有總數(shù)為2-6的碳原子，且在烷基部分具有1-3碳原子的(C3-C7)環(huán)烷基或N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起與和它們相連的碳原子形成具4-7碳原子的碳環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中Y1為-OR1且與苯環(huán)的4-位相連，Y2為-OR2且與苯環(huán)的3-位相連。
3.如權(quán)利要求2所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)所需的抑制TNF生成的方法，其中X1為-(CH2)mCON(R6)(OH)，R1為(C1-C4)烷基，在烷基部分具1-4碳原子的苯烷基或?yàn)?(CH2)γ-喹啉；且n為0。
4.權(quán)利要求3中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中R2為在烷基部分具有1-6碳原子的苯烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或(C1-C3)烷基，且m為0。
5.權(quán)利要求4中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中R2為5-苯基戊基，芐基，雙戊基或甲基。
6.權(quán)利要求5中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中的R3為氫。
7.權(quán)利要求6中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中的R4為氫或(C1-C5)烷基。
8.權(quán)利要求7中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中R6為氫或(C1-C3)烷基。
9.權(quán)利要求8中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R4為氫；且R6為氫。
10.權(quán)利要求9中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中采用化合物的左旋對(duì)映體(負(fù)旋轉(zhuǎn))
11.權(quán)利要求8中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中R1為甲基；R2為環(huán)戊基；R4為甲基；且R6為氫。
12.權(quán)利要求11中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中采用化合物的左旋對(duì)映體(負(fù)旋轉(zhuǎn))。
13.權(quán)利要求1中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中X1為-(CH2)qOH，或-CH(OH)CH3，其中q為0，1或2；Y1為甲氧基或-OCH2-2-喹啉且與苯環(huán)的4位相連；R3為氫，甲基或乙基；n為0；Y2為氫，環(huán)戊氧基或-O(CH2)5苯基且與苯環(huán)的3-位相連；且R4為氫，甲基或乙基。
14.權(quán)利要求1中所述的在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其所需的抑制TNF生成的方法，其中X1為-CONHOH；Y1為-OCH2-2-喹啉且與苯環(huán)的4-位相連；R3為氫，甲基或乙基；n為0；Y2為氫或-O(CH2)5苯基且與苯環(huán)的3位相連；且R4為乙基。
15.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)治療或緩解膿毒癥，膿毒性休克，腸炎，結(jié)核病，移植物對(duì)抗宿主疾病或與艾滋病或癌有關(guān)的惡病質(zhì)的方法，其所需方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的、選自具下列通式(1)化合物組的化合物，其外消旋體，外消旋-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體，以及它們制藥上可接受的鹽類， 其中，X1為-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分別獨(dú)立地代表0或1-5的整數(shù)；R5(C1-C4)烷基；且R6為氫或(C1-C3)烷基；n為0，1，2或3；Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯、溴，碘，-OR1和-OH2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自獨(dú)立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R1為(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4個(gè)碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ為0或1-5的整數(shù)。R2為(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，烷氧基部分具3-7個(gè)碳且烷基部分含2-4個(gè)碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的雙環(huán)烷基或任意取代的2，3-二氫化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氫化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R3為氫，(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4為氫，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2為(C1-C3)烷基，且t為1-3的整數(shù)，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或在二烷基氨基部分具有總數(shù)2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起與和它們相連的碳原子構(gòu)成具4-7碳原子的碳環(huán)。
16.治療或緩解哺乳動(dòng)物體內(nèi)炎癥疾病或上述炎癥疾病狀態(tài)或包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性氣道阻塞性疾病，牛皮癬，過(guò)敏性鼻炎或皮炎等狀態(tài)的方法，該方法包括給予所說(shuō)哺乳動(dòng)物有效劑量的選自具下列通式(1)化合物組的化合物，其外消旋體， 外消旋-非對(duì)映體混合物，所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體以及其制藥學(xué)上可接受的鹽類，其中，X1為-(CH2)qOH或-CHOHR5；其中q為0或1-5的整數(shù)；且R5為(C1-C4)烷基；n為0，1，2或3；Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自獨(dú)立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R1為(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4個(gè)碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ為0或1-5的整數(shù)。R2為(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，烷氧基部分具3-7個(gè)碳且烷基部分含2-4個(gè)碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的雙環(huán)烷基或任意取代的2，3-二氫化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氫化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R3為氫，(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4為氫，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2為(C1-C3)烷基，且t為1-3的整數(shù)，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或在二烷基氨基部分具有總數(shù)2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起與和它們相連的碳原子構(gòu)成具4-7碳原子的碳環(huán)。
17.包含有制藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體以及腫瘤壞死因子抑制量的選自具下列通式(1)化合物組的化合物，其外消旋體，外消旋體-非對(duì)映體混合物以及所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體及制藥學(xué)上可接受的鹽類的藥物組合物，其中， X1為-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分別獨(dú)立地代表0或1-5的整數(shù)；R5(C1-C4)烷基；且R6為氫或(C1-C3)烷基；n為0，1，2或3；Y1和Y2分別獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分可任意地、各自獨(dú)立地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R1為(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4個(gè)碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ喹啉，其中γ為0或1-5的整數(shù)。R2為(C1-C3)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，烷氧基部分具3-7個(gè)碳且烷基部分含2-4個(gè)碳的烷氧烷基，烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的雙環(huán)烷基或任意取代的2，3-二氫化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香基部分以及任意取代的2，3-二氫化茚基可任意地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，鹵素或CF3所取代；R3為氫，(C1-C3)烷基，具1-3個(gè)氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基或在烷基部分含1-3碳原子且烷氧基部分含1-3碳原子的烷氧基烷基；R4為氫，(C1-C5)烷基，具1-3氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的單羥烷基，苯基，烷基部分具1-3碳原子且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基， 其中X2為(C1-C3)烷基，且t為1-3的整數(shù)，在烷氨基部分具1-3碳原子且在烷基部分具1-3碳原子的N-烷基氨基烷基，(C3-C7)環(huán)烷基或在二烷基氨基部分具有總數(shù)2-6碳子且烷基部分具有1-3碳原子的N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起與和它們相連的碳原子構(gòu)成具4-7碳原子的碳環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具式I的異噁唑啉化合物，它們是腫瘤壞死因子(TNF)的抑制劑。異噁唑啉化合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有用于抑制TNF，其所需方法用來(lái)治療或緩解炎癥狀態(tài)或疾病，包括但不局限于下列疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，哮喘，支氣管炎，慢性氣道阻塞性疾病，牛皮癬，過(guò)敏性鼻炎，皮炎，腸炎，膿毒癥，膿毒性休克，結(jié)核病，移植物對(duì)抗宿主疾病及與艾滋病或癌癥有關(guān)的惡病質(zhì).本發(fā)明也因此涉及有用的藥物組合物，如包括式I的這些化合物，其中X
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1143363SQ95192000
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月9日
發(fā)明者V·L·科翰, E·F·克萊恩曼 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠