專利名稱：緩控釋宮內(nèi)釋藥器及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩控釋宮內(nèi)釋藥器，本發(fā)明還涉及所述釋藥裝置的制備方法。
(2)
背景技術(shù)：
宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)是應(yīng)用較廣的避孕器具之一，其中釋放孕激素的IUD起始于70年代，由于該類IUD在子宮內(nèi)起著機(jī)械避孕和孕激素避孕的雙重作用，且低劑量孕激素能減輕因im)引起的出血和疼痛等癥狀，故具有較惰性IUD和帶銅IUD更低的受孕率和副作用。甲基乙烯基聚硅氧烷(硅橡膠)是一類疏水性非生物降解性聚合物，生物相容 性較好，廣泛用于體內(nèi)植入整形和控釋給藥體系中。但作為制備釋放第三代孕激素如孕二烯酮(gestodene)、諾甲孕酮(Normegestodene)、孕三烯酮(R-2323)、三酮地索高諾酮、地索高諾酮(De80 goestral)、諾孕烯酮(Norgestrienon)、地美孕酮(Demegestone)、普美孕麗(Promegestone)、地屈孕麗(Isopregneone)、曲美孕麗(Trimegestone)、屈螺麗(Drospirenone)等。應(yīng)其生物活性高，有效劑量非常低，而且這些藥物在中硅橡膠通透性較高，就限制了這些藥物的應(yīng)用。本發(fā)明是通透性較低的高分子材料制作宮內(nèi)釋藥器的外控釋管，以達(dá)到精確控制微量的釋藥劑量。通過宮腔內(nèi)給藥的方式，治療局部的病灶和全身的疾病，已在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，目前市場上也有一些制劑產(chǎn)品在使用，如口服避孕藥、注射型避孕針、等，但綜觀這些制劑產(chǎn)品的療效和使用，就會(huì)發(fā)現(xiàn)在其療效和使用上都存在下列缺陷1. 口服藥物在肝臟的首過效應(yīng)，用藥劑量大，藥物生物利用度低，副反應(yīng)大，無法使藥物的療效得到充分的發(fā)揮。2.難以持續(xù)、恒定的有效劑量給藥。每天需給藥一次以上。給需長期用藥的病人帶來了困難。已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的高分子材料制作的宮內(nèi)釋藥器的外層控釋管有乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)和聚酯(PET)等，它改變了已舉例的這些特定藥物在控釋膜中的通透性，滿足宮內(nèi)釋藥器微量、長期、恒定的釋藥方式的要求。而且采用熱輻照使收縮的控釋層緊密貼附于所述的含藥層外改變了以往在制劑過程中因?yàn)檫@些高分子材料無法在溶劑中膨脹，也就是說無法與內(nèi)層的管狀含藥層精密地貼附在一起，影響了藥物釋放的精確度、穩(wěn)定性和外觀的形態(tài)。所述技術(shù)領(lǐng)域很需要采用國內(nèi)現(xiàn)有的機(jī)械設(shè)備，用模壓、注塑、擠出工藝的方法制作人用的陰道給藥裝置，從而降低成本并達(dá)到精確控制微量的釋藥劑量、長期、高效、有效、簡便的給藥目的。
(3)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制作工藝簡單、可供長期給藥且精確控制微量的釋藥劑量的緩控釋宮內(nèi)釋藥器。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述緩控釋宮內(nèi)釋藥器的制備方法。本發(fā)明的目的是通過下列構(gòu)思實(shí)現(xiàn)的一種緩控釋宮內(nèi)釋藥器，它包括支架、含藥層和控釋層，所述的含藥層和控釋層依次包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形狀為“T”型或“r”型，所述的含藥層由重量份數(shù)比為20 70-80 30的藥物與醫(yī)用硅橡膠的混合物構(gòu)成，所述的醫(yī)用硅橡膠選自HTV (高溫硫化或熱硫化，分子量30 100萬)、RTV-2 (雙組份室溫硫化，分子量O. 74 11萬)、RTV-1 (單組份室溫硫化，分子量O. 74 11萬)或LTV (加熱硫化，分子量400 20000)、美國道康寧SiLastic-382醫(yī)用級硅橡膠，Q7醫(yī)用級硅橡膠系列、植入級MDX系列、醫(yī)用級的甲基乙烯基硅氧烷；所述的控釋層由高分子記憶材料構(gòu)成，所述的高分子記憶材料選自交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的含藥層為管狀，其內(nèi)徑為1-3毫米，厚度為O. 2-2毫米，外徑為2_4暈米。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的控釋管層為管狀，其內(nèi)徑為1-3.5毫米，厚度為
0.2-3暈米，夕卜徑為2-5暈米。所述的支架的材料可以選自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯復(fù)合材料或橡膠和塑料的復(fù)合材料的醫(yī)用材料。當(dāng)所述的支架截面形狀為“T”型時(shí)，它包括一個(gè)縱臂Ia和一個(gè)橫臂Ib直徑為
1.2-1. 7mm,長度為25_45mm所述的縱臂Ia為圓柱形，直徑為1. 2_2mm,高度為25_50mm。當(dāng)所述的支架為“r”型時(shí)，它包括一個(gè)縱臂Ia和兩個(gè)前臂Ib和lb’，所述的縱臂Ia為圓柱形，直徑為1. 2-1. 7mm，高度為25_50mm，所述的前臂Ib和lb’為圓弧形，直徑為2_4mm,長度為 25_50mm。一般來說，交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物(醋酸乙烯VA的含量20-45% )、聚乙烯(低密度)或聚酯(纖維強(qiáng)度為5-6克/旦)可通過市售購得；也可通過經(jīng)過電子加速器等放射源的輻射作用后使線型乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯改變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成所述的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯在80-105°C的熱輻射下發(fā)生收縮，其徑向收縮率為50% -80%。本發(fā)明中所使用的藥物可以選自孕二烯酮、諾甲孕酮、孕三烯酮、三酮地索高諾酮、地索高諾酮、諾孕烯酮、地美孕酮、普美孕酮、地屈孕酮、曲美孕酮或屈螺酮。本發(fā)明另一方面涉及緩控釋宮內(nèi)釋藥器的制備方法，包括(a)將選自聚丙烯、聚乙烯、不銹鋼、硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯復(fù)合材料或橡膠和塑料的復(fù)合材料的醫(yī)用材料進(jìn)行模壓或注塑，得到“T”型或“r”型支架；(b)將藥物與醫(yī)用級的甲基乙烯基聚硅氧烷以20 70-80 30的重量比例均勻混合得到混合物，然后放入模具中進(jìn)行熱壓、硫化，形成管狀含藥層；(c)將步驟(b)得到的管狀含藥層套入步驟(a)得到的支架的縱臂中端；或(c’ )將步驟(b)得到的混合物通過注模方式注入支架的縱臂中端；(d)截取外徑2_7mm、內(nèi)徑l_3mm、長10_55mm的包括高分子記憶材料的圓柱形控釋管，所述的高分子記憶材料選自交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯；(e)將步驟(d)得到的圓柱形控釋層套入步驟(C)或(c’ )得到的帶有含藥層的產(chǎn)品外面，熱輻照，使所述的控釋層緊密貼附于所述的含藥層外。
(4)


圖1是“ T ”型支架的截面圖。圖2a是包覆在支架上的含藥層的橫截面圖。圖2b是包覆在支架上的含藥層的縱截面圖。圖3是“r”支架的截面圖。圖4a是控釋層管的橫截面圖。圖4b是控釋層管的縱截面圖。 圖5a是帶含藥層的“T”型支架示意圖。圖5b是帶含藥層的“r”型支架示意圖。圖6a是帶有“r”型支架的緩控釋宮內(nèi)釋藥器的示意圖。圖6b是帶有“T”型支架的緩控釋宮內(nèi)釋藥器的示意圖。圖7是孕二烯酮宮內(nèi)釋藥器在兩種不同高分子材料控釋下的釋藥曲線。
(5)
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步詳盡的闡述。本發(fā)明是將諸如乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)或聚酯(PET)等通透性較低的高分子材料經(jīng)過電子加速器等放射源的輻射作用后，使其通常的線型結(jié)構(gòu)改變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成了所述高分子材料的交聯(lián)，交聯(lián)后這些材料就會(huì)具備獨(dú)特的“記憶效應(yīng)”，擴(kuò)張、冷卻定型的材料在受熱后可以重新收縮恢復(fù)原來的形狀。又稱高分子形狀記憶材料。本文中使用的術(shù)語“記憶效應(yīng)”，就是指輻射交聯(lián)聚乙烯等結(jié)晶或非結(jié)晶聚合材料加熱到熔點(diǎn)以上時(shí)，晶粒雖然熔化，但并不出現(xiàn)流動(dòng)狀態(tài)，而具有橡膠一類的彈性，若此時(shí)使聚乙烯擴(kuò)張，則冷卻定型后仍能保持?jǐn)U張狀態(tài)，如果將這種擴(kuò)張聚乙烯重新加熱到結(jié)晶熔化溫度，這種聚合物材料會(huì)“記憶”起其未擴(kuò)張時(shí)原來的形態(tài)并重新收縮恢復(fù)原樣，故稱高分子形狀記憶材料“。收縮材料的徑向收縮率可達(dá)50% -80%。參見圖1，所述的支架截面形狀為“T”型，它包括縱臂Ia和橫臂lb，其直徑為1.2-1. 7mm,長度為25_45mm,所述的縱臂Ia為圓柱形，直徑為1. 2_2mm,高度為25_50mm。參見圖2a和2b，所述的含藥層為管狀，它顯示了包覆在支架上的含藥層，其中含藥層長度H為能包覆支架的長度，優(yōu)選的是10-30毫米，更優(yōu)選的是15-25毫米。，其內(nèi)徑(A3-B3)為1-3毫米，厚度(C3-D3)為O. 2-2毫米，外徑(E3-F3)為2_4毫米。參見圖3，當(dāng)所述的支架為“r”型時(shí)，它包括縱臂Ia和兩個(gè)前臂Ib和lb’，所述的縱臂Ia為圓柱形，直徑為1. 2-1. 7mm，高度為25_50mm，所述的前臂Ib和lb’為圓弧形，直徑為2_4mm,長度為25_50mm。參見圖4a和4b,所述的控釋管層為管狀，其內(nèi)徑(A2-B2)為1_3. 5毫米，厚度(C2-D2)為O. 2~3暈米，外徑(E2-F2)為2-5暈米。所述的控釋管可為圓柱形控釋層。在一個(gè)實(shí)施方案中，采用注塑或擠出使交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯形成控釋圓柱控釋管，其外徑2-7mm，內(nèi)徑l-3mm,長10-55mm ;所述的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯可市售購得，例如購自長春熱塑材料股份有限公司?；蛘?，可從市售購得具有形狀記憶效應(yīng)的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯的圓柱形控釋管。下面基于實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述實(shí)施例1含孕二烯酮的宮內(nèi)釋藥器(I)稱取LTV (液態(tài)加成形)硅橡膠2g，孕二烯酮2g，鉬催化劑和活潑氫交聯(lián)劑各適量，放入磨具中通過模具壓成圓筒狀的含藥層，外徑2. 5mm,內(nèi)徑1. 5mm,長20mm。
(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入無水乙醇中浸泡一小時(shí)浙干，備用。(3)將步驟(I)得到的圓筒狀含藥層套在步驟(2)處理過的聚乙烯IUD塑性支架的縱臂中端。(4)截取外徑3. 5mm,內(nèi)徑3mm,長20mm的具有形狀記憶效應(yīng)的聚乙烯圓柱形控釋管(購自吳江市沃爾佳塑料制品公司，產(chǎn)品名乙烯-醋酸乙烯共聚物熱縮擠出控釋管)，套入上述步驟(3)得到的產(chǎn)品的含藥層外面，用攝氏80°C的熱空氣輻射于控釋管上，使其恢復(fù)形狀記憶，緊密地貼附于含藥層外，形成復(fù)合儲庫型和速率控釋膜的雙重控制釋藥系統(tǒng)。實(shí)施例2含諾孕烯酮的宮內(nèi)釋藥器(I)將諾孕烯酮與醫(yī)用級LS-4100加成型硅橡膠1:1在煉膠機(jī)上均勻混合后，放入磨具中通過模具壓成圓筒狀含藥層，外徑3mm,內(nèi)徑1. 5mm,長20_。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入無水乙醇中浸泡一小時(shí)浙干，備用。(3)將步驟(I)得到的圓筒狀含藥層套在步驟(2)中處理過的IUD塑性支架的縱
臂中端。(4)截取外徑3. 5mm,內(nèi)徑3. 2mm,長25mm的具有形狀記憶效應(yīng)的聚乙烯(PE)圓柱形控釋管(購自吳江市沃爾佳塑料制品公司，產(chǎn)品名聚乙烯(PE)熱縮擠出控釋管)，套入上述步驟(3)得到的產(chǎn)品的含藥層外面，用攝氏105°C的熱空氣輻射于控釋管上，使其恢復(fù)形狀記憶，緊密地貼附于含藥層外，形成復(fù)合儲庫型和速率控釋膜的雙重控制釋藥系統(tǒng)。實(shí)施例3含三酮地索高諾酮的宮內(nèi)釋藥器(I)將三酮地索高諾酮2克與醫(yī)用級LS-4100加成型硅橡膠4克在煉膠機(jī)上均勻混合后，通過模具壓成圓筒狀，熱壓硫化成含藥層，其含藥層厚O. 6_、內(nèi)徑為1. 5_、外徑為2. 7mm,然后修邊,截取長1. 7cm重85mg的圓筒狀含藥層。(2)將步驟(I)得到的園桶狀含藥層套于IUD “r”型支架縱臂的上。(3)截取內(nèi)徑為3mm、外徑為3. 2mm，長2cm的具有形狀記憶效應(yīng)的聚酯(PET)圓柱形控釋管(購自吳江市沃爾佳塑料制品公司，產(chǎn)品名聚酯(PU)熱縮擠出控釋管，套入上述步驟(3)得到的產(chǎn)品的含藥層外面，用攝氏100°C的熱空氣輻射于控釋管上，使其恢復(fù)形狀記憶，緊密地貼附于含藥層外，形成復(fù)合儲庫型和速率控釋膜的雙重控制釋藥系統(tǒng)。實(shí)施例4含孕二烯酮的宮內(nèi)釋藥器(I)稱取LTV (液態(tài)加成形)硅橡膠2g，孕二烯酮2g，鉬催化劑和活潑氫交聯(lián)劑各適量，放入磨具中通過模具壓成圓筒狀的含藥層，外徑2. 5mm,內(nèi)徑1. 5mm,長20mm。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入無水乙醇中浸泡一小時(shí)浙干，備用。
(3)將步驟(I)得到的圓筒狀含藥層套在步驟(2)處理過的聚乙烯IUD塑性支架的縱臂中端。(4)截取外徑3. 5mm,內(nèi)徑3mm,長20mm的具有形狀記憶效應(yīng)的聚乙烯圓柱形控釋管(購自吳江市沃爾佳塑料制品公司，產(chǎn)品名乙烯-醋酸乙烯共聚物熱縮擠出控釋管，套入上述步驟(3)得到的產(chǎn)品的含藥層外面，用攝氏80°C的熱空氣輻射于控釋管上，使其恢復(fù)形狀記憶，緊密地貼附于含藥層外，形成復(fù)合儲庫型和速率控釋膜的雙重控制釋藥系統(tǒng)。對比實(shí)施例1含孕二烯酮的宮內(nèi)釋藥器(I)稱取LTV (液態(tài)加成形)硅橡膠2g，孕二烯酮2g，鉬催化劑和活潑氫交聯(lián)劑各適量，放入磨具中通過模具壓成圓筒狀的含藥層，外徑2. 5mm,內(nèi)徑1. 5mm,長20mm。(2)取聚乙烯IUD塑性“r”型支架放入無水乙醇中浸泡一小時(shí)浙干，備用。 (3)將步驟(I)得到的圓筒狀含藥層套在步驟(2)處理過的聚乙烯IUD塑性支架的縱臂中端。(4)截取外徑3. 5mm,內(nèi)徑3mm，長20mm的硅橡膠控釋管(本實(shí)驗(yàn)室制作的擠出控釋，用石油醚溶脹后套入上述步驟(3)得到的產(chǎn)品的含藥層外面，待其揮發(fā)后。使其恢復(fù)形狀記憶，緊密地貼附于含藥層外，形成復(fù)合儲庫型和速率控釋膜的雙重控制釋藥系統(tǒng)。溶出試驗(yàn)I對實(shí)施例4和對比實(shí)施例1制備的孕二烯酮的宮內(nèi)釋藥器徑向體外釋放試驗(yàn)。儀器1、HPLC島津 LC-10AT2、水浴恒溫振蕩儀方法取尼龍細(xì)絲一根將被試驗(yàn)樣品(實(shí)施例4和對比實(shí)施例1的產(chǎn)品)垂吊于125ml的白色大口瓶中，放置20ml蒸餾水為介質(zhì)，設(shè)定溫度為37°C，振蕩速率60次/分鐘，連續(xù)振蕩24小時(shí)后，取出被試驗(yàn)的宮內(nèi)釋藥器。 用C-18-250mn分析柱(島津)，設(shè)定HPLC檢測條件為波長240nm，靈敏度
O.OlAUFSr1^iI Iml/分鐘，進(jìn)樣量25 μ 1，峰值時(shí)間6. 78分鐘。取標(biāo)準(zhǔn)品O. 22 μ g/ml，進(jìn)樣25 μ I測得AREA :18152左右，編ID表得20ml中孕二
烯酮的含量。每天取試驗(yàn)樣50μ 1，測定其每天釋放量，繪制得體外釋藥曲線，見圖7。結(jié)果顯示用本發(fā)明方法制得的含藥宮內(nèi)釋藥器，基本上達(dá)到了長期、穩(wěn)態(tài)的體外釋藥曲線；兩種不同材料釋放量相差10倍以上，EVA熱塑控釋管釋放行為更穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種緩控釋宮內(nèi)釋藥器，它包括支架、含藥層和控釋層，所述的含藥層和控釋層依次包覆在所述的支架上，所述的支架的截面形狀為“T”型或“r”型，其特征在于，所述的含藥層由重量份數(shù)比為20 70-80 30的藥物與醫(yī)用級的甲基乙烯基硅氧烷混合物構(gòu)成，所述的控釋層由高分子記憶材料構(gòu)成，所述的高分子記憶材料選自交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，所述的含藥層為管狀，其內(nèi)徑(A3-B3)為1-3毫米，厚度(C3-D3)為O. 2-2毫米，外徑(E3-F3)為2_4毫米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人用的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，所述的支架的材料選自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯復(fù)合材料或橡膠和塑料的復(fù)合材料的醫(yī)用材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，當(dāng)所述的支架截面形狀為“T”型時(shí),它包括一個(gè)縱臂(Ia)和一個(gè)橫臂(Ib)直徑為1. 2-1. 7mm,長度為25_45mm,所述的縱臂(Ia)為圓柱形，直徑為1. 2-2_，高度為25-50_ ； 當(dāng)所述的支架為“r”型時(shí)，它包括一個(gè)縱臂(Ia)和兩個(gè)前臂(Ib)和(lb’)，所述的縱臂(Ia)為圓柱形，直徑為1. 2-1. 7mm,高度為25_50mm,所述的前臂(Ib)和(lb’ )為圓弧形，直徑為2_4mm,長度為25_50mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，通過放射源輻射后使線型乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯改變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成所述的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，所述的交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯在80-105°C的熱輻射下發(fā)生收縮，其徑向收縮率為50% -80%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，所述的藥物選自孕二烯酮、諾甲孕酮、孕三烯酮、三酮地索高諾酮、地索高諾酮、諾孕烯酮、地美孕酮、普美孕酮、地屈孕酮、曲美孕酮或屈螺酮。
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的緩控釋宮內(nèi)釋藥器的制備方法，包括 (a)將選自聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯和聚乙烯復(fù)合材料或橡膠和塑料的復(fù)合材料的醫(yī)用材料進(jìn)行模壓或注塑，得到“T”型或“r”型支架； (b)將藥物與醫(yī)用級的甲基乙烯基聚硅氧烷以20 70-80 30的重量比例均勻混合得到混合物，然后放入模具中進(jìn)行熱壓、硫化，形成管狀含藥層； (c)將步驟(b)得到的管狀含藥層套入步驟(a)得到的支架的縱臂中端；或 (c’ )將步驟(b)得到的混合物通過注模方式注入支架的縱臂中端； (d)截取外徑2-7_、內(nèi)徑1-3_、長10-55_的包括高分子記憶材料的圓柱形控釋管，所述的高分子記憶材料選自交聯(lián)形式的乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯或聚酯； (e)將步驟(d)得到的圓柱形控釋層套入步驟(c)或(c’)得到的帶有含藥層的產(chǎn)品外面，熱輻照，使所述的控釋層緊密貼附于所述的含藥層外。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的熱輻照溫度是80-105°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的熱輻照用熱空氣進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及緩控釋宮內(nèi)釋藥器，其特征在于，它包括支架、含藥層和控釋層。本發(fā)明也涉及所述緩控釋宮內(nèi)釋藥器的制備方法。本發(fā)明的緩控釋宮內(nèi)釋藥器能精確控制微量的釋藥劑量。
文檔編號A61M31/00GK103007427SQ20111028229
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者邵海浩, 李元春, 陳建興, 陳良康 申請人:上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所, 邵海浩, 李元春, 陳建興, 陳良康