專利名稱：2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及在制備組蛋白去乙?；敢种苿┘捌溆糜谥委熀?或預(yù)防癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
表觀遺傳研究正成為人類攻克腫瘤的希望。表觀遺傳改變多發(fā)生在腫瘤發(fā)生的早期，此時(shí)腫瘤細(xì)胞尚未對(duì)人體造成實(shí)質(zhì)性損害，此時(shí)進(jìn)行干預(yù)，很有可能將其扼殺在搖籃里。另外，相比遺傳修飾幾乎是不可能逆轉(zhuǎn)而言，表觀遺傳修飾異?？梢阅孓D(zhuǎn)，使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)為正常狀態(tài)。因而，表觀遺傳研究具有更為廣闊的應(yīng)用前景。組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的一種重要方式，人類絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都存在組蛋白修飾異常，這種異常能引起抑癌基因沉默致使腫瘤形成。組蛋白去乙?；?Histone deacetylase, HDAC)是一個(gè)包含多個(gè)成員的酶家族，目前已知有18種亞型，按其種系及與酵母同源性不同分為以下四類與酵母Rpd3，HOSl，HOS2同源的I類，包括HDAC1、2、3、8 ；與酵母Hdal，Hos3同源的IIa類包括HDAC4、5、7、9，IIb類包括HDAC6、10 ；與酵母Sir2同源的III類，包括SIRT廣SIRT7 ；與I和II類HDAC都有部分同源性，但其種系不同的IV類， 有HDAC11。其中I、II、IV類為經(jīng)典的Si2+依賴的HDACs，而第III類屬于Sirtuin家族， 為NAD+依賴的HDACs。研究表明，第I和II類HDACs能夠抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，以HDACs為靶點(diǎn)的抑制劑研究已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。組蛋白去乙?；敢种苿?Histone deacetylase inhibitor，HDACi)是開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的一個(gè)有效策略。目前為止，已有兩種HDACi上市，即伏立諾他和Romid印sin， 臨床上用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，同時(shí)有多種HDACi正在進(jìn)行臨床或臨床前研究，表現(xiàn)出了良好的療效。本發(fā)明在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明，其具有良好的抗腫瘤活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的 HDAC抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物的制備方法，及其作為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A(yù)防和/或治療腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及通式I所示的衍生物、其立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物
權(quán)利要求
1.如通式I的2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其立體異構(gòu)體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； η=0-1 ；W1和W2之一為H，另一個(gè)為Χ-Υ-& ； X 為 NH,；Y 為、0、N、J—_—；R2為(C1-C4)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個(gè)選自 N、0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個(gè)相同或不同的札取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=0 ；W1和W2其中之一為H，另一個(gè)為X-Y-& ； X為...i— ；Y分別獨(dú)立的選自和0 ； & S(C1-C4)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨(dú)立的選自H、X-Y-R2 ； X為—；Y為0或N ；R2為C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個(gè)選自N、 0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個(gè)相同或不同的Ii1取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨(dú)立的選自H、X-Y-R2 ； X為；Y為0或N;R2為苯基、噻唑基，其中，芳基及噻唑基上可以被1-3個(gè)相同或不同的R1取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述通式I的衍生物，其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，其特征在于，所述化合物優(yōu)選({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-甲氧基-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； m-NH 4-亞甲二氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-羥基-4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (4-異丙苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-6-( 0-(2-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基苯基己酰胺；(β) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-甲氧基-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， - 二(苯基)丙二酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；{E) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (2, 4- 二氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N,-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(B) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N, N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， N，- 二甲苯基)丙二酰胺；{E) -2- (5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)-N,二(苯基)丙二酰胺。
7.—種藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽和水合物，以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
8.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體和其藥物上可接受的鹽和水合物在制備與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類組蛋白去乙?；敢种苿┡c其制備方法及應(yīng)用。所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)，以(E)-3-(取代苯基)-2-(羥亞胺基)-N-(2-巰乙基)丙酰胺、5(6)-巰基-N-苯基戊(己)酰胺、2-(5(6)-巰戊(己)基)-N,N’-雙((取代)苯基)丙二酰胺，N-乙氧草?；?叔丁氧羰基)-2-巰基乙胺等為中間體制備。本發(fā)明提供了一類潛效的組蛋白去乙?；敢种苿糜谥苽渑c組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)疾病中的應(yīng)用，以及在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/27GK102503869SQ201110318338
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月19日
發(fā)明者劉丹, 孫得洋, 景永奎, 李曉靜, 楊千姣, 趙臨襄, 趙璇 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)