專利名稱：異補(bǔ)骨脂查爾酮治療神經(jīng)炎性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮的新用途，具體涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮治療和/或預(yù)防神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)免疫炎性相關(guān)疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病的新用途。
背景技術(shù)：
小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的免疫防御細(xì)胞。近年來，許多資料表明，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在帕金森病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病等疾病的病理發(fā)展中占有重要地位，是上述疾病中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一(J. Leukoc. Biol. 2009,85:352-370)。在病理狀態(tài)下，微環(huán)境的微小變化即可激活小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞顯著上調(diào)許多細(xì)胞因子、炎性因子的分泌水平，其中少部分如GDNF 促進(jìn)神經(jīng)元存活，而大部分如TNF a、IL-1P、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)等具有神經(jīng)元損害作用，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預(yù)防和治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病(Nat.Neurosci. 200710:1387-1394 ；Curr Alzheimer Res. 6(6):554-563)。綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活是帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等疾病病理發(fā)展過程中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，可以有效防治上述腦部炎性相關(guān)疾病。以往的文獻(xiàn)或?qū)＠脖砻髂承┪镔|(zhì)可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化防治腦部炎癥相關(guān)疾病。這些物質(zhì)例如納洛酮(naloxone, J Pharmacol Exp Ther 2000,293:607-617)、右美沙芬(dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305 :212-218)、四氧異喧琳衍生物(CN101553229A，中國專利申請?zhí)?00780045274. 0，
公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內(nèi)酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請?zhí)?00810071485. 8，
公開日2008年12月31日)
坐寸o然而，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法來治療和/或預(yù)防神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)免疫炎性相關(guān)疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為臨床提供治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，尤其是治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的方法，例如治療和/或預(yù)防例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫炎性疾病的方法。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，異補(bǔ)骨脂查爾酮對小膠質(zhì)細(xì)胞具有令人期待的作用，其可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并期待可用于預(yù)防和/或治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病或病癥。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地講，本發(fā)明第一方面提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的異補(bǔ)骨脂查爾酮或包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。具體而言，本發(fā)明第一方面提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。 本發(fā)明第一方面還提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第一方面還提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計為0. orioomg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、
0.02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以異補(bǔ)骨脂查爾酮單體的形式提供。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供。在一個實施方案中，所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。在一個實施方案中，所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20% (w/w)以上、30% (w/w)以上、40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為制劑形式。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊齊U、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式。在一個實施方案中，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補(bǔ)骨脂查爾酮；或者包含0. 001mg^5000mg的范圍中任一子范圍的異補(bǔ)骨脂查爾酮；優(yōu)選包含0. Olmg 2500mg、
0.Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或0. Img 500mg的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計為0.0fl00mg/kg體重，優(yōu)選為 0. 01 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、CL 02 2. 5mg/kg 體重、CL 02 lmg/kg 體重、或 CL 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計為0. 0ri00mg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或 95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項所具有的特征同樣適用其它任一方面或該其它任一方面的任一項，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項”時，該“任一項”是指本發(fā)明第一方面的任一子方面或者任一實施方案；在其它方面以類似方式提及時，亦具有相同含義。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明，異補(bǔ)骨脂查爾酮，別名補(bǔ)骨脂乙素，英文名Isobavachalcone，化學(xué)名(E) -I- [2，4- 二羥基-3- (3-甲基-2- 丁烯基)苯基]-3- (4-羥基苯基)_2_丙烯-I-酮；英文化學(xué)名(E)-I-[2，4-Dihydroxy-3- (3-methyl-2-butenyl) phenyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propen-l-on e,分子式C20H2004,分子量:324. 4，CAS 登記號:20784-50-3,其具
有如下式I的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.異補(bǔ)骨脂查爾酮的制藥用途，用于制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其特征在于 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾??； 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷??；和/或 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項的用途，其中所述藥物給予受試者的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計為0. 01 100mg/kg體重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的用途，其特征在于 其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以異補(bǔ)骨脂查爾酮單體的形式提供； 其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供； 所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
5.用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中 所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6任一項的藥物組合物，其特征是 其為制劑形式； 其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液； 其為單位劑量的制劑形式；和/或 其為單位劑量的制劑形式，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計為0. 0ri00mg/kg體重。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、 古迦雷病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示異補(bǔ)骨脂查爾酮治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的用途。具體地，本發(fā)明涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，特別涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)異補(bǔ)骨脂查爾酮具有以下新功能能明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性介質(zhì)NO的產(chǎn)生及表達(dá)，明顯減輕激活小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的細(xì)胞毒性。因此，異補(bǔ)骨脂查爾酮可以應(yīng)用于帕金森病等腦部免疫炎性相關(guān)疾病的防治。
文檔編號A61P25/00GK102772393SQ20121022969
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者康立源, 王少峽, 王虹, 胡利民, 郭虹, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)