專利名稱：復(fù)合鼠源肝癌單抗介導(dǎo)的藥用放射性核素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用生物技術(shù)生產(chǎn)的抗癌藥物。
目前，原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌乃太平洋沿岸地區(qū)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，由于該病病變迅速，若不經(jīng)治療大部份患者都會(huì)在確診后3-6個(gè)月內(nèi)發(fā)病死亡，故被稱為“癌中之王”。盡管幾十年來人們對(duì)肝癌之認(rèn)識(shí)已有長(zhǎng)足之突破，可是以放射治療、手術(shù)、化學(xué)藥物等為核心的現(xiàn)代治療學(xué)進(jìn)展艱難。放射治療對(duì)某些局限性的腫瘤病灶非常有效，但并非對(duì)所有的惡性的腫瘤均敏感；此外一旦癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，放射性治療也失去了作用，另外，采用化學(xué)性藥物和放射性治療在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也不可避免地殺傷了正常的細(xì)胞，對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。本世紀(jì)初就有人提出所謂腫瘤的“生物導(dǎo)彈”或“導(dǎo)向治療”來治療腫瘤，但由于沒有理想的載體，長(zhǎng)時(shí)間以來對(duì)導(dǎo)向藥物的研究一直進(jìn)展緩慢。本發(fā)明人在一九九五年就先后向中國(guó)專利局申請(qǐng)了采用鼠源肝癌單克隆抗體為介導(dǎo)載體，在該介導(dǎo)載體上標(biāo)記放射性核素之發(fā)明專利，如標(biāo)記131I、90Y、35S等同位素，通過鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的放射性核素，可以直接作用于肝癌病灶進(jìn)行局部跟蹤放射治療，取得了明確的療效；由于單克隆抗體對(duì)肝癌放射免疫治療的關(guān)鍵在于標(biāo)記抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別，又由于腫瘤組織的復(fù)雜性(異質(zhì)性)，一種抗體難以識(shí)別所有的腫瘤細(xì)胞，對(duì)某類細(xì)胞的識(shí)別能力被飽和以后，腫瘤組織對(duì)它的攝取量就不會(huì)再有提高，此外，腫瘤組織中腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)又會(huì)受各種因素的影響而有所改變，如腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境，細(xì)胞質(zhì)和量上的差異等，于是部分腫瘤細(xì)胞得以逃避標(biāo)記抗體的殺傷，給腫瘤的復(fù)發(fā)和持續(xù)發(fā)展創(chuàng)造了條件，從而使單種單克隆抗體對(duì)肝癌的療效受到了限制。
本發(fā)明的目的在于提供一種能明顯提高對(duì)肝癌細(xì)胞親和效果的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，它可以明顯降低上述因腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性而導(dǎo)致的單種單克隆抗體在治療上的限制。
本發(fā)明的技術(shù)方案是將二種或二種以上的鼠源肝癌單克隆抗體以一定比例混合，再以此復(fù)合的肝癌單克隆抗體為載體，用任何適用的放化技術(shù)將放射性核素標(biāo)記上，該放射性核素可是同位素131I、90Y、35S。
所謂二種或二種以上鼠源肝癌單克隆抗體的復(fù)合指的是機(jī)械混合，混合的比例可以是均等或不均等。理論上本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)腫瘤組織的親和能力應(yīng)比單一單抗來得強(qiáng)，從而對(duì)肝癌組織放射免疫治療的療效有可能更好，其依據(jù)在于特定條件下所針對(duì)的抗原決定簇不被另一種或多種單克隆抗體覆蓋時(shí)，二種或二種以上的單克隆抗體將會(huì)協(xié)同生效，獲得比一種單克隆抗體單獨(dú)使用時(shí)更好的導(dǎo)向介導(dǎo)能力。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)荷人肝癌裸小鼠有比單一單抗更明確的療效，它可以使腫塊生長(zhǎng)延遲，腫塊體積縮小、荷瘤小鼠存活期延長(zhǎng)，且經(jīng)過急性及慢性毒性試驗(yàn)證明此類新藥是安全可靠的。
下面闡述本發(fā)明的最佳實(shí)施例將鼠源肝癌單克隆抗體Hepama-1(所針對(duì)的抗原為45KD1IgG1)和Hepama-18(所針對(duì)的抗原為43KD1 IgG2b)以1∶1的比例混和，以Iodegen法將131I標(biāo)記于上述二種單克隆抗體的肽鏈上。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明，放化純度達(dá)99.90％以上，放化純度的穩(wěn)定性達(dá)48小時(shí)以上。且與單一單克隆抗體所介導(dǎo)放射性核素相比其療效提高約30-50％。該二種單克隆抗體的抗原決定簇互不重疊。
權(quán)利要求
1．一種復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，由鼠源肝癌單克隆抗體標(biāo)記的放射性核素組成，其特征在于二種或二種以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體混合物上標(biāo)記有放射性核素。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，其特征在于二個(gè)或二個(gè)以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體混合的比例可以是均等或不等。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的藥用放射性核素，其特征在于放射性核素可是191I、90Y、35S。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種放射性新藥,尤其是一種以治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的新藥,其主要技術(shù)特征是在于二種或二種以上不同的鼠源肝癌單克隆抗體介導(dǎo)的復(fù)合物上標(biāo)記藥用放射性核素如
文檔編號(hào)A61K51/10GK1217941SQ9710673
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月20日
發(fā)明者謝弘, 宋毅強(qiáng), 王根鳳, 來文, 王放, 強(qiáng)家模, 董曉琴, 戴信蘭, 趙連科 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所