專利名稱：顯示防腐效力的非水油性可注射制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可注射制劑，其包含治療有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、與所述油不會相分離的親水性賦形劑和/或與所述親水性賦形劑組合的油親和性(通常稱作“親油性”)防腐劑，與單獨施用所述防腐劑相比，其可以顯示更高的防腐效力。
背景技術：
在藥物不具有適當?shù)目刮⑸锘钚缘那闆r下，包含該藥物的可注射制劑應該和抗微生物防腐劑或任何合適的添加劑一起提供以防止微生物的增殖或污染。特別地，多劑量注射劑可能為如下制劑:其中，注射劑被多次從藥水瓶中抽出(或取出)，要不然，注射針多次刺入藥筒中，而被使用。為了應對在反復使用時可能發(fā)生的微生物污染，需要高的抗微生物活性。盡管對具有改進的防腐能力的水性可注射制劑已經完成了許多研究和調查，但是仍然需要去開發(fā)具有高防腐能力的非水可注射制劑。

發(fā)明內容
技術問題本發(fā)明的發(fā)明人已經進行了廣泛而深入的研究和多種實驗，發(fā)現(xiàn)與單獨施用親油性防腐劑相比，根據(jù)本發(fā)明的如下所述的具有特定組分組成的可注射制劑可以令人驚奇地顯示更高的防腐活性，由此完成了本發(fā)明。技術方案`因此，本發(fā)明提供了一種可注射制劑，其包含生理學上有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、與所述油不會相分離的親水性賦形劑和與所述親水性賦形劑組合的親油性防腐劑，與單獨施用親油性防腐劑相比，其顯示更高的防腐能力(下文中，稱作‘防腐效力，)。所述可注射制劑通常用于如下情形中:應該快速達到所需的藥物有效水平，所述藥物不能經口施用，所述藥物會被消化液變性或更少吸收，和/或所述藥物刺激胃腸道(GI道)粘膜，并且可以通過皮內、皮下、肌內、靜脈內或動脈內路徑直接地施用。這種可注射制劑應該為無菌的，以及多劑量制劑應該具有防腐效力以在使用過程中保持無菌條件。特別地，非水油性可注射制劑可以為如下的制劑:其被用作用于溶解水不溶性藥物的溶劑，要不然，其采用油作為分散或懸浮粉末形式的活性成分(其在油中是不溶的)的介質?；谏鲜龅亩鄤┝靠勺⑸渲苿┍仨毚_保高的防腐效力，而因此可以具有能夠重復施用的優(yōu)點，而因此提高了在使用中的便利性并減少藥品和/或用于藥品的容器的浪費。然而，必須特別注意制劑的穩(wěn)定性和存儲。在下文中，將更加詳細地描述本發(fā)明。治療有效量的活性成分可以為蛋白質或肽藥物和透明質酸或其無機鹽。所述活性成分的另一些實例可以包括:睪酮酯、孕酮酯、氟哌啶醇酯、諾酸龍癸酯(nandrolonedecanoate)、十一碳烯酸去甲睪酮(boldenone undecylenate)等，而不特別限于此。在本發(fā)明中描述的活性成分可以被包含在油中。更具體地，所述活性成分可以被溶解、分散或懸浮在油中，然而，在油中包含活性成分的這種方式不特別限于上述這些。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，所述活性成分可以以在其表面上被親油性物質包覆并分散或懸浮在油中的粒子形式存在。這種親油性物質可以選自脂質、脂質衍生物、脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸酯衍生物、其它脂肪酸衍生物、表面活性劑、卵磷脂、透明質酸和蠟。關于此，本發(fā)明申請人所擁有的韓國專利第0329336號的內容以引用的方式被并入。術語“治療有效量”表示減輕或緩解使用藥物治療的疾病的至少一種或多種癥狀所施用的藥物量，或者有效延緩要預防疾病的臨床標志或癥狀發(fā)作的活性成分量。也就是說，治療有效量實際上表示表現(xiàn)如下效果的量:(I)疾病進展的逆轉效果；(2)在一定程度上疾病進展的抑制效果；和/或(3)適當?shù)販p輕(優(yōu)選消除)至少一種或多種與疾病相關的癥狀的效果。所述治療有效量可以通過在體內和/或體外模型系統(tǒng)中測試化合物而由實驗結果確定。根據(jù)本發(fā)明，所述油可以為在其中溶解、分散和/或懸浮活性成分的溶劑，并且可以包括，例如，甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中鏈甘油三酯(MCT)、芝麻油、花生油(peanutoil)、蓖麻油、橄欖油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕櫚籽油(palm seedoil)、紅花油等，而不特別限于此。這些物質可以單獨使用或作為其中兩種或更多種的混合物使用。根據(jù)本發(fā)明，親油性防腐劑是防止可注射制劑變質和/或分解的組分，也就是說，加入親油性防腐劑以防止因微生物的活動而使動物/植物有機物質分解。所述防腐劑必須對人體無害，并且活性成分的效力和/或毒性不會因加入防腐劑而發(fā)生變化或改變。用于作為注射劑主要類型的水溶性可注射制劑的防腐劑可以包括，例如，苯酚、間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯`、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、硫柳汞(thiomerosal)、三氯丁醇、苯氧乙醇等。然而，在根據(jù)本發(fā)明的非水油性可注射制劑包含通常用于水溶性可注射制劑的防腐劑的情況下，難以達到與水溶性可注射制劑的防腐效力基本相同的防腐效力?？捎糜诒景l(fā)明中的親油性防腐劑可以為選自，例如，苯酚、間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、硫柳汞、三氯丁醇和苯氧乙醇中的至少一種，而不特別限于此。所述親油性防腐劑的含量范圍可以為相對于制劑總重量的0.01 20%(w/v)。在所述含量太低的情況下，難以達到防腐效果。相反地，如果所述含量太高，則會顯示毒性效果，因此不優(yōu)選。更優(yōu)選地，所述含量范圍為0.1 10% (w/v),以及最優(yōu)選，0.1 5% (w/V)。在此使用的親水性賦形劑表示與親油性防腐劑組合并且能夠在水相(其中存在微生物)與親油性防腐劑之間接觸的賦形劑。親水性賦形劑的現(xiàn)實實例可以為選自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、檸檬酸、二甲亞砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一種，而不特別限于此。丙二醇作為親水性賦形劑為這樣一種賦形劑，其通常用作共溶劑來提高在水溶液型制劑和/或乳液制劑中的藥物溶解度。已知還具有防腐效力的丙二醇可以被用作消毒齊U。然而，為了將丙二醇用作水溶液型可注射制劑的防腐劑成分，其必須以高濃度應用。因此，已知丙二醇難以在可注射制劑中用作典型的防腐劑以直接向血液、皮下組織、皮膚或肌肉中施用藥物溶液。然而，根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地確認，即使連同親油性防腐劑一起向非水可注射制劑中加入少量的丙二醇，也可以提高所述制劑的防腐效力。作為親油性賦形劑的其它實例，聚乙二醇可以具有范圍為200 10，000, 000的數(shù)均分子量，而聚丙二醇可以具有200 5，000的數(shù)均分子量。上述親油性賦形劑的含量范圍可以為相對于制劑的總重量的0.01 20% (w/v)。在所述含量太低的情況下，難以達到防腐效力的協(xié)同效應。相反地，如果所述含量太高，則可能顯示毒性效果或可能發(fā)生相分離，因此不優(yōu)選。更優(yōu)選地，所述含量范圍為0.1 10%(w/v),以及特別優(yōu)選,0.1 5.0% (w/v)。本發(fā)明的可注射制劑可以具有高防腐效力。一般而言，微生物幾乎不能在缺少水的非水油性制劑中存活，也就是，以低水活性狀態(tài)。然而，在所述可注射制劑與在微生物周圍的痕量水一起被引入的情況下，根據(jù)微生物的種類，某些可能偶然地存活。特別地，金黃色葡萄球菌(S.aureus)、黑曲霉(A.niger)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、白色念球菌(C.albicans)等，很少死亡，而是保持恒定數(shù)目的個體或極其緩慢地死亡?？紤]到用于將藥物溶液直接施用至血液、皮下組織、皮膚或肌肉中的可注射制劑的特征，所述可注射制劑的防腐效力需要高于微生物不生長的水平和基本不能滿足使用要求的水平。因此，本發(fā)明的特征在于:與單獨使用親油性防腐劑相比，通過使親油性防腐劑與親水性賦形劑組合在一起，親油性防腐劑可以與包含引入到其中的微生物的水相接觸，從而達到優(yōu)異的防腐效力。更特別地，根據(jù)本發(fā)明的可注射制劑(縮寫為“本發(fā)明的制劑”)的防腐效力可以表示為:當將IO5 IO6個細菌加入到Iml或Ig的本發(fā)明的制劑中時，在6小時后細菌的數(shù)量減少至IO3 IO4個以下。除此之外，防腐效力可以表示為:當將IO5 IO6個細菌加入到Iml或Ig的本發(fā)明的`制劑中時，在7天后細菌的數(shù)量減少至IO4 IO5個以下。關于此，所述細菌可以為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌(E.coli)等，而不特別限于此。當通過本發(fā)明達到的防腐效力用真菌表示時，其可以表示為:當將IO5 IO6個真菌加入到Img或Ig的本發(fā)明的制劑中時，在7天后真菌的數(shù)量減少至IO5 IO6個以下。除此之外，上述防腐效力可以表示為:當將IO5 IO6個真菌加入到Img或Ig的本發(fā)明的制劑中時，在7天后真菌的數(shù)量減少至IO3 IO4個以下。在這種情況下，這種真菌可以為黑曲霉、白色念球菌等，而不特別限于此。關于此，在非水油相和其中包含微生物的水相之間分配的分配系數(shù)‘P’可以成為確定防腐效力的標準。所述分配系數(shù)P為通過用在油相中的防腐劑的濃度除以在水相中的防腐劑的濃度計算得到的值。如果分配系數(shù)高，則防腐劑在油相中的濃度增加，因此導致難以到達防腐效果。相反地，如果分配系數(shù)低，則可以改善在油相與水相之間的分布，從而即使在水相中也會有足夠的防腐效果。因此，可以認為分配系數(shù)越低，油性制劑對存活于水相的細菌或真菌的防腐效力越高。這種分配系數(shù)可以根據(jù)油和/或防腐劑的種類而顯著變化。例如，在通過使用中鏈甘油三酯(MCT)作為油和苯酚作為防腐劑(在本領域中最為常用)測量的分配系數(shù)的情況下，測量的分配系數(shù)可以為大約13.7，而關于LogP為1.1。這表示存在于水相中的苯酚的濃度僅為存在于油相中的苯酚的濃度的1/13.7，因此造成難以達到所需的防腐效力。至于不包含用于本發(fā)明的親水性賦形劑的制劑，由于分配系數(shù)非常高，親水性防腐劑在水相中的濃度顯著下降。相反地，包含所述親水性賦形劑的制劑在水相中顯示增加的濃度。根據(jù)本發(fā)明的多劑量非水油性可注射制劑可以包含親油性防腐劑和親水性賦形齊U，二者對油具有不同的親和性，并不會顯示親水性賦形劑與油的相分離。在親油性防腐劑與親水性賦形劑之間發(fā)生的相分離可以根據(jù)用于上述物質組合的材料的種類及其含量而局部地變化。其原因是基于如下的假定:在親油性防腐劑和親水性賦形劑的特定組合中，個體組分的固有特征可以彼此相互影響。因此，基于如上所述的本發(fā)明的整體說明，通過所選物質的反復實驗，本領域的技術人員不難合適地確定非相分離的親油性防腐劑和親水性賦形劑的含量和含量比。盡管上述的一個實施方式是作為以下對比實施例1提出的，但是本發(fā)明的范圍不特別限于此。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，親油性防腐劑與親水性賦形劑的含量比可以根據(jù)所使用的材料的種類略有變化。然而，通常考慮到提高的防腐效力的表現(xiàn)，相分離的抑制等，所述含量比范圍可以為1:10 10:1 (重量比)。根據(jù)一個示例性的實施方式，本發(fā)明的可注射制劑可以為包含如下組分的制劑:懸浮在中鏈甘油三酯(MCT)中的0.1 100mg/ml的hGH, 0.1 1.5%w/v的丙二醇和0.1 l%w/v的苯酌.。當然，根據(jù)本發(fā)明的非水油性可注射制劑可以進一步包含相關領域內已知的其它組分。有益效果根據(jù)本發(fā)明的非水油性可注射制劑不顯示相分離，是穩(wěn)定的，并且展示非常高的防腐效力。因此，本發(fā)明的制劑可以有效地用作可注射制劑，特別地，多劑量型非水油性可注射制劑。
具體實施例方式在下文中，將通過下面的實施例詳細地描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，然而，本發(fā)明的范圍不特別限于這些實施例。參考歐洲藥典和美國藥典進行評價防腐效力的方法，同時在多種細菌和真菌中集中注意具有高的存活特征的金黃色葡萄球菌和黑曲霉。確認用于藥物的典型防腐劑是否展現(xiàn)防腐效力的實驗參照防腐效力測試(PETs)。這種PET是在將微生物加入到包含防腐劑的制劑中以達到每Iml或Ig的該制劑IO5 IO6微生物之后，測定微生物個體的數(shù)量隨時間的變化。PETs在歐洲藥典(EP5.1.3抗微生物防腐效力(EP5.1.3Efficacy of Antimicrobial Preservation))和美國藥典 T (USP51 抗微生物效力測試(USP 51Antimicrobial Effectiveness Testing))中進行了代表性地說明。從下面的實施例和對比實施例中將更加詳細地理解本發(fā)明。對比例1: 用于測暈由防腐劑引起的相穩(wěn)定性的測試實施實驗以確認在按照預定的存儲條件將制劑存儲在5°C下數(shù)天的情況下制劑是否分離為油相和水相。實驗結果示于下面的表I中。在下表中，含量是用Wt% (w/v)的單位表示的。[表I]
權利要求
1.一種可注射制劑，其包含: 生理學上有效量的活性成分； 包含所述活性成分的油； 與所述油不會相分離的親水性賦形劑；和 與所述親水性賦形劑 組合的親油性防腐劑， 與單獨施用所述親油性防腐劑相比，所述可注射制劑顯示更高的防腐效力。
2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述防腐效力表示如下:當將IO5 IO6個細菌加入到Iml或Ig的可注射制劑中時，在6小時之后所述細菌為IO3 IO4個以下。
3.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述防腐效力表示如下:當將IO5 IO6個細菌加入到Iml或Ig的可注射制劑中時，在7天之后所述細菌為IO4 IO5個以下。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的制劑，其中，所述細菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或大腸桿菌。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，其中，所述細菌為金黃色葡萄球菌。
6.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述防腐效力表示如下:當將IO5 IO6個真菌加入到Iml或Ig的可注射制劑中時，在7天之后所述真菌為IO5 IO6個以下。
7.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述防腐效力表示如下:當將IO5 IO6個真菌加入到Iml或Ig的可注射制劑中時，在7天之后所述真菌為IO3 IO4個以下。
8.根據(jù)權利要求6或7所述的制劑，其中，所述真菌為黑曲霉或白色念球菌。
9.根據(jù)權利要求8所述的制劑，其中，所述真菌為黑曲霉。
10.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述活性成分為蛋白質或肽藥物和透明質酸或其無機鹽。
11.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述油為選自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中鏈甘油三酯(MCT)、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄欖油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕櫚籽油和紅花油中的至少一種或兩種以上。
12.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述親油性防腐劑為選自苯酚、間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、硫柳汞、三氯丁醇、乙醇和苯氧乙醇中的至少一種。
13.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述親水性賦形劑為選自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、檸檬酸、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一種。
14.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述親性油防腐劑的濃度為0.01 20%重量/體積(％ (w/v)),而所述親水性賦形劑的濃度為0.01 20%重量/體積(％ (w/v))。
15.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述親油性防腐劑與所述親水性賦形劑的重量比的范圍為1:10 10:1。
16.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，所述可注射制劑為用于多次劑量施用的制劑。
17.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中，0.1 100mg/ml的hGH、0.1 1.5%重量/體積(％ (w/v))的丙二醇和0.1 1%重量/體積(％ (w/v))的苯酚被懸浮在MCT中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種優(yōu)選的多劑量型非水油性可注射制劑，其包含表現(xiàn)治療效果的活性成分(藥物)，所述活性成分以治療有效的量溶解、分散或懸浮在油中。所公開的非水油性可注射制劑可以包含親油性防腐劑和親水性賦形劑，當將所述賦形劑與所述親油性防腐劑混合時，所述親水性賦形劑不會與所述親油性防腐劑發(fā)生相分離。
文檔編號A61K9/113GK103108624SQ201180044041
公開日2013年5月15日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權日2010年9月16日
發(fā)明者蘇震彥, 呂東駿, 張允宣 申請人:株式會社Lg生命科學