專利名稱：穩(wěn)定的固體藥用制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的固體藥用制劑及其生產(chǎn)方法，該制劑含有用作解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎藥劑的異丁苯丙酸，對鼻粘液和鼻充血有效的苯基丙醇胺或其鹽，以及如果需要，還含有其它的活性成分。具體來說，本發(fā)明涉及以阻止成分間接觸的方式由含異丁苯丙酸的成分組(以下稱為“異丁苯丙酸組”)和含苯基丙醇胺或其鹽的成分組(以下稱為“苯基丙醇胺組”)組成的固體藥用組合物及其生產(chǎn)方法。
異丁苯丙酸由Nicholson和Adamo于1964年首次合成，由英國Boots Pure Drug Co.Ltd.開發(fā)為藥物，主要用作解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎藥。
另一方面，鹽酸苯基丙醇胺為具有類似麻黃堿的藥理活性和對于鼻粘液和鼻充血有治療活性的擬交感神經(jīng)藥，按非專賣藥用于鼻炎。
在對應(yīng)于WO85/04589的JP-A-61-501913中公開了感冒藥的藥用組合物，它包括非甾體消炎劑例如異丁苯丙酸等作為鎮(zhèn)痛成分以及治療充血的成分鹽酸苯基丙醇胺。WO91/17746中公開了含異丁苯丙酸、鹽酸苯基丙醇胺和載體的口服藥物。這些藥用制劑是通過將異丁苯丙酸和鹽酸苯基丙醇胺直接與乳糖和其它載體混合劑備的。
作為對制備具有極好作用的復(fù)方感冒藥的多方面的研究結(jié)果，本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)由通常用作解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎劑的異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽(例如鹽酸苯基丙醇胺等)組成的藥用制劑作為感冒藥特別令人滿意。
但這些藥用制劑的活性成分的藥物穩(wěn)定性較差，由此不僅導(dǎo)致該成分的有效量減少而且經(jīng)過一段時間后外觀會發(fā)生變化。
更詳細(xì)地說，由于異丁苯丙酸的熔點75℃較低，當(dāng)異丁苯丙酸與其它成分共存時，它?？梢允蛊渌煞值娜埸c降低。此外，由異丁苯丙酸和其它成分組成的藥用組合物具較差的藥物穩(wěn)定性，因此容易導(dǎo)致活性成分失活、外觀改變等等?！爱惗”奖犷w粒劑的配伍禁忌”[Sato，Pharmary，27卷，12期，73-78頁(1976)]報導(dǎo)，異丁苯丙酸與甲基麻黃堿或碳酸氫鈉是配伍禁忌的;“藥用制劑的配伍禁忌研究“[Ueda，Report of Pharmacological Research Institute of Toyama Pref.，1984/1985卷，127-234頁，(1987)]報導(dǎo)，異丁苯丙酸與馬來酸二氯苯胺、抗壞血酸等是配伍禁忌的。
另一方面，所以肯定鹽酸苯基丙醇胺在與某些糖類反應(yīng)以及溶液PH改變[R.H.Barry.，J.Pharm.Sci.71卷，第1期，1月，116-118頁(1982)]時會發(fā)生分解。”藥用制劑的配伍禁忌研究[Ueda，Report of Pharmauological Research Institute of Toyama Pref.，1984/1985卷，127-234頁，(1987)]報導(dǎo)，鹽酸苯基丙醇胺與鹽酸溶菌酶、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、氫溴酸右甲嗎喃等是配伍禁忌的。
諸如上述那樣的問題在同時含有異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽的藥用制劑中尤為明顯。例如，在含有異丁苯丙酸和鹽酸苯基丙醇胺的藥用制劑中，在高溫及濕度大的條件下，后者的穩(wěn)定性隨時間的推移降得格外低，并且由于與異丁苯丙酸的配伍性差而會發(fā)生外觀的變化。因此，在含異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽的藥用制劑中，目前尚未開發(fā)出具有充分的實用性穩(wěn)定性好的藥用制劑。
因此，本發(fā)明的目的在于提供活性成分穩(wěn)定的固體藥用制劑及其制備方法，該制劑同時含異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種固體藥用制劑，隨時間的推移其中苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的失效及該藥用制劑外觀的改變得到顯著地抑制，因此可以得到較長質(zhì)量保證期和較高質(zhì)量的產(chǎn)品;并且本發(fā)明還提供該藥用制劑的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明更進一步的目的是提供用作感冒藥，例如一般感冒藥等的固體藥用制劑并提供其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明人在對由異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽組成的藥用制劑的穩(wěn)定性進行深入細(xì)致的調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)當(dāng)將異丁苯丙酸組和苯基丙醇胺組分別制備時，活性成分的穩(wěn)定性顯著提高，以及當(dāng)苯基丙醇胺組不含大量特定的載體時，活性成分的失活得到顯著抑制，因此可以得到穩(wěn)定的藥用制劑。基于這些發(fā)現(xiàn)和進一步的研究完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供含異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定的固體藥用制劑，異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如鹽酸苯基丙醇胺，等)可以分開含在在該藥用制劑中。此外，含苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的苯基丙醇胺組可以包含一定數(shù)量對藥物穩(wěn)定性無害的還原糖。
此外，本發(fā)明提供生產(chǎn)穩(wěn)定的固體藥用制劑的方法，它包括將異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽中至少一種用載體制成顆粒，以及將該顆粒制劑與其它成份混合。該方法可以包括含異丁苯丙酸組的“顆粒制劑”的制備步驟和含苯基丙醇胺的“顆粒制劑”的制備步驟以及兩個顆粒制劑的混合步驟。
在本說明書中，在“分別組合和分別含有”中的“分別”一詞表示在任何情況下，異丁苯丙酸組和苯基丙醇胺組都是以成分間相互接觸受阻的形式含在其中;“異丁苯丙酸組”意指含異丁苯丙酸的組;“苯基丙醇胺組”是指含苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組;“顆粒制劑”是指包括細(xì)顆粒劑、顆粒劑和丸劑等的制劑。
該固體藥用制劑的典型例子包括口服用固體藥用制劑，例如顆粒制劑(例如細(xì)顆粒劑、顆粒劑和丸劑等)、片劑、膠囊劑等。本發(fā)明藥用制劑尤其適宜用作感冒藥。
本發(fā)明固體藥用制劑含有作為活性成分的異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上所接受的鹽。苯基丙醇胺鹽的例子包括任何藥學(xué)上可接受的鹽。例如鹽酸苯基丙醇胺等。
如果需要，本發(fā)明藥用制劑可以含有除異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽之外的其它活性成分。這些活性成分包括，例如解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎劑、鎮(zhèn)咳和/或祛痰劑、支氣管擴張劑、中藥提取物、維生素、制胃酸劑和粘膜保護劑、礦物質(zhì)、氨基酸等。
可以提及的解熱、鎮(zhèn)痛和/或消炎劑有，例如撲熱息痛，非那西汀，阿司匹林，乙柳酰胺，氨基比林(aminopirin)，保泰松，酮保泰松，消炎痛，萘普生，對異丁基苯乙酸，沙雷氏菌肽酶(serrtiopeptidase)，鹽酸溶菌酶，甲滅酸等。
鎮(zhèn)咳和/或祛痰劑的例子包括咳平，可待因類，例如磷酸二氫可待固和磷酸可待因，羥甲嗎喃醇，鹽酸雙苯哌丙酮，右甲嗎喃或其鹽(例如氫溴酸右甲嗎喃等)，雙噻甲哌啶，鹽酸麻黃堿，鹽酸消旋甲基麻黃堿，那可丁，二甲嗎喃或其鹽(例如磷酸二甲嗎喃，硫酸二甲嗎喃等)，鹽酸溴己胺等。
支氣管擴張劑包括無水咖啡因，麻黃堿，茶堿，苯海拉明或其鹽(例如鹽酸苯海拉明，等)，氯苯吡胺或其鹽(例如D-馬來酸氯苯吡胺，等)等。
中藥提取物的例子包括甘草提取物，遠(yuǎn)志提取物，柴胡提取物，桂皮提取物，葛根提取物，麻黃提取物，荊芥提取物，連翹提取物，杏仁提取物，半夏提取物，芍藥提取物，細(xì)辛提取物，干姜提取物，五味子提取物，柴蘇草提取物，人參提取物，陳皮提取物等。
維生素的例子有維生素B1(例如呋喃硫胺，等)，維生素B2，維生素C等。
制胃酸劑和粘膜保護劑包括氫氧化鎂，氧化鎂，氫氧化鋁，硫酸鋁，編硅酸鋁酸鎂[例如Neusilin(商品名)]，硅酸鋁酸鎂，合成的水化碳酸氫氧化鎂鋁(例如ALCAMAC(商品名)]，氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物[例如Kumulite(商品名)]，硫糖鋁等。在本發(fā)明藥用制劑用作感冒藥時，通常將這些活性成分按照藥物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)(1991年版，Yakugyo Jihosha Co.，Ltd.，日本)中所述的感冒藥的標(biāo)準(zhǔn)混合起來。
按照本發(fā)明的固體藥用制劑，異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制劑中是穩(wěn)定的。通過分別組合和分別含有異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽能使成分極為穩(wěn)定。在這種情況下，異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽之間的接觸由填充在它們中間的載體所阻止。
此外，分別含有異丁苯丙酸組和苯基丙醇胺組的固體藥用制劑有一個優(yōu)點，即能利用配伍禁忌的成分而不會妨礙活性成分的穩(wěn)定性。例如，與異丁苯丙酸配伍禁忌的鹽酸消旋甲基麻黃堿，維生素C，碳酸氫鈉等右以含在苯基丙醇胺組，與苯基丙醇胺配伍禁忌的鹽酸溶菌酶可以含在異丁苯丙酸組。
不違反本發(fā)明目的以及不妨礙活性成分的穩(wěn)定性的各種用于生產(chǎn)固體藥用制劑，尤其是顆粒制劑的常規(guī)添加劑都可以用作載體。所述的添加劑包括各種賦形劑，例如乳糖，蔗糖粉，甘露糖醇，玉米淀粉，滑石，結(jié)晶纖維素[例如Avicel(商品名)等)，硬脂酸鎂，輕質(zhì)無水硅酸，碳酸鎂，碳酸鈣，L-半胱氨酸等;粘合劑，例如淀粉，α-淀粉，明膠，阿拉伯樹膠粉，甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素(以下稱HPC)，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，支鏈淀粉(Pullulan)，糊精等;崩解劑，例如羧甲基纖維素鈣[交聯(lián)羧甲基纖維素鈣(croscarmellose caleium)，例如ECG505(商品名)]，低取代羥丙基纖維素(以下稱做L-HPC)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crocarmellose sodium)[例如Acdisol(商品名)]等;表面活性劑包括陰離子表面活性劑，例如烷基硫酸鈉等以及非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸，聚氧乙烯-脂肪酸酯和聚氧乙烯-蓖麻油衍生物等;著色劑;矯味劑;吸附劑;防腐劑;潤濕劑;抗靜電劑;崩解抑制劑;等。
在這些載體中，最常用的是賦形劑和粘合劑，以及崩解劑。
如果需要，制劑中可以使用脂類。這樣的脂類的例子包括由下述脂肪和油衍生的氫化油例如蓖麻油，棉子油，豆油，菜子油，牛油等;蜂蠟，巴兩棕櫚蠟，卵磷酯，石蠟，微晶蠟;脂肪酸類，例如硬脂酸和棕櫚酸，以及脂肪酸鹽類象鈉鹽和鉀鹽，脂肪醇類，例如十八烷醇和十六烷醇;甘油酯類象甘油三硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯等。
在優(yōu)選的具體例子中，至少一種選自異丁苯丙酸和苯基丙酸胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的成分包含在用載體制成的顆粒制劑中，在這種情況下，未制粒成分的其它組可以與制粒組混合。
特別優(yōu)選的具體例子包括固體制劑，在該制劑中異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽被分別組合和分別含在不同的顆粒制劑中。在這種情況下，該固體藥用制劑可以通過將異丁苯丙酸的顆粒制劑與苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒制劑混合來生產(chǎn)。
用于“分別組合和分別包含”的優(yōu)選的方法包括(1)將所述的活性成分分別制成不同的顆粒制劑并將這些制劑混合以縮小所述活性成分的接觸范圍的方法，(2)將異丁苯丙酸組的顆粒制劑和苯基丙醇胺組的顆粒制劑的混合物模壓成片劑的方法，(3)用多層壓片機(例如，由Kikusui，Seisakusko Co.Ltd等生產(chǎn)的機器)將異丁苯丙酸組的顆粒制劑和苯基丙醇胺組的顆粒制劑模壓成具二層或二層以上的片劑的方法，該片劑中不同的鄰近層含不同的成分組，(4)將異丁苯丙酸組的顆粒制劑和苯基丙醇胺組的顆粒制劑模壓成三明治式的多層片劑的方法，該片劑中每個不同的鄰近層含不同的成分組而且在每層中間有一薄的緩沖層，以及(5)用聚合物將至少一組活性成分包衣或制成微膠囊，使活性成分互相隔開以使活性成分穩(wěn)定的方法。
特別優(yōu)選的該制備方法的具體例子如下所述。
就“分別組合和分別包含”而言，通過將異丁苯丙酸，所需的其它藥，以及載體，最好至少與粘合劑和賦形劑混合，并按常規(guī)方法將該混合物制粒制得異丁苯丙酸組。當(dāng)用濕式流化床制粒時，例如，含異丁苯丙酸組的顆粒制劑可以通過下述方法來生產(chǎn)將適量的添加劑諸如賦形劑、崩解劑等，異丁苯丙酸以及所需的其它藥物混合并裝入流化床制粒機中，將粘合劑諸如羧丙基纖維素等的水溶液噴入制粒機中，干燥該制粒產(chǎn)物得到固體顆粒制劑。
在制粒的異丁苯丙酸組中，異丁苯丙酸的比例為，例如異丁苯丙酸組總重量的10-60%，最好為20-40%。異丁苯丙酸組通常含該組總重量的0-10%其它成分，最好為0-5%的其它藥物;30-90%，最好為50-80%載體，例如0.5-15%，最好為1-10%粘合劑，20-85%，最好為40-75%賦形劑，0.5-15%，最好為1-10%崩解劑。
苯基丙醇胺組可按異丁苯丙酸組中所述的同樣方法制備，只是用苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽代替異丁苯丙酸。例如，當(dāng)用濕式流化床制粒時，苯基丙醇胺組的顆粒制劑可按下述方法來生產(chǎn)將適量的添加劑諸如賦形劑、崩解劑等，苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽以及所需的其它藥物混合并裝入流化床制粒機中，將粘合劑諸如HPC等噴入制粒機中，干燥該制粒產(chǎn)物得到固體顆粒制劑。
當(dāng)苯基丙醇胺組含大量的還原糖諸如乳糖、蔗糖等時，苯基丙醇胺或其鹽的穩(wěn)定性會受到損害。因此，最好將含在苯基丙醇胺組中的還原糖的量減少到能夠保持苯基丙醇胺或其鹽穩(wěn)定這樣一個程度。優(yōu)選的典型例子包括(1)不含還原糖的苯基丙醇胺組，(2)苯基丙醇胺組中即使含還原糖，所含還原糖的比例應(yīng)為苯基丙醇胺組的顆粒制劑總重量的5%或5%以下，最好為3%或3%以下，以及(3)用不含還原性羥基的糖醇代替還原糖的苯基丙醇胺組例如用甘露糖醇、麥芽糖醇(maltitol)、山梨糖醇等代替還原糖。
在粒狀苯基丙醇胺組中，苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為，例如苯基丙醇胺組總重量的10-60%，最好為20-40%。苯基丙醇胺組通常含重量為0-50%，最好為0-40%的其它藥物成分以及重量為20-90%，最好為30-70%的載體;例如重量為0.5-15%，最好為1-10%的粘合劑;20-70%，最好為30-60%的賦形劑以及0-15%，最好為1-10%的崩解劑。
顆粒制劑可用常規(guī)方法制備。所述常規(guī)方法的例子有濕法制粒，例如用溶液或混懸液諸如水、有機溶劑等噴霧制粒、噴霧離心制粒等;以及干法制粒，例如用粉狀或粒狀粘合劑流化床制粒，離心制粒等。
本發(fā)明固體制劑可用下述各種劑型來提供例如細(xì)顆粒劑、顆粒劑、丸劑、通過將細(xì)顆粒或顆粒劑模壓所得的片劑、以及通過用細(xì)顆?；蝾w粒劑裝入膠囊所得的膠囊劑。細(xì)顆粒劑的平均顆粒大小可以是，例如約10-500μm，最好是約100-500μm。顆粒劑的平均顆粒大小可以是，例如約500-1500μm。
包括細(xì)顆粒劑、顆粒劑和丸劑的固體藥用制劑可以通過下述方法來生產(chǎn)將異丁苯丙酸組的顆粒制劑和苯基丙醇胺組的顆粒制劑混合并將混合物裝入分包裝中。膠囊劑可以按下述方法生產(chǎn)將異丁苯丙酸組的顆粒制劑與苯基丙醇胺組的顆粒制劑混合并用裝膠囊機直接將該混合物裝入膠囊，也可以將所述的兩種顆粒制劑以兩層的形式裝入膠囊，其中每個相鄰層分別含不同的顆粒制劑。
片劑可以按下述方法制備，將異丁苯丙酸組的顆粒制劑，苯基丙醇胺組的顆粒制劑，載體(例如賦形劑、粘合劑、崩解劑等)等混合起來并將混合物模壓成型。
在上述的生產(chǎn)中，異丁苯丙酸組和苯基丙醇胺組可以按合適的比率混合，該比率取決于每組中活性成分的比例，例如重量比約為前者2-98∶后者98-2，最好約為前者5-95;后者95-5。
本發(fā)明藥用組合物用作感冒藥時，異丁苯丙酸在異丁苯丙酸組中的含量按重量比可約為異丁苯丙酸組中的含量按重量比可約為異丁苯丙酸單獨用作活性成分時的通常藥用重量的50-90%，最好為60-80%。根據(jù)制劑的類型，制劑中異丁苯丙酸的含量按每天異丁苯丙酸的劑量范圍在約100-1000mg這樣的比例為好，每天200-700mg更好，每天300-500mg最好。制劑中苯基丙醇胺組的含量按每天苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑量范圍在約10-200mg為佳，最好為每天30-100mg。
固體藥用制劑例如片劑含異丁苯丙酸為該制劑總重量的5-50%，最好為10-30%;含苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可可接受的鹽的比例為該制劑總重量的0.1-10%，最好為1-5%。固體藥用制劑通常含占該制劑總重量約0-20%，最好約為1-15%的其它活性成分以及40-95%，最好約為50-90%的載體;載體中可以含約0.1-10%，最好0.5-5%的粘合劑，約30-80%，最好約40-80%的賦形劑，約1-15%，最好約3-10%的崩解劑。
為使活性成分穩(wěn)定，最好控制總藥劑中的含水量。至于固體藥用制劑中水的優(yōu)選含量，干燥失重百分?jǐn)?shù)(loss-on-drying)(LOD)在4%或4%以下，最好是在3.5%或3.5%以下這個范圍內(nèi)的以及平均相對濕度在33%或33%以下范圍內(nèi)。
本發(fā)明藥用制劑中諸如細(xì)顆粒劑、顆粒劑、丸劑等顆粒制劑或片劑可用包衣組合物制成色衣制劑。該包衣組合物包括，例如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸1，2，4苯三酸纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，異丁烯酸氨烷基酯共聚物，丙烯酸共聚物，異丁烯酸共聚物，聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯，異丁烯酸-異丁烯酸甲酯共聚物等。
在包衣時，可以按照常規(guī)方法使用包衣輔助劑。這樣的包衣輔助劑有例如聚乙二醇6000，多乙氧基醚(例如吐溫80等)，表面活性劑，著色劑諸如二氧化鈦、紅色氧化物等。
包衣組合物的包衣量可據(jù)固體制劑的類型而定。相對于固體制劑的包衣量，對于片劑約為重量的0.1-30%，最好約為0.5-10%;對于丸劑和顆粒劑約為重量的0.1-50%，最好約為1-20%;對于細(xì)顆粒約為重量的0.1-100%，最好約為1-50%。
包衣可按常規(guī)方法，例如鍋色衣，氣懸或流化床包衣，離心包衣等進行。當(dāng)包衣組合物為含水或有機溶劑的溶液或分散體時，也可以使用噴霧包衣的方法。這樣的水或有機溶劑的重量比例如可以約為25-99%。對有機溶劑的種類并無特別限制。因此，可以使用例如醇類象甲醇、乙醇、異丙醇等;酮類象丙酮等;以及囟代烴類象氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等。溶劑的特別優(yōu)選的例子包括水和/或醇類，其中水最為優(yōu)先選用。
因此本發(fā)明固體藥用制劑是穩(wěn)定的藥用制劑，其中活性成分隨時間推移的分解得到控制。當(dāng)本發(fā)明固體藥用制劑用作普通感冒藥治療感冒時可以按常規(guī)口服該固體藥用制劑儲如片劑、顆粒劑、膠囊劑等;所述普通感冒藥包括用于哺乳動物例如人類的一般感冒藥。
下列實施例和對比實施例僅意在進一步詳述本發(fā)明，而不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例1-3以及對比實施例1。
按表1所示配方，用流化床制粒機(FD-5S，由Powrex Co.Ltd.制造，日本)生產(chǎn)異丁苯丙酸組(以下簡稱“I組”)顆粒和苯基丙醇胺組(以下簡稱“P組”)顆粒。I組和P組分別通過噴灑作為粘合劑的HPC水溶液制粒，將所得的制粒產(chǎn)物干燥并粉碎制得顆粒。
將結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Acdisol)和硬脂酸鎂按表1所示比率加到所得的I組顆粒和P組顆粒中，該混合物用壓片機(Correct 19K Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.日本)用橢園形沖頭(13.5mmX6.2mm)于2噸/cm2合模壓力下模壓得到片劑(片重400mg)。
實施例2中，通過將甘露醇用于P組制得片劑，以及在實施例3中，通過將乳糖用于P組中制得片劑。
在作為對照的對比實施例1中，將與除HPC水溶液外的實施例1相對應(yīng)的所有成分同時混合，噴HPC水溶液制粒，將所得制粒產(chǎn)物干燥并粉碎得顆粒。向如此得到的顆粒中加入結(jié)晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Acdisol)及硬脂酸鎂，將混合物模壓制得片劑。
將在實施1-3和對比實施例中得到的片劑按表2所給的各貯存時間于40℃或50貯存，然后對該藥物(苯基丙醇胺)用液相色譜進行分析也觀察該制劑的外觀變化，結(jié)果見表2。在該表中，每個數(shù)值表示在分析時尚剩余的藥物的重量百分?jǐn)?shù)，剛生產(chǎn)出來的片劑中苯基丙醇胺的含量按100%計。表2所示的結(jié)果表明本發(fā)明固體藥用制劑對比實施例1的制劑苯基丙醇胺的穩(wěn)定性要好而且外觀變化小。
實施例4和對比實施例2將得自實施例1的未包衣片和得自對比實施例1的未包衣片(各700片)用包衣機(Minighwater，由Freund Industries Co.Ltd.制造)包衣得薄膜包衣片。在包衣時，片劑用按下述含羥丙基甲基纖維素和二氧化鈦的配方的包衣組合在水系統(tǒng)中包衣。每片包衣組合物的包衣量為10mg。
包衣組合物的配方羥丙基甲基纖維素 510g二氧化鈦 90g水 4950ml苯基丙醇胺的含量及外觀變化按與實施例1相同的方法評估，結(jié)果見表3。
表3貯存 貯存 實施例4 對比實施例2溫度 時間剩余藥物百分?jǐn)?shù) 99 9440℃ 8周外觀變化*(-) (±)50℃ 4周 剩余藥物百分?jǐn)?shù) 98外觀變化*(-) (+)＊(-)與剛生產(chǎn)出來時的外觀(白色到黃白色)相比較無變化
(±)略有變化(+)變成棕色由表3的結(jié)果顯而易見，本發(fā)明固體藥用制劑較對比實施例2的制劑苯基丙醇胺的穩(wěn)定性及外觀均要好。
實施例5除實施例1中所用的I組的953.0mg乳糖和218.5mg玉米淀粉以及P組的2.5mg糖和111.5mg玉米淀粉外，按與實施例1相同的方法生產(chǎn)片劑，按上述的同樣方法評估鹽酸苯基丙醇胺含量的穩(wěn)定性和外觀變化并得到與實施例1類似的令人滿意的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.含異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分且活性成分在其中被穩(wěn)定化的穩(wěn)定的固體藥用制劑。
2.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽被分別組合。
3.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中異丁苯丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的接觸被載體所阻止。
4.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中至少一種選自異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的成分包含在顆粒制劑中。
5.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽分別包含在不同的顆粒制劑中。
6.按照權(quán)利要求2的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中在苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽組中的任何還原糖的含量被減少至能保持苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定這樣一個程度。
7.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中關(guān)于含水量，干燥失重的重量百分?jǐn)?shù)在該制劑總重量的4%或4%以下這個范圍內(nèi)并且平衡相對濕度是在33%或33%以下這個范圍內(nèi)。
8.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，共中含異丁苯丙酸的重量比為制劑總重量的5-50%，含苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為制劑總重量的0.1-10%。
9.按照權(quán)利要求8的穩(wěn)定的固體藥用制劑，它由含異丁苯丙酸和載體的顆粒制劑和含苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的顆粒制劑組成。
10.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸苯基丙醇胺。
11.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中所述的藥用制劑是可以包衣的片劑。
12.按照權(quán)利要求1的穩(wěn)定的固體藥用制劑，其中該藥用制劑是膠囊劑。
13.按照權(quán)利要求9用作感冒藥的藥用組合物。
14.含異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽的穩(wěn)定的固體藥用制劑的生產(chǎn)方法，它包括將選自異丁苯丙酸和苯基丙醇胺或其鹽的至少一種活性成分用載體制粒并將該顆粒制劑和其它活性成分混合。
15.按照權(quán)利要求14的固體藥用制劑的生產(chǎn)方法，它包括制備含異丁苯丙酸的顆粒制劑和制備含苯基丙醇胺或其鹽的顆粒制劑并將前者與后者混合。
16.按照權(quán)利要求15的固體藥用制劑的生產(chǎn)方法，其中含異丁苯丙酸的顆粒制劑和含苯基丙醇胺或其鹽的顆粒制劑按比例混合，使得到的所述藥用制劑中按含5-50重量%異丁苯丙酸和0.1-10重量%苯基丙醇胺或其鹽。
17.按照權(quán)利要求15的固體藥用制劑的生產(chǎn)方法，其中在含苯基丙醇胺或其鹽的顆粒制劑中的任何還原糖的含量被減少至能保持苯基丙醇胺或其鹽的穩(wěn)定這樣一個程度。
全文摘要
含5-50重量％異丁苯丙酸和0.1-10重量％苯基丙醇胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體藥用制劑是穩(wěn)定的。該固體藥用制劑可按下述方法生產(chǎn)將至少一種活性成分，最好是兩個活性成分用載體分別制粒得異丁苯丙酸組和苯基丙醇胺組并將前者與后者混合。上述藥用制劑適宜用作感冒藥并且具有較長的質(zhì)量保證期。
文檔編號A61K9/20GK1078884SQ9310434
公開日1993年12月1日 申請日期1993年4月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月17日
發(fā)明者禎野正, 水上喜雄, 菊田潤一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社