專利名稱：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的自乳化制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于哺乳動物、尤其是人的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑的微囊劑，該制劑提供了可吸收的增加濃度的CETP抑制劑，由此提供了較高的生物利用度。
背景技術(shù)：
作為一類的CETP抑制劑的特征在于高結(jié)合活性。然而，這類CETP抑制劑一般是疏水的，其結(jié)果在于它們具有極低的水溶性且具有低口服生物利用度。已經(jīng)證實(shí)這類化合物一般難以配制成可獲得高生物利用度的口服給藥制劑。
動脈粥樣硬化及其相關(guān)冠狀動脈疾病(CAD)是工業(yè)化世界中死亡的主要原因。盡管嘗試改變繼發(fā)性危害因素(吸煙、肥胖、缺乏鍛煉)并使用膳食改善和藥物療法治療脂血異常(dyslipidemia)，但是冠心病(CHD)在美國仍然是最常見的死亡原因，其中心血管疾病占全部死亡人數(shù)的44％，與動脈粥樣硬化性冠心病相關(guān)的死亡人數(shù)占其中的53％。
已經(jīng)證實(shí)這種情況發(fā)展的危害與一定的血漿脂質(zhì)水平緊密相關(guān)。盡管LDL-膽固醇升高可能是最認(rèn)可形式的脂血異常，但它決不僅是導(dǎo)致CHD的顯著脂質(zhì)相關(guān)產(chǎn)生者。低HDL-膽固醇也是CHD的已知危害因素(Gordon，D.J.等″高密度脂蛋白膽固醇和心血管疾病″，Circulation，(1989)，798-15)。
盡管高水平HDL-膽固醇與并非與發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)相關(guān)，但是高LDL-膽固醇和甘油三酯水平無疑與發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)相關(guān)。因此，脂血異常并非CHD的唯一危害因素，而可能由一種或多種脂質(zhì)異常組成。
在控制這些疾病依賴性機(jī)理的血漿水平的許多因素中，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)活性影響全部三種因素。在包括人在內(nèi)的許多動物種類中發(fā)現(xiàn)的這種70,000道爾頓血漿糖蛋白的作用在于在脂蛋白顆粒、包括高密度(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)與乳糜微粒之間轉(zhuǎn)運(yùn)脂蛋白膽固醇酯和甘油三酯。CETP活性的最終結(jié)果在于HDL膽固醇降低而LDL膽固醇增加。認(rèn)為這種對脂蛋白分布的作用是前致動脈粥樣化的、尤其是在脂質(zhì)分布構(gòu)成CHD危害因素的受治療者中。
不存在完全令人滿意的HDL-升高療法。煙酸可以顯著增加HDL，但存在降低依從性的嚴(yán)重耐受性后果。Fibrates和HMG CoA還原酶抑制劑僅使HDL-膽固醇適度升高(～10-12％)。結(jié)果是存在對可以顯著升高血漿HDL水平的充分耐受性活性劑存在明顯不適當(dāng)?shù)尼t(yī)療需求以使動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)或減緩。
已經(jīng)研發(fā)了抑制CETP活性的CETP抑制劑且由此如果它存在于血液中，應(yīng)使HDL膽固醇水平較高而LDL膽固醇水平較低。為達(dá)到有效目的，這類CETP抑制劑必須被吸收入血液。優(yōu)選口服給予CETP抑制劑，因?yàn)闉檫_(dá)到有效目的，必須定時使用這類CETP抑制劑、諸如每天服用。因此，優(yōu)選患者能夠通過口服給藥而非注射使用CETP抑制劑。
然而，已經(jīng)證實(shí)難以配制口服給藥用CETP抑制劑以獲得治療血藥濃度。一般來說，CETP抑制劑具有在以常規(guī)方式口服給藥時獲得較差的生物利用度的許多特征。CETP抑制劑傾向于完全疏水且極其不溶于水，其中在水溶液中的溶解度通常低于約10μg/ml且一般低于1μg/mL。CETP抑制劑的水溶性通常低于0.1μg/ml。實(shí)際上，某些CETP抑制劑的溶解度低至實(shí)際上難以測定。因此，當(dāng)口服給予CETP抑制劑時，CETP抑制劑在胃腸道含水環(huán)境中的濃度傾向于極低，導(dǎo)致難以從胃腸道中吸收入血。CETP抑制劑的疏水性不僅導(dǎo)致低平衡水溶解性、而且傾向于使藥物難以濕潤而緩慢溶解，進(jìn)一步減少其溶解的傾向和從胃腸道吸收。這種特征的組合已經(jīng)導(dǎo)致口服給予的常用晶體或非晶形CETP抑制劑的生物利用度十分低，通常具有的絕對生物利用度低于1％。
已經(jīng)進(jìn)行了各種嘗試來改善CETP抑制劑的水濃度，而一般得到的成功極為有限。常用的配制方法不會提供足夠的溶解性且由此獲得的口服生物利用度極差。在諸如丙酮或PEG這樣的親水性溶劑中預(yù)溶解CETP抑制劑、隨后作為溶液轉(zhuǎn)運(yùn)因在溶劑的溶解性不足或在稀釋入水介質(zhì)時沉淀而難以成功。結(jié)晶藥物的混懸液因極低水溶性而不會提供藥物在溶液中的足夠濃度且由此產(chǎn)生不足的血藥濃度。
已經(jīng)公開用于配制CETP抑制劑的一種方法是在脂質(zhì)中形成CETP溶液。中鏈甘油三酯溶液作為口服溶液或微軟膠囊具有價(jià)值。然而，某些對本發(fā)明者最有效和有用的CETP抑制劑的溶解度(65mg/mL或65mg/mL以下)使劑量限制在適當(dāng)大小軟膠囊中的30mg。預(yù)計(jì)有效劑量為該劑量的幾倍且由此可能需要每天給予2粒以上軟膠囊。
還發(fā)現(xiàn)必需與食物一起給予甘油三酯溶液以獲得CETP抑制劑的有效血藥濃度。已經(jīng)在使用某些CETP抑制劑的人中觀察到了20-30x的食物作用，在患者之間具有明顯的變化性。食物作用是與膳食一起給藥測定的血漿AUC值與禁食狀態(tài)下給藥測定的血漿AUC值之比。此外，在沒有食物存在的情況下因低禁食血漿接觸而存在最低CETP抑制。結(jié)果是需要標(biāo)記來指示與食物一起給藥。如果缺乏對標(biāo)記說明的依從性，那么這種對接觸食物的強(qiáng)依賴性可以危害這種藥物在治療動脈粥樣硬化中的有效性。
因此，仍然需要開發(fā)可以主要通過改善禁食接觸、由此將臨床結(jié)果中患者與患者變化性減小至最低限度而基本上減少食物作用的CETP抑制劑的口服制劑。每粒膠囊中劑量的增加也是所需的改善。
已知油制劑與胃腸道水環(huán)境之間缺乏混合會導(dǎo)致胃排空可變和由此的吸收改變。增加疏水藥物禁食生物利用度的常用方式是使用表面活性劑或多種表面活性劑的組合以產(chǎn)生乳劑，條件是具有足夠小的顆粒大小的該乳劑可以使藥物的吸收得到促進(jìn)。在與水介質(zhì)混合時自發(fā)形成溶劑的含有表面活性劑的脂質(zhì)溶液在文獻(xiàn)中稱作自乳化藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(SEDDS)(S，Charman等，Pharm Res.，vol.9,87(1992))。它們是油、一般為中鏈甘油三酯和非離子乳化劑的各向同性混合物，這些混合物在與水液體適度混合、諸如在胃和腸中時形成細(xì)乳劑并具有適當(dāng)?shù)臉O性以便快速釋放藥物(C.W.Pouton，Adv.DrugDeliv.Rev，vol.25，47(1997)；P.P.Constantinides，Pharm.Res.，vol.12，1561(1995)；A.Humberstone和W.Charman，Adv.Drug Del.Rev.，vol 25，103(1997))。將早期SEDDS定義為形成具有低于5微米顆粒大小的乳劑(S.Charman等，Pharm Res.，vol.9，87(1992))和使用MIGLYOL_和單一表面活性劑Tagat TO具有HLB(親水性親油性平衡)為10而形成具有3微米液滴大小的乳劑。如果其它賦形劑具有合適的特性，那么Tagat并非應(yīng)用于人。
公開文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中已經(jīng)投資用環(huán)孢素制劑進(jìn)行了大量嘗試。發(fā)現(xiàn)通過原位生成乳劑增加生物利用度的環(huán)孢素制劑使用了長鏈甘油三酯、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯和乙醇且作為Sandimmune_(Cavanak(Sandoz))銷售。參見US 4,388,307(1983)。它存在口服生物利用度和PK分布相當(dāng)可變的缺點(diǎn)。因此，使用聚氧乙基化氫化蓖麻油(Cremophor_RH40)、玉米油甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯、丙二醇和乙醇開發(fā)了自乳化系統(tǒng)(Meinzer，(Sandoz)WO 93/20833；Ritschel，Clin.Transplant.，vol.10,364(1996))。作為Neoral_銷售的這種軟膠囊在發(fā)生接觸時減少了可變性并且還減少了適度的食物作用(Mueller，Pharm.Res.vol 11，151(1994))。
已經(jīng)使用親脂性溶劑替代了不會遷移至殼體外和影響完整性和/或揮發(fā)且由此對填充物濃度和溶解性產(chǎn)生影響的乙醇或丙二醇。已經(jīng)將三醋精用作含有長鏈甘油三酯和高HLB表面活性劑的環(huán)孢素微乳預(yù)濃縮物(Hong(Chong Kun Dang Corp.)WO 99/000002)。它還可以單獨(dú)使用和以與二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯和用于酮洛芬和相關(guān)抗炎酸的高HLB表面活性劑的混合物形式使用(Shelley和Wei(Scherer)WO 95/31979A)。
US 5,993,858公開了用于疏水藥物自乳化制劑的油、高HLB表面活性劑、助表面活性劑和作為溶劑的三醋精。還將碳酸異丙烯酯用作環(huán)孢素自乳化系統(tǒng)的親脂性溶劑(Woo(Novartis)WO 97/48410和US 5,958,876(1999))。還報(bào)導(dǎo)了乳酸乙酯在作為環(huán)孢素制劑共溶劑中的應(yīng)用，包括臨床評價(jià)(WO00/40219)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了屬于CETP抑制劑的液體溶液、混懸液和(水包油)乳劑的藥物組合物，所述的溶液用于口服給藥。例如可以將溶液或分散體作為諸如硬膠囊或軟膠囊這樣的微囊劑型中的填充物給藥?？梢詫ETP抑制劑溶于或分散于如下進(jìn)一步所述和討論的各種親脂性載體，諸如可消化的油、溶劑和表面活性劑，包括上述載體中任意兩種或多種的混合物。
應(yīng)將涉及的諸如″可消化的油″、″表面活性劑″等這樣的組合物成分理解為包括這類成分的混合物、諸如可消化的油與表面活性劑混合物。
在第一個實(shí)施方案中，將CETP抑制劑溶于或分散于可消化的油、諸如中鏈甘油三酯油或可消化的油的混合物。
在第二個實(shí)施方案中，將CETP抑制劑溶于或分散于含有一種或多種高HLB表面活性劑的可消化的油。上述含有高HLB表面活性劑或表面活性劑混合物的溶液或分散體可以任選含有一種或多種低HLB表面活性劑。
在第三個實(shí)施方案中，將CETP抑制劑溶于任選含可消化的油或可消化的油混合物的藥物上可接受的親脂性溶劑。CETP抑制劑溶劑溶液或分散體或溶劑/可消化的油溶液或分散體可以任選含有一種或多種高HLB表面活性劑和/或一種或多種低HLB表面活性劑。
當(dāng)藥物制劑與水接觸時，一種或多種表面活性劑的存在通過與水相混合或通過接觸胃腸道含水液體而產(chǎn)生在體內(nèi)生成的乳劑。乳劑的形成可以改善禁食生物利用度且由此減少人體內(nèi)的食物作用(即在吸收時的食物作用和/或藥物的生物利用度)。除膠囊中給予的外，還可以使油作為飲料消耗。表面活性劑在生成乳劑中的應(yīng)用還可以在增加對毒理學(xué)種類的發(fā)現(xiàn)中具有價(jià)值。可消化的油與溶劑的組合可以具有較高溶解性的優(yōu)點(diǎn)且由此在指定制劑體積中的劑量高于單獨(dú)使用可消化的油獲得的劑量。對生物利用度有利的是具有完全溶解的劑量。在上述任意實(shí)施方案中第三種成分的存在還可以改善前兩種成分之間的可混性。
因此，在本發(fā)明在第一個實(shí)施方案中提供了口服給藥的藥物組合物，包括CETP抑制劑和選自可消化的油、親脂性溶劑(本文中也稱作″共溶劑″，無論是否實(shí)際上存在另一種溶劑)、親脂性表面活性劑及其任意兩種或多種的混合物的親脂性載體。優(yōu)選的實(shí)施方案包括CETP抑制劑和(1)藥物上可接受的可消化的油與表面活性劑的組合；(2)藥物上可接受的可消化的油與可與之溶混的親脂性溶劑的組合；和(3)藥物上可接受的可消化的油、親脂性溶劑和表面活性劑的組合。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于增加CETP抑制劑口服生物利用度的物質(zhì)組合物。該組合物包括1.CETP抑制劑；2.溶劑；3.具有1-8HLB的表面活性劑；4.具有8-20HLB的表面活性劑；和5.任選可消化的油。
在這類制劑中，所有的賦形劑均為藥物上可接受的。上述組合物在本文中有時稱作″預(yù)濃縮物″，指的是其功能是當(dāng)與水或其它含水介質(zhì)，通常為胃腸液適度混合時形成穩(wěn)定乳液。在本文中它還稱作″填充物″，指的是其作為軟膠囊填充物的應(yīng)用。
本文中通常涉及的是作為用于本發(fā)明優(yōu)選劑型的軟膠囊，″softgel″是軟膠囊的縮寫。可以理解的是當(dāng)單獨(dú)涉及術(shù)語″軟膠囊″時，應(yīng)理解本發(fā)明同樣應(yīng)用于所有類型的膠囊和非膠囊，與是硬膠囊還是軟膠囊無關(guān)。
共溶劑指的是所關(guān)注的CETP抑制劑在其中具備高度可溶性的溶劑，就任意指定的CETP抑制劑而言，它們具有的溶解度至少為150mg/mL。
如上所述且如下進(jìn)一步討論，可消化的油可以形成所述的預(yù)濃縮物的組成部分。如果該預(yù)濃縮物中沒有其它成分能夠起可乳化的油相的作用，那么可以包括可消化的油作為起CETP抑制劑溶劑作用且一旦將所述預(yù)濃縮物加入到水中就分散而形成(乳化)油滴相的油。然而，某些表面活性劑可以起雙功能，即起表面活性劑的作用以及作為溶劑和形成水包油乳劑的油載體的作用。在這種情況中，使用這類表面活性劑且隨所用量的不同，可消化的油的需要量可能較少或完全不需要。
所述的預(yù)濃縮物可以是自乳化的或自微乳化的。
術(shù)語″自乳化″指的是當(dāng)用水或其它含水介質(zhì)至少稀釋100倍并適度混合時，制劑形成不透明的穩(wěn)定油/水乳劑，其具有的平均液滴直徑小于約5微米而大于100nm，且一般為多分散體系。這類乳劑至少穩(wěn)定幾個(即至少6個)小時，即不存在明顯可檢測到的相分離且沒有某些可檢測到的CETP抑制劑結(jié)晶。
術(shù)語″自微乳化″指的是當(dāng)用含水介質(zhì)至少稀釋100x且適度混合時，預(yù)濃縮物形成透明的穩(wěn)定油/水乳劑，它具有的平均液滴大小約為1微米或1微米以下，優(yōu)選小于100nm。平均大小主要為單一形式的。最優(yōu)選該乳劑是透明的且具有單一形式的顆粒大小分布，例如經(jīng)動態(tài)光散射測定平均直徑小于50nm。所述的微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的且沒有任何跡象顯示CETP抑制劑結(jié)晶。
在本領(lǐng)域中應(yīng)將上文所用的″適度混合″理解為指的是通過手工(或機(jī)器)緩慢混合、諸如通過在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室混合機(jī)上反復(fù)倒置而使乳劑形成。并不需要高剪切混合來形成乳劑。這類預(yù)濃縮物一般在導(dǎo)入人體(或其它動物)胃腸道時會接近自乳化。
術(shù)語″CETP抑制劑″的含義是微溶或難溶于水的任意這類化合物。一般來說且如上所述，這類化合物表現(xiàn)出在約22和1-8生理相關(guān)pH下測定的低于約10ug/mL的水溶性(例如在水中)。
一種是具有HLB 1-8的低HLB表面活性劑、另一種是具有HLB 8-20、優(yōu)選9-20的高HLB表面活性劑，這兩種表面活性劑的組合可以用于產(chǎn)生足以進(jìn)行乳化的合適條件?！逵H水性-親油性平衡″的首字母組合詞HLB是用于非離子表面活性劑的1-20范圍的標(biāo)定數(shù)值范圍。HLB越高，則表面活性劑的親脂性越強(qiáng)。親脂性表面活性劑(HLB約為8-20)在單獨(dú)使用時形成細(xì)乳劑，這些細(xì)乳劑有利地、更為可能的是從胃中均勻排空并提供極大的表面積用于吸收。然而，這類高HLB表面活性劑與油之間不利的有限可混性可能限制其有效性且由此還可以包括低HLB親脂性表面活性劑(HLB約為1-8)。這種表面活性劑的組合還提供了優(yōu)良的乳化。發(fā)現(xiàn)中鏈甘油三酯(諸如Miglyol_812)、聚山梨醇酯80(HLB 15)和中鏈甘油單酯/甘油二酯(Capmul_MCM，HLB＝6)的組合與Miglyol_812和HLB為10的表面活性劑(Labrafac_MCM)同樣有效。N.H.Shah等Int.J.Pharm.，vol 106，15(1994)。Lacy在US 6,096,338中已經(jīng)證實(shí)了在自乳化系統(tǒng)中使用高和低HLB表面活性劑的組合的優(yōu)點(diǎn)、包括促進(jìn)脂解。
詳細(xì)描述可以單獨(dú)用作載體或包括可消化的油作為混合物組成部分的載體中的合適的可消化的油包括中鏈甘油三酯(MCT，C6-C12)和長鏈甘油三酯(LCT，C14-C20)以及甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物或脂肪酸衍生物，諸如與烷基醇的酯的親脂性衍生物。優(yōu)選的MCT_的實(shí)例包括分餾的椰子油，諸如為56％辛酸(C8)和36％癸酸(C10)甘油三酯的Miglyol_812、Miglyol_810(68％C8和28％C10)、Neobee_M5、Captex_300、Captex_355和Crodamol_GTCC。Miglyol(三甘油辛-癸酸酯類)由Condea Vista Inc.(Huls)提供；Neobee_由Stepan Europe，Voreppe，F(xiàn)rance提供；Captex_由Abitec Corp.提供；而Crodamol_由Croda Corp提供。LCT的實(shí)例包括植物油，諸如大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、棉子油、花生油、向日葵子油、棕櫚油或菜油。烷基醇的脂肪酸酯的實(shí)例包括油酸乙酯和甘油單油酸酯。在可消化的油中優(yōu)選MCT，且最優(yōu)選Miglyol_812。
載體還可以是藥物上可接受的單獨(dú)使用或作為共溶劑混合使用的溶劑。合適的溶劑包括用于增加CETP抑制劑在制劑中溶解度以轉(zhuǎn)運(yùn)每劑量單位中所需劑量的任意溶劑。一般不可能預(yù)計(jì)CETP抑制劑在各溶劑中的溶解度，但易于通過″進(jìn)行試驗(yàn)″測定它們。合適的溶劑包括三醋精(購自EastmanChemical Corp.的1，2，3-丙三醇三乙酸酯或三乙酸甘油酯)或其它多元醇脂肪酸酯、檸檬酸三烷基酯、碳酸異丙烯酯、二甲基異山梨醇、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、transcutol、glycofurol、薄荷油、1，2-丙二醇、乙醇和聚乙二醇。作為溶劑優(yōu)選的是三醋精、碳酸異丙烯酯(Huntsman Corp.)、transcutol(Gattefosse)、乳酸乙酯(Purac，Lincolnshire，NE)和二甲基異山梨醇(以注冊商標(biāo)ARLASOLVE DMI銷售，ICI Americas)。親脂性溶劑更能夠遷移至膠囊殼體并軟化殼體且如果揮發(fā)，則其在組合物中的濃度可能下降而對活性成分(CETP抑制劑)溶解度產(chǎn)生潛在的負(fù)面影響。更優(yōu)選親脂性溶劑三醋精、乳酸乙酯和碳酸異丙烯酯。最優(yōu)選三醋精。
具有HLB 8-20、優(yōu)選具有大于10HLB的親脂性表面活性劑在減小乳劑液滴顆粒大小上特別有效。合適的選擇包括非離子表面活性劑，諸如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇酐油酸酯，即以TWEEN 80商標(biāo)銷售、商購自ICI的聚山梨醇酯80；聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20，TWEEN 20)；聚氧乙烯(40或60)氫化蓖麻油(商購自BASF的注冊商標(biāo)為CREMOPHOR_RH40和RH60)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(CREMOPHOR_EL)；聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(Nikkol_HCO-60)；α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)；甘油PEG 8辛酸酯/癸酸酯(商購自Gattefosse，注冊商標(biāo)為LABRASOL_)；PEG 32甘油月桂酸酯(由Gattefosse銷售，注冊商標(biāo)為GELUCIRE_44/14)；聚氧乙烯脂肪酸酯(商購自ICI，注冊商標(biāo)為MYRJ)；聚氧乙烯脂肪酸醚(商購自ICI，注冊商標(biāo)為BRIJ)。優(yōu)選的是聚山梨醇酯80、CREMOPHOR_RH40(BASF)和維生素E TPGS(Eastman)。最優(yōu)選聚山梨醇酯80和CREMOPHOR_RH40。
具有HLB小于8的親脂性表面活性劑用于獲得極性平衡以形成穩(wěn)定乳劑且還用于使親水性表面活性劑的脂解抑制作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)。合適的親脂性表面活性劑包括以下列注冊商標(biāo)銷售的癸酸和辛酸的甘油單酯和甘油二酯Capmul_MCM、MCM 8和MCM 10，它們商購自Abitec；和Imwitor_988、742或308，它們商購自Condea Vista；聚氧乙烯6杏仁油，它購自Gattefosse以注冊商標(biāo)Labrafil_M 1944 CS銷售；聚氧乙烯玉米油，它以Labrafil_M 2125商購；丙二醇單月桂酸酯，它以Lauroglycol商購自Gattefosse；以Captex_200商購自Abitec的丙二醇二辛酸酯/癸酸酯或來自Condea Vista的Miglyol 840、以Plurol oleique商購自Gattefosse的聚甘油油酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Span_20、Crill_1、Cribll_4，它們商購自ICI和Croda)和甘油單油酸酯(Maisine，Peceol)。從這類中優(yōu)選的是Capmul_MCM(Abitec Corp.)和Labrafil_M1944 CS(Gattefosse)。最優(yōu)選Capmul_MCM。
除上述主要液體制劑組分外，還可以根據(jù)需要將通常為相對較少量的其它軟膠囊制劑領(lǐng)域中通常公知的穩(wěn)定添加劑混入填充物，諸如抗氧化劑(BHA、BHT、生育酚、酸丙酯等)和其它防腐劑、諸如芐醇或?qū)αu基苯甲酸酯。
可以通過本領(lǐng)域中常用的方法將該組合物配制成包囊入軟膠囊、適當(dāng)密封的硬膠囊、諸如羥丙基甲基纖維素囊或口服液體或乳劑這樣的非膠囊中的填充物。通過將賦形劑與CETP抑制劑混合且如果需要進(jìn)行加熱來制備該填充物。
CETP抑制劑、可消化的油、溶劑和表面活性劑的比例取決于乳化效率和溶解度且溶解度取決于所需每粒膠囊的劑量。自乳化制劑一般是有用的，條件是主要目的是轉(zhuǎn)運(yùn)高劑量/軟膠囊(至少60mg)，其中一般食物作用遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用油溶液產(chǎn)生的作用。一般來說，預(yù)濃縮物中具有至少140mg/mLCETP抑制劑溶解度的軟膠囊預(yù)濃縮物是優(yōu)選的且由此需要較高量的溶劑和較低濃度的表面活性劑和油。
一般來說，按照重量百分比計(jì)，用于CETP抑制劑的自乳化制劑的成分具有下列范圍1-50％CETP抑制劑5-60％共溶劑5-75％高HLB表面活性劑5-75％低HLB表面活性劑具有有利的低食物作用的優(yōu)選范圍包括下述那些范圍1-33％CETP抑制劑0-30％可消化的油15-55％共溶劑5-40％高HLB表面活性劑10-50％低HLB表面活性劑更優(yōu)選的范圍包括1-25％CETP抑制劑
10-25％可消化的油20-35％溶劑10-30％高HLB表面活性劑15-35％低HLB表面活性劑如果具體目的在于使食物作用最小化，那么自乳化制劑是有利的。這類制劑一般需要相對高濃度的表面活性劑和減少量的溶劑。然而，這些制劑可以導(dǎo)致低溶解度且由此每粒膠囊中的劑量較低。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些制劑增加了禁食接觸。
按照重量百分比計(jì)，用于CETP抑制劑的自乳化制劑的成分具有下列一般范圍1-40％CETP抑制劑5-65％可消化的油5-60％共溶劑10-75高HLB表面活性劑5-75％低HLB表面活性劑優(yōu)選范圍包括下述那些范圍1-20％CETP抑制劑5-30％可消化的油5-45％共溶劑30-55％高HLB表面活性劑10-40％低HLB表面活性劑優(yōu)選制劑的具體實(shí)例包括組合物，包括化合物[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；或化合物[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或化合物[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；共溶劑；高HLB表面活性劑；低HLB表面活性劑；和任選可消化的油。
更優(yōu)選的組合物如上所述，其中所述的共溶劑是三醋精或乳酸乙酯；所述的高HLB表面活性劑包括聚山梨醇酯80或聚氧乙烯(polyethylene)氫化蓖麻油；所述的低HLB表面活性劑包括癸酸和辛酸的甘油單酯和甘油二酯的混合物；所述的可消化的油包括中鏈甘油三酯，其中三種烴鏈中的每一種中主要為C6-C12。
更特別優(yōu)選的組合物如上所述，按重量計(jì)包括5-25％的所述CETP抑制劑；10-25％的所述可消化的油；20-35％的所述共溶劑10-35％的所述高HLB表面活性劑；和10-35％的所述低HLB表面活性劑；更特別優(yōu)選的實(shí)施方案如上所述，按重量計(jì)包括8-12％的[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯10-20％的所述可消化的油；25-35％的包括三醋精的所述共溶劑；10-30％的包括聚山梨醇酯80的所述高HLB表面活性劑；和15-35％的包括中鏈甘油單酯和甘油二酯混合物的所述低HLB表面活性劑。
另一個更特別優(yōu)選的實(shí)施方案為這樣一種組合物，按重量計(jì)包括8-12％的[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；10-20％的所述可消化的油；25-35％的包括三醋精的所述共溶劑；10-30％的包括聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油的所述高HLB表面活性劑；15-35％的包括中鏈甘油單酯和甘油二酯混合物的所述低HLB表面活性劑。
另一個更特別優(yōu)選的實(shí)施方案為這樣一種組合物，按重量計(jì)包括
8-25％的[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；10-25％的可消化的油；20-35％的包括三醋精的所述共溶劑；10-30％的包括聚山梨醇酯80的所述高HLB表面活性劑；和15-35％包括中鏈甘油單酯和甘油二酯混合物的所述低HLB表面活性劑。
正如上述寬范圍所示，可以任選忽略可消化的油以便進(jìn)一步增加共溶劑的量和由此預(yù)濃縮物中CETP抑制劑的溶解度。
除上述主要軟膠囊組分外，還可以根據(jù)需要將通常為相對較少量的其它軟膠囊制劑領(lǐng)域中通常公知的穩(wěn)定添加劑混入填充物，諸如抗氧化劑(BHA、BHT、生育酚、酸丙酯等)和其它防腐劑、諸如芐醇或?qū)αu基苯甲酸酯。
可以通過本領(lǐng)域中常用的方法將該組合物配制成包囊入軟膠囊、適當(dāng)密封的硬膠囊、諸如羥丙基甲基纖維素囊或口服液體或乳劑這樣的非膠囊中的填充物。通過將賦形劑與CETP抑制劑混合且如果需要進(jìn)行加熱來制備該填充物。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括CETP抑制劑，其具有(a)溶解度低于10ug/ml；(b)clog P大于5；和/或(c)劑量大于10mg、優(yōu)選至少30mg。
本發(fā)明并不限于任意特定的結(jié)構(gòu)或CETP抑制劑種類。而本發(fā)明一般應(yīng)用于一類CETP抑制劑，該類CETP抑制劑傾向于由具有低溶解度的化合物組成?？梢宰鳛楸景l(fā)研究對象的化合物可以在許多專利和公開申請中找到，包括DE 19741400 A1；DE 19741399 A1；WO 9914215A1；WO 9914174；DE19709125A1；DE19704244A；DE19704243A1；EP 818448 A1；WO 9804528A2；DE 19627431 A1；DE 19627430 A1；DE 19627419A1；EP 796846 A1；DE 19832159；DE 818197；DE 19741051；WO 9941237 A1；WO 9914204 A1；WO 9835937 A1；JP 11049743；WO 200018721；WO 200018723；WO200018724；WO 200017164；WO 200017165；WO 200017166；EP 992496；和EP 987251，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
許多CETP抑制劑的口服轉(zhuǎn)運(yùn)特別困難，因?yàn)樗鼈兊乃苄酝ǔO低，一般小于2ug/ml，通常小于0.1ug/ml。這樣低的溶解度是結(jié)合CETP和由此起CETP抑制劑作用的種類的特定結(jié)構(gòu)特征直接導(dǎo)致的。這種低溶解度主要是由于CETP抑制劑的疏水性造成的。分配實(shí)驗(yàn)中定義為藥物在辛醇中的濃度與藥物在水中的濃度之比的以10為底的對數(shù)的Log P是廣泛接受的疏水性測定值。一般來說，CETP抑制劑的Log P值大于4且通常大于5-7。還可以根據(jù)分子結(jié)構(gòu)計(jì)算這一特性并稱為″cLog P.″。在Leo，A.J.的″根據(jù)結(jié)構(gòu)計(jì)算log P″，Chem.Rev.1993，93，1281中給出了根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)計(jì)算的cLog P值。因此，作為一類的CETP抑制劑的疏水性和不溶性的對口服轉(zhuǎn)運(yùn)提出了具體的挑戰(zhàn)。通過口服給予實(shí)際用量的藥物而獲得治療血藥濃度一般要求藥物濃度在胃腸液中得到很大提高和在生物利用度方面產(chǎn)生很大提高。
可以以對患者給予所關(guān)注的CETP抑制劑的有效劑量的用量給予本發(fā)明的制劑。CETP抑制劑的用量一般是公知的或可以由參與的臨床醫(yī)師決定。因此，所給予的與濃縮物的量或體積由開據(jù)處方中的CETP抑制劑量和/或CETP在預(yù)濃縮物中的所需劑量和溶解度決定。一般來說，大部分CETP抑制劑的有效劑量在5-500mg/天的范圍，優(yōu)選10-300mg/天，更優(yōu)選10-200mg/天，分單次劑量或分次劑量。本發(fā)明的組合物是一般以軟膠囊或硬膠囊經(jīng)口服給予的乳化用預(yù)濃縮物，膠囊包封技術(shù)是制藥領(lǐng)域眾所周知的。還可以通過將所述的預(yù)濃縮物加入到水或其它含水液體(純堿)中而以口服含水乳劑的形式給予這類預(yù)濃縮物。還可以將它們與含水液體混合并作為預(yù)形成的乳劑銷售或加入到諸如冰淇淋這樣的食品中。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)入具體CETP抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)用于本發(fā)明的一類CETP抑制劑是具有通式I的氧取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉類及所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式I
其中RI-1是氫、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；X是-O-YI、-S-YI、-N(H)-Y或-N-(YI)2；其中YI在每種情況中均獨(dú)立為ZI或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZI單取代；其中ZI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RI-3是氫或QI；其中QI是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VI單取代；其中V1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；
其中所述的VI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RI-4是氫或QI-1或VI-1；其中QI-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VI-1單取代；其中VI-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VI-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中RI-3必須含有VI或RI-4必須含有VI-1；且RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨(dú)立為氫、羥基或氧，其中所述的氧被TI或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的1-12元直鏈或支鏈碳鏈取代，其中非連接碳的碳可以任選被1個或2個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TI單取代；其中TI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；
其中所述的TI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代。
一般給出的未決美國專利申請09/390,731中公開了通式I的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式I的化合物之[2R，4S]4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸2，2，2-三氟-乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁酰基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[1-(2-乙基-丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽。
屬于本發(fā)明的另一類CETP抑制劑是具有通式II的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式II其中RII-1是氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每種情況中均獨(dú)立為ZII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZII單取代；其中ZII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RII-3是氫或QII；其中QII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VII單取代；其中VII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RII-4是氫或QII-1或VII-1；
其中QII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VII-1單取代；其中VII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VII-1取代基是任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中RII-3必須含有VII或RII-4必須含有VII-1；且RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TII單取代；其中TII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代。
條件是RII-5、RII-6、RII-7和RII-8中至少一個取代基不是氫且不通過氧與喹啉部分連接。
一般給出的未決美國專利6,147,090中公開了通式II的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式II的化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式III的有環(huán)的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式III
其中RIII-1是氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每種情況中均獨(dú)立為ZIII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZIII單取代；其中ZIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZIII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RIII-3是氫或QIII；其中QIII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIII單取代；其中VIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；
其中所述的VIII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代或所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選被1-9個氟取代；RIII-4是氫或QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIII-1單取代；其中VIII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VIII-1取代基是任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有1-9個氟；其中RIII-3必須含有VIII或RIII-4必須含有VIII-1；且RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)或環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有1-9個氟；條件是在可能的情況中，不形成至少一個環(huán)的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8彼此獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任選含有1-9個氟。
一般給出的未決美國專利6,147,089中公開了通式III的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式III的化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-甲酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氫-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-甲酸丙酯；[7R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-6-甲酸乙酯；和[6S，8R]6-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-9-甲酸乙酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式IV的4-羧基氨基-2-取代-1，2，3，4，-四氫喹啉類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式IV
其中RIV-1是氫、YIV、WIV-XIV、WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XIV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每種情況中均獨(dú)立為ZIV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZIV單取代；其中ZIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RIV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代；或所述的RIV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，其中所述的RIV-2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述的RIV-2環(huán)任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三取代；條件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氫或QIV；其中QIV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIV單取代；其中VIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIV-1單取代；其中VIV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VIV-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選被1-9個氟取代；其中RIV-3必須含有VIV或RIV-4必須含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TIV單取代；其中TIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；且其中RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8還可以彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)和環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選被1-9個氟取代；條件是如果RIV-2是羧基或(C1-C6)烷基羧基，那么RIV-1不是氫。
一般給出的未決美國專利6,197,786中公開了通式IV的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式IV的化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]2-環(huán)丙基-4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸2-羥基-乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；和[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式V的4-氨基取代-2-取代-1，2，3，4，-四氫喹啉類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式V其中RV-1是氫、YV、WV-XV、WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XV是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每種情況中均獨(dú)立為ZV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZV單取代；其中ZV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZY取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代；或所述的RV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，其中所述的RV-2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述的RV-2環(huán)任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三取代；RV-3是氫或QV；其中QV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VV單取代；其中VV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；
RIV-4是氰基、甲?；V-1QV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中QV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VV-1單取代；其中VV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VV-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中VV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環(huán)；其中所述的VV-2取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基或氧單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C2)烷基任選含有1-5個氟；且其中RV-4不包括與C4氮直接連接的氧羰基；其中RV-3必須含有VV或RV-4必須含有VV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽 和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TV單取代；其中TV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4X)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選含有1-9個氟；其中RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7x和/或RIII-7與RIII-8還可以彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)和環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有被1-9個氟。
一般給出的未決美國專利6,140,343中公開了通式V的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式V的化合物之[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；和[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式VI的環(huán)烷并-吡啶類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體
通式VI其中AVI表示含有6-10個碳原子的芳基，它任選被至多達(dá)5個相同或不同鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有多達(dá)7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基或烷氧基形式的取代基或通式-BNRVI-3RVI-4形式的取代基取代，其中RVI-3和RVI-4相同或不同且表示氫、苯基或含有多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DVI表示含有6-10個碳原子的芳基，它任選被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基或通式RVI-5-LVI- 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基團(tuán)取代，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或5-7元任選苯并稠合、飽和或不飽和的至多含4個選自S、N和/或O系列的雜原子的單-、二-或三環(huán)雜環(huán)，其中就也通過N-官能的含氮環(huán)情況而言，所述的環(huán)任選被至多達(dá)5個相同或不同的取代基取代，所述的取代基形式為鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基形式的取代基、芳基或三氟甲基-取代的各自含有6-10個碳原子的芳基或至多含3個選自S、N和/或O系列的雜原子的任選苯并稠合的芳香5-7元雜環(huán)和/或BORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或BNRVI-13RVI-14，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，它也被至多2個相同或不同的苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基形式的取代基取代，RVI-13和RVI-14相同或不同且具有上述RVI-3和RVI-4的含義或RVI-5和/或RVI-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RVI-7表示氫或鹵素，且RVI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或下列通式的基團(tuán)，-NRVI-15RVI-16其中RVI-15和RVI-16相同或不同且具有上述RVI-3和RVI-4的含義，或RVI-7和RVI-8一起形成通式＝O或＝NRVI-17的基團(tuán)，其中RVI-17表示氫或各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基；LVI表示各自含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，它們?nèi)芜x被至多2個羥基取代；TVI和XVI相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞鏈，或TVI或XVI表示鍵；VVI表示氧或硫原子或BNRVI-18基團(tuán)，其中RVI-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EVI表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的任選被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基，或任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基；RVI-1和RVI-2一起形成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，它必須被羰基和/或下列通式的基團(tuán)取代 -ORVI-19或 其中a和b相同或不同且表示等于1、2或3的數(shù)；RVI-19表示氫原子、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或含有至多8個碳原子的任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基、含有至多6個碳原子的也被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基，和任選被通式BORVI-22的基團(tuán)取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RVI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；蛉芜x被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的苯甲?；蚝兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈氟?；?；RVI-20和RVI-21相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RVI-20和RVI-21一起形成3--6-元碳環(huán)且形成的碳環(huán)任選被至多6個相同或不同的取代基取代、也可以任選被這些取代基雙取代，所述的取代基形式為三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基或至多各自含有6個碳原子的也被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒅炼喔髯院?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羧基取代的直鏈或支鏈烷基和/或也被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；和/或形成的碳環(huán)任選被至多5個相同或不同的取代基取代、也可以任選被這些取代基雙取代，所述的取代基形式為苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基芐基，它們也任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基和/或下列通式的基團(tuán)取代 其中c是等于1、2、3或4的數(shù)，d是等于0或1的數(shù)，RVI-23和RVI-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們?nèi)芜x被至多2個相同或不同的鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基形式的取代基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被下列通式的螺連接的基團(tuán)取代
或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y＝VI一起形成2--6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，f是等于1或2的數(shù)，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自共同表示含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自一起形成下列通式的基團(tuán) 其中WVI具有上述含義，g是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，RVI-32和RVI-33一起形成含有氧或硫原子的3-7-元雜環(huán)或通式SO、SO2或BNRVI-34的基團(tuán)，其中RVI-34表示氫原子、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及其鹽和N氧化物，但不包括5(6H)-喹諾酮類、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基。
歐洲專利申請EP 818448 A1、美國專利US 6,207,671和美國專利US6,064,148中公開了通式VI的化合物，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式VI的化合物之一2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4，6，7，8四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式VII的取代-吡啶類或其藥物上可接受的鹽或互變體 通式VII其中RVII-2和RVII-6獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、氟化烷基、氟化芳烷基、氯氟化烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；條件是RVII-2和RVII-6中至少一個是氟化烷基、氯氟化烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、酰氨基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基甲基-CHO、-CO2RVII-7組成的組，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；且RVII-16a選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、雜環(huán)基酰氧基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、硫、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、芳基二烷氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲硅烷基甲硅烷基、三鏈烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)，其中RVII-8a和RVII-8b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-SO2RVII-9組成的組，其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)，其中RVII-10a和RVII-10b獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基以及-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)，其中RVII-1la和RVII-11b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-5選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷基羰基氧基烷基、鏈烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基烷基、雜芳基羰基氧基烷基、雜環(huán)基羰基氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環(huán)氧基烷基、烷氧基鏈烯基、鏈烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環(huán)氧基鏈烯基、氰基、羥基甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-15b選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基；且RVII-16b選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基； 其中RVII-17和RVII-18獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-19選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SRVII-20、-ORVII-21和BRVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環(huán)基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基；RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-22選自亞烷基或亞芳基，且RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
其中RVII-24選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳烯基和芳炔基； 其中RVII-25是雜環(huán)基亞基； 其中RVII-26和RVII-27獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-28和RVII-29獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-30和RVII-31獨(dú)立為烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；和
RVII-32和RVII-33獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； C≡C-SI(RVII-36)3，其中RVII-36選自烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-37和RVII-38獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-39選自氫、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基，且RVII-40選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基鏈烯氧基、雜環(huán)基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基；-N＝RVII-41其中RVII-41是雜環(huán)亞基； 其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；
其中RVII-44選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45X選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基和氨基羰基雜環(huán)基，-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；且 其中RVII-48選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-49選自烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-50選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基； 其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；和 其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；條件是當(dāng)RVII-5選自雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基鏈烯基時，相應(yīng)雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基鏈烯基上的雜環(huán)基不是δ-內(nèi)酯；且條件是當(dāng)RVII-4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基且RVII-2和RVII-6之一是三氟甲基時，那么RVII-2和RVII-6中另一個是二氟甲基。
WO 9941237-A1中公開了通式VII的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式VII的化合物5，5-二硫代雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-甲酸]二甲基酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式VIII的取代吡啶類或其藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式VIII其中AVIII表示含有6-10個碳原子的任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交鶊F(tuán)至多取代3次的芳基-NRVIII-1RVIII-2，其中
RVIII-1和RVIII-2相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DVIII表示含有至多8個碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，EVIII和LVIII相同或不同且表示含有至多8個碳原子的任選被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈烷基或表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或EVIII具有上述含義，且在這種情況中LVIII表示含有6-10個碳原子的任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交鶊F(tuán)至多取代3次的芳基-NRVIII-3RVIII-4，其中RVIII-3和RVIII-4相同或不同且具有上述對RVIII-1和RVIII-2所述的含義，或EVIII表示相含有至多8個碳原子的烷基或表示含有6-10個碳原子的芳基，其任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交鶊F(tuán)至多取代3次的芳基-NRVIII-5RVIII-6，其中RVIII-5和RVIII-6相同或不同且具有上述對RVIII-1和RVIII-2所述的含義，且在這種情況中LVIII表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或含有3-8個碳原子的環(huán)烷氧基，TVIII表示下列通式的基團(tuán)RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8相同或不同且表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多3個選自S、N和/或O系列的雜原子的5--7-元芳香任選苯并稠合的雜環(huán)化合物，它們?nèi)芜x以相同或不同方式被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、被至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧基羰基或被苯基、苯氧基或苯硫基至多取代3次，這些取代基也可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代；和/或所述的環(huán)被下列通式的基團(tuán)取代-NRVIII-11RVIII-12，其中
RVIII-11和RVIII-12相同或不同且具有上述對RVIII-1和RVIII-2所述的含義，XVIII表示各自含有2-10個碳原子的任選被羥基至多取代2次的直鏈或支鏈烷基鏈或鏈烯基鏈，RVIII-9表示氫，且RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巰基、三氟甲氧基、含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或下列通式的基團(tuán)-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14相同或不同且具有上述RVIII-1和RVIII-2所述的含義，或RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起形成羰基。
WO 9804528中公開了通式VIII的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式IX的取代1，2，4-三唑類或其藥物上可接受的鹽或互變體 通式IX其中RIX-1選自高級烷基、高級鏈烯基、高級炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和環(huán)烷基烷基；RIX-2選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中RIX-2在可取代的位置上任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷氧基、鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺?；被?、一烷氨基和二烷氨基；且RIX-3選自氫、-SH和鹵素；條件是當(dāng)RIX-1是高級烷基且當(dāng)RIX-3是BSH時，RIX-2不可以是苯基或4-甲基苯基。
WO 9914204中公開了通式IX的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式IX所得化合物2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環(huán)己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺?；交?-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式X的雜-四氫喹啉類和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或N-氧化物 通式X其中Ax代表含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多3個包括S、N和/或O種類的雜原子的5-7元飽和、部分飽和或不飽和的任選苯并稠合的雜環(huán)，條件是飽和雜環(huán)與任選橋接其上的氮官能基連接，且其中上述芳香系任選被相同或不同的鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基形式的取代基或被各自含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基或被通式BNRX-3RX-4的基團(tuán)至多取代5次，其中RX-3和RX-4相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或Ax代表下列通式的基團(tuán) DX代表含有6-10個碳原子的苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的任選被芳基；或它代表下列通式的基團(tuán)
RX-5——LX——，或RX-9-TX-VX-XX其中RX-5、RX-6和RX-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或含有來自S、N和/或O種類的5--7-元芳香任選苯并稠合的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中在通過N官能含氮的芳環(huán)的情況下，那么所述的環(huán)任選被至多5個相同或不同的鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基形式的取代基或被各自含有6-10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基或被含有至多3個選自S、N和/O種類的雜原子的任選苯并稠合的芳香5--7-元雜環(huán)和/或被通式BORX-10、-SRX-11、SO2RX-12或BNRX13RX-14的基團(tuán)取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，它也被至多2個相同或不同的苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基形式的取代基取代，RX-13和RX-14相同或不同且具有上述RX-3和RX-4的含義，或RX-5和/或RX-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RX-7表示氫或鹵素，且RX-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或通式BNRX15RX-16的基團(tuán)，其中RX-15和RX-16相同或不同且具有上述RX-3和RX-4的含義，或RX-7和RX-8一起形成通式＝O或＝NRX-17的基團(tuán)，其中RX-17表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，LX表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選至多被2個羥基取代，TX和XX相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈；或TX和XX表示鍵；VX代表氧或硫原子或BNRX-18-基團(tuán)，其中RX-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EX代表含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們?nèi)芜x被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代；或EX代表任選被鹵素或三氟甲基取代苯基；RX-1和RX-2一起形成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，其必須被羰基和/或被下列通式的基團(tuán)取代 ——ORX-19或 其中a和b相同或不同且表示等于1、2或3的數(shù)，RX-19表示氫、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基取代的、至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或被苯基取代，所述的苯基也可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑取代的苯基和任選被具有通式BORX-22的基團(tuán)取代的烷基取代，其中RX-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RX-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈酰基或苯甲?；鼈?nèi)芜x被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代；或RX-19表示含有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟?；琑X-20和RX-21相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RX-20和RX-21一起形成3--6-元碳環(huán)且形成的碳化任選被下列基團(tuán)取代或任選被它們雙取代至多6個相同或不同的三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基形式的取代基；至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基；或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它也被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲酰基、至多各自含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羰基和/或也可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被至多5個相同或不同的苯基、苯甲?；⒈搅蚧蚧酋；S基取代或也可以被它們雙取代，所述的取代基也任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代和/或任選被下列通式的基團(tuán)取代 其中c表示等于1、2、3或4的數(shù)，d表示等于0或1的數(shù)，Rx-23和RX-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們?nèi)芜x被至多2個相同或不同的鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被具有下列通式的螺連接的基團(tuán)取代 或 其中WX表示氧或硫原子，Yx和Y′x一起形成2-6元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，f表示等于1或2的數(shù)，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起形成含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起形成下列通式的基團(tuán)
其中Wx具有上述含義，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，RX-32與RX-33一起形成含有氧或硫原子或具有通式SO、SO2或-NRX-34基團(tuán)的3-7-元雜環(huán)，其中RX-34表示氫、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
WO 9914215中公開了通式X的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式X的化合物2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲?；?benxoyl))-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氫喹啉；和2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基苯甲?；?benxyl))-5，6，7，8-四氫喹啉。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式XI的取代四氫化萘類和類似化合物及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和鹽 通式XI其中AXI表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多4個選自S、N和/或O種類的雜原子的5--7-元飽和、部分不飽和或不飽和的、可能是苯并稠合的雜環(huán)，其中上述芳基和雜環(huán)系至多被氰基、鹵素、硝基、羧基、羥基、三氟甲基、三氟-甲氧基或被各自含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基、烷硫基、烷氧基羰基、氧烷氧基羰基或烷氧基或被通式-NRXI-3RXI-4的基團(tuán)以相同或不同方式取代5次，其中RXI-3與RXI-4相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Dx1表示下列通式的基團(tuán)RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或表示含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多4個S、N和/或O種類的5-7元可能是苯并稠合的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中在通過C上的N-官能基含氮環(huán)的情況下，所述的環(huán)C可能被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基，氰基、羧基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、被各自含有6-10個碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基，被可能的含有至多3個S、N和/或O種類的雜原子的苯并稠合芳香5--7-元雜環(huán)以相同或不同方式至多取代5次和/或被通式-ORXI-10、-OSRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14的基團(tuán)取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，其自身被苯基、鹵素或被含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基以相同或不同方式至多取代2次，RXI-13和RXI-14相同或不同且具有上述對RXI-3和RXI-4所述的含義，或RXI-5和/或RXI-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RXI-7表示氫、鹵素或甲基，且RXI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或通式-NRXI-15RXI-16的基團(tuán)，其中
RXI-15和RXI-16相同或不同且具有上述對RXI-3和RXI-4所述的含義，或RXI-7和RXI-8一起形成通式＝O或＝NRXI-17的基團(tuán)，其中RXI-17表示氫或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，LXI表示至多各自含有8個碳原子的可能被羥基取代至多2次的直鏈或支鏈亞烷基-或亞鏈烯基鏈，TXI和XXI相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或TXI和XXI表示鍵，VXI表示氧-或硫原子或表示-NRXI-18基團(tuán)，其中RXI-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，EX表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有至多8個碳原子的可能被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基或表示可能被鹵素或三氟甲基取代的苯基，RXI-1和RXI-2一起形成含有至多7個碳原子的必須被羰基和/或被下列通式的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈 -ORX-19或 其中a和b相同或不同且表示1、2或3的數(shù)；RXI-19表示氫、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可能被下列基團(tuán)取代羥基；含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或被苯基取代，其自身可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代；或被苯基或四唑取代的苯基取代，且可能被通式-ORXI-22的基團(tuán)取代的烷基取代，其中RXI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RXI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；赡鼙畸u素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代；或RXI-19表示含有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟?；?，RXI-20和RXI-21相同或不同，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RXI-20和RXI-21一起形成3--6-元碳環(huán)，且同時由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列基團(tuán)以相同或不同方式至多取代6次三氟甲基；羥基；腈；鹵素；羧基；硝基；疊氮基；氰基；各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基；至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷氧硫基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其自身被羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羧基以相同或不同方式至多取代2次；和/或自身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；和/或同時由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被自身可能被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代的苯基、苯甲?；⒈搅蚧蚧腔S基以相同或不同方式至多取代5次；和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列通式的基團(tuán)取代 其中c表示數(shù)1、2、3或4，d表示數(shù)0或1，RXI-23和RXI-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們可能被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基以相同或不同方式至多取代2次；和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列通式的螺連接的基團(tuán)取代 或 其中WXI表示氧或硫原子，
YXI和Y′XI一起形成2--6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是數(shù)1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起形成含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起形成下列通式的基團(tuán) 其中WXI具有上述含義，g是數(shù)1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起形成含有氧-或硫原子或通式SO、SO2或-NRXI-34的基團(tuán)的3--7-元雜環(huán)，其中RXI-34表示氫、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
WO 9914174中公開了通式XI的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式(XII)的2-芳基-取代的吡啶類或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式XII其中AXII和EXII相同或不同且表示含有6-10個碳原子的芳基，它可能被下列基團(tuán)以相同或不同方式至多取代5次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或至多各自含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基；或通式-NRXII-1RXII-2的基團(tuán)，其中RXII-1和RXII-2相同或不同且指的是氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DXII表示含有至多8個碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，LXII表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有至多8個碳原子的可能被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，TXII表示通式RXII-3-XXII-或下列通式的基團(tuán) 其中RXII-3和RXII-4相同或不同且指的是含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或含有至多3個選自S、N和/或O種類的雜原子的5-7-元可能是苯并稠合的芳環(huán)，它們可能被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基、被至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧基羰基或被本身也可以依次被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基以相同或不同方式至多取代3次；和/或其中所述的環(huán)可能被通式-NRXII-7RXII-8的基團(tuán)取代，其中RXII-7和RXII-8相同或不同且具有上述RXII-1RXII-2的含義，XXII是各自含有2-10個碳原子的可能被羥基或鹵素至多取代2次的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，RXII-5表示氫，且RXII-6指的是氫、鹵素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或通式BNRXII-9RXII-10的基團(tuán)，其中RXII-9和RXII-10相同或不同且具有上述RXII-1RXII-2的含義，或RXII-15與RXII-16與碳原子一起形成羰基。
EP 796846-A1、美國專利US 6,127,383和美國專利US 5,925,645中公開了通式XII的化合物，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式XII的化合物4，6-雙-(對-氟苯基)-2-異丙基-3-[(對-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-羥基甲基)吡啶；和2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基]-3-羥基甲基)吡啶。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式(XIII)的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑合物 通式XIII其中RXIII是直鏈或支鏈C1-10烷基；直鏈或支鏈C2-10鏈烯基；鹵化C1-4低級烷基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基；可以被取代的C5-8環(huán)烯基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基C1-10烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或含有1-3個氮原子、氧原子或硫原子的可以被取代的5-或6元雜環(huán)基，XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同且分別是氫原子、鹵原子、C1-4低級烷基、鹵化C1-4低級烷基、C1-4低級烷氧基、氰基、硝基、酰基、或芳基；YXIII是-CO-；或BSO2-；且ZXIII是氫原子；或巰基保護(hù)基。
WO 98/35937中公開了通式XIII的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式XIII的化合物N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基-丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基-環(huán)己烷甲酰胺]；
N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)戊烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；2-甲基硫代丙酸S-[2[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；2，2-二甲基硫代丙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式XIV的多環(huán)芳基和雜芳基叔雜烷基胺類及其藥物上可接受的形式
其中nXIV是選自0-5的整數(shù)；RXIV-1選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基烷基和鹵代鏈烯氧基烷基；XXIV選自O(shè)、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(烷基)和N(烷氧基)；RXIV-16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；榛?、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧羰基烷基，烷氧羰基、二烷氧羰基烷基，甲酰氨基，氰基烷基，二氰基烷基，烷氧羰基氰基烷基、?；?、芳酰基、雜芳酰基、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦?；榛?、三烷基甲硅烷基和間隔基，所述的間隔基選自共價(jià)單鍵和帶有1-4個與用于形成含有5-10個相鄰原子的雜環(huán)的芳香取代基結(jié)合位置連接的相鄰原子的直鏈間隔基部分，所述的芳香取代基選自RXIV-4、RXIV-8、RXIV-9和RXIV-13，條件是當(dāng)RXIV-2是烷基且不存在X是H或F的RXIV-16時，所述的間隔基部分不是共價(jià)單鍵；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1獨(dú)立地選自C、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過一個是共價(jià)鍵；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過一個是O；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過一個是S；當(dāng)DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中的兩個是O和S時，DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1之一必須是共價(jià)鍵；且DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過四個是N；DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV4和KXIV-2獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV4和KXIV-2中不超過一個是共價(jià)鍵；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過一個是O；DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV2和KXIV-1中不超過一個是S；當(dāng)DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV4和KXIV-2中的兩個是O和S時，DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV4和KXIV-2之一必須是共價(jià)鍵；且DXIV-3、DXIV-4、JXIV3、JXIV4和KXIV-2中不超過四個是N；RXIV-2獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷氨基、二烷氨基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代(alo)烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基。全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；榛?、烷基磺酰基烷基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；榛?、芳基磺?；?、芳基磺酰基烷基、芳烷基亞磺?；?、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺?；榛?、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；㈦s芳基亞磺?；榛⒎纪榛鶃喕酋；榛⒎纪榛酋；榛Ⅳ然?、羧基烷基、烷氧羰基、甲酰胺、甲酰氨基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧基膦?；?、二烷氧基膦?；榛投纪檠趸Ⅴ；榛?；RXIV-2和RXIV-3一起形成直鏈間隔基部分，該部分選自共價(jià)單鍵和帶有1-6個相鄰原子用以形成環(huán)的部分組成的組，所述的環(huán)選自帶有3-8個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有4-8個相鄰原子的雜環(huán)基組成的組；RXIV-3選自氫、羥基、鹵素、氰基，芳氧基、羥基烷基、氨基、烷基氨基、二烷氨基、酰基、硫氫基、?；０被⑼檠趸?、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛⒎减；?、雜芳酰基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基，鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；?、芳基磺?；榛?、芳烷基亞磺?；?、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；榛?、環(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺酰基烷基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基亞磺酰基烷基、芳烷基亞磺酰基烷基、芳烷基磺酰基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、甲酰胺、甲酰氨基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧羰基膦?；?、二烷氧基膦?；榛投纪檠豸驶Ⅴ；榛?；YXIV選自共價(jià)單鍵；(C(RXIV-14)2)qXIV，其中qXIV是選自1和2的整數(shù)；和(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV(CH(RXIV-14))pXIV，其中g(shù)XIV和pXIV是獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)；RXIV-14獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基烷基、?；?、芳?；?、雜芳酰基、雜芳氧基烷基、硫氫基、?；０被?、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛⒎纪榱蚧榛?、雜芳烷氧基硫代烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅺu代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；榛⒎蓟酋；?、芳基磺?；榛?、芳烷基亞磺?；⒎纪榛酋；h(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基亞磺?；榛?、環(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺?；榛㈦s芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺酰基烷基、芳烷基磺?；榛Ⅳ然?、羧基烷基、烷氧羰基、甲酰胺、甲酰氨基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦?；榛?、間隔基組成的組，所述的間隔基選自帶有與用于形成環(huán)的選自RXIV-9和RXIV-13組成的組的結(jié)合位置連接的3-6個原子鏈長的部分，所述的環(huán)選自含有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)和含有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)組成的組；且所述的間隔基選自帶有與用于形成含有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基的選自RXIV-4和RXIV-8組成的組的結(jié)合位置連接的2-5個原子鏈長的部分，條件是當(dāng)YXIV是共價(jià)鍵時，RXIV-14取代基不與YXIV連接；RXIV-14和RXIV-14在與不同原子結(jié)合時一起形成選自亞烷基、鹵代亞烷基和間隔基組成的組的基團(tuán)，所述的間隔基選自帶有連接形成環(huán)的2-5個原子鏈長的部分，所述的環(huán)選自含有5-8個相鄰原子的飽和環(huán)烷基、含有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)和含有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)；RXIV-14和RXIV-14在與相同原子結(jié)合時一起形成選自氧、硫羰基、亞烷基、鹵代亞烷基和間隔基的基團(tuán)，所述的間隔基選自連接形成環(huán)的帶有3-7個原子鏈長的部分，所述的環(huán)選自帶有4-8個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有4-8個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有4-8個相鄰原子的雜環(huán)基；WXIV選自O(shè)、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV-14)、C(S)N(RXIV-14)、(RXIV-14)NC(O)、(RXIV-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV-14)、(RXIV-14)NS(O)2和N(RXIV-14)，條件是RXIV-14選自非鹵素和氰基的基團(tuán)；ZXIV獨(dú)立地選自共價(jià)單鍵；(C(RXIV-15)2)qXIV-2，其中qXIV-2是選自1和2的整數(shù)；(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV，其中jXIV和jkXIV是獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)，條件是當(dāng)ZXIV是共價(jià)單鍵時，RXIV-15不與ZXIV連接；當(dāng)ZXIV是(C(RXIV-15)2)qXIV、qXIV是選自1和2的整數(shù)時，RXIV-15獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基，羥基烷基、酰基、芳?；㈦s芳?；?、雜芳氧基烷基、硫氫基、?；０被?、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛⒎蓟酋；⒎蓟酋；榛?、芳烷基亞磺酰基、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基亞磺酰基烷基、環(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺?；榛㈦s芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基亞磺?；榛⒎纪榛鶃喕酋；榛⒎纪榛酋；榛?、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、甲酰胺、甲酰氨基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦?；榛?、二芳烷氧基膦?；榛?、間隔基，所述的間隔基選自帶有與用于形成環(huán)的選自RXIV-4和RXIV-8組成的組的結(jié)合位置上的3-6個原子鏈長的部分，所述的環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基；且所述的間隔基選自帶有與用于形成帶有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基的選自RXIV-9和RXIV-13組成的組的結(jié)合位置上的2-5個原子鏈長的部分；RXIV-15與RXIV-15在與不同原子結(jié)合時一起形成選自共價(jià)鍵、亞烷基、鹵代亞烷基和間隔基組成的組的基團(tuán)，所述的間隔基選自帶有連接成環(huán)的2-5個原子的鏈長的部分，所述的環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的飽和環(huán)烷基、帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基；RXIV-15和RXIV-15在與相同原子結(jié)合時一起形成選自氧、硫羰基、亞烷基、鹵代亞烷基和間隔基的基團(tuán)，所述的間隔基選自連接形成環(huán)的帶有3-7個原子鏈長的部分，所述的環(huán)選自帶有4-8個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有4-8個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有4-8個相鄰原子的雜環(huán)基；當(dāng)ZXIV是(C(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15)kXIV、其中jXIV和kXIV是獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)時，RXIV-15獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、芳氧基、羧基、?；?、芳?；?、雜芳?；?、羥基烷基、雜芳氧基烷基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基磺?；榛⑼榛鶃喕酋；榛?、鏈烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基硫代烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵代烷基亞磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；?、芳基磺酰基烷基、芳烷基亞磺酰基、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；榛?、雜芳基磺酰基烷基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基亞磺?；榛?、芳烷基亞磺?；榛?、芳烷基磺?；榛Ⅳ然榛?、烷氧羰基、甲酰胺、甲酰氨基烷基、芳烷氧羰基、二烷氧基膦?；榛?、二芳烷氧基膦?；榛?、間隔基，所述的間隔基選自帶有與用于形成環(huán)的選自RXIV-4和RXIV-8組成的組的結(jié)合位置連接的3-6個原子的鏈長的直鏈部分，所述的環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)和帶有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)；且所述的間隔基選自帶有與用于形成帶有5-8個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)的選自RXIV-9和RXIV-13組成的組的結(jié)合位置連接的2-5個原子的鏈長的直鏈部分；RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13獨(dú)立地選自全鹵代芳氧基、烷酰基烷基、烷酰基烷氧基、烷酰氧基、N-芳基-N-烷氨基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)硫基、羥基烷氧基、甲酰氨基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基鏈烯氧基、芳烷?；檠趸?、芳烯?；?、N-烷基甲酰氨基、N-鹵代烷基甲酰氨基、N-環(huán)烷基甲酰氨基、N-芳基甲酰氨基烷氧基、環(huán)烷基羰基、氰基烷氧基、雜環(huán)基羰基、氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、酰基烷基、?；檠趸⒎减；檠趸㈦s環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰基烷基、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺酰基烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；h(huán)烷基磺?；榛㈦s芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、硫、硝基、低級烷氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺?；榛?、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；榛㈦s芳基亞磺?；榛?、雜芳基磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、鹵代烷基亞磺?；榛?、鹵代烷基磺?；榛?、烷基磺酰氨基、烷氨基磺?；Ⅴ０被酋；?、烷基酰氨基磺?；?、二烷基酰氨基磺?；?、芳基酰氨基磺?；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、烷基芳基酰氨基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基磺酰基、雜環(huán)硫基、烷?；?、鏈烯酰基、芳?；?、雜芳?；?、芳烷酰基、雜芳烷酰基、鹵代烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基甲酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；?，膦?；榛?、二芳烷氧基膦?；投纪檠趸Ⅴ；榛M成的組，條件是存在1-5個非氫環(huán)的取代基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7和RXIV-8；存在1-5個非氫環(huán)的取代基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13；且RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12和RXIV-13各自被獨(dú)立選擇以維持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXIV-4與RXIV-5、RXIV-5與RXIV-6、RXIV-6與RXIV-7、RXIV-7與RXIV-8、RXIV-8與RXIV-9、RXIV-9與RXIV-10、RXIV-10與RXIV-11、RXIV-11與RXIV-12和RXIV-12與RXIV-13被獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中間隔基對彼此連接成帶有3-6個相鄰原子的直鏈部分，其中所述的原子與所述間隔基對的原子的結(jié)合位置連接成環(huán)，該環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)、帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜芳基環(huán)和帶有5-6個相鄰原子的雜芳基，條件是由間隔基對RXIV-4與RXIV-5、RXIV-5與RXIV-6、RXIV-6與RXIV-7、RXIV-7與RXIV-8組成的組中不超過一個被同時使用且由間隔基對RXIV-9與RXIV-10、RXIV-10與RXIV-11、RXIV-11與RXIV-12和RXIV-12與RXIV-13組成的組中不超過一個被同時使用；RXIV-4與RXIV-9、RXIV-4與RXIV-13、RXIV-8與RXIV-9和RXIV-8與RXIV-13被獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對彼此連接成直鏈部分，其中所述的直鏈部分形成選自帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜芳基環(huán)和帶有5-6個相鄰原子的雜芳基環(huán)，條件是由間隔基對RXIV-4與RXIV-9、RXIV-4與RXIV-13、RXIV-8與RXIV-9和RXIV-8與RXIV-13組成的組中不超過一個被同時使用；WO 00/18721中公開了通式XIV的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式XIV的化合物3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基))苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基))苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基))苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基]]3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-[環(huán)己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基][氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-5(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-(2-呋喃基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-4(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
另一類用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式XV的取代的N-脂族-N-芳族叔雜烷基胺類及其藥物上可接受的形式 通式XV其中nXV是選自1-2的整數(shù)；AXV和QXV獨(dú)立地選自下列通式的基團(tuán) 和
-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H，條件是Axv和Qxv之一必須是AQ-1且Axv和Qxv之一必須選自AQ-2和-CH2(CRXV-37RXV-38)VXV-(CRXV33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)WXV-H；TXV選自單價(jià)鍵、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)＝C(RXV-35)和CC；VXV是選自0-1的整數(shù)，條件是當(dāng)RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36中的任意一個是芳基或雜芳基時，VXV是1；uXV和wXV是獨(dú)立地選自0-6的整數(shù)；AXV-1是C(RXV-30)；DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中不超過一個是共價(jià)鍵；DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中不超過一個是O；DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中不超過一個是S；當(dāng)DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中的兩個是O和S時，DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1之一必須是共價(jià)鍵；和DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2和KXV-1中不超過四個是N；BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2獨(dú)立地選自C、C(RXV-30)N、O、S和共價(jià)鍵，條件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中不超過5個是共價(jià)鍵；BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2中不超過2個是O；BXV-1、BxV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-2和KXV-2不超過2個是S；BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2不超過2個同時為O和S；和BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2不超過2個是N；
BXV-1與DXV-3、DXV-3與JXV-3、JXV-3與KXV-2、KXV-2與JXV-4、JXV-4與DXV-4和DXV-4與BXV-2被獨(dú)立地選擇以形成環(huán)上的間隔基對，其中所述的間隔基對選自C(RXV-33)＝C(RXV-35)和N＝N組成的組，條件是AQ-2必須是帶有至少5個相鄰原子的環(huán)、所述間隔基對中不超過2個同時為C(RXV-33)＝C(RXV-35)且所述間隔基對中不超過1個可以是N＝N，否則其它間隔基對不是C(RXV-33)＝C(RXV-35)、O、N和S；RXV-1選自鹵代烷基和鹵代烷氧基甲基組成的組；RXV-2選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基和雜芳基組成的組；RXV-3選自氫、芳基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基和鹵代烷氧基烷基組成的組；YXV選自共價(jià)單鍵、(CH2)q、其中q是選自1-2的整數(shù)和(CH2)j-O-(CH2)k、其中j和k是獨(dú)立地選自0-1的整數(shù)組成的組；ZXV選自共價(jià)單鍵、(CH2)q、其中q是選自1-2的整數(shù)和(CH2)j-O-(CH2)k、其中j和k是獨(dú)立地選自0-1的整數(shù)組成的組；RXV-4、RXV-8、RXV-9和RXV-13獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、和烷基組成的組；RXV-30獨(dú)立地選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、鏈烯基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基組成的組，條件是對RXV-30進(jìn)行選自以維持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；RXV-30在與AXV-1結(jié)合時一起形成在RXV-30與選自RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-31和RXV-32組成的組的結(jié)合位置的連接點(diǎn)上的AXV-1-碳連接的內(nèi)環(huán)直鏈間隔基，其中所述的內(nèi)環(huán)直鏈間隔基選自用于形成環(huán)的共價(jià)單鍵和帶有1-6個相鄰原子的間隔基部分組成的組，所述的環(huán)選自帶有3-10個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有5-10個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有5-10個相鄰原子的雜環(huán)基組成的組；RXV-30在與AXV-1結(jié)合時一起形成在RXV-30與任意一對取代基對中個各原子的結(jié)合位置的連接點(diǎn)上的AXV-1-碳連接的內(nèi)環(huán)支鏈間隔基，其中所述的取代基對選自取代基對RXV-10與RXV-11、RXV-10與RXV-31、RXV-10與RXV-32、RXV-10和RXV-12、RXV-11與RXV-31、RXV-11與RXV-32、RXV-11與RXV-12、RXV-31與RXV-32、RXV-31與RXV-12和RXV-32與RXV-12組成的組且其中對所述的內(nèi)環(huán)支鏈間隔基進(jìn)行選擇以便形成兩個環(huán)，它們選自帶有3-10個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有5-10個相鄰原子的環(huán)烯基和帶有5-10個相鄰原子的雜環(huán)基組成的組；RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35和RXV-36獨(dú)立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛?、酰基烷氧基、芳?；檠趸?、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺?；榛?、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺?；榛?、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；榛h(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基磺酰基烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、硫、硝基、低級烷氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、雜芳基亞磺酰基烷基、雜芳基磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、鹵代烷基亞磺酰基烷基、鹵代烷基磺?；榛?、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺?；?、二烷基酰氨基磺?；?、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、一烷基一芳基酰氨基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；㈦s環(huán)基磺?；?、雜環(huán)硫基、烷?；?、鏈烯酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳烷?；?、雜芳烷酰基、鹵代烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基甲酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦酰基、膦酰基烷基、二芳烷氧基膦?；投纪檠趸Ⅴ；榛?，條件是RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35X和RXV-36各自獨(dú)立地被選擇以維持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性、RXV-33和RXV-34取代基中不超過3個同時選自非氫和鹵素組成的組的基團(tuán)且RXV-35和RXV-36取代基中不超過3個同時選自非氫和鹵素的基團(tuán)；RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32獨(dú)立地選自氧，條件是BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4和KXV-2獨(dú)立地選自C和S組成的組、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32中不超過2個同時為氧且RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31和RXV-32各自獨(dú)立地被選擇以維持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；對RXV-4與RXV-5、RXV-5與RXV-6、RXV-6與RXV-7、RXV-7與RXV-8、RXV-9與RXV-10、RXV-10與RXV-11、RXV-11與RXV-31、RXV-31與RXV-32、RXV-32與RXV-12和RXV-12與RXV-13獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中間隔基對彼此連接成帶有3-6個相鄰原子的與形成環(huán)的所述間隔基對結(jié)合位置連接的直鏈部分，所述的環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)、帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、帶有5-6個相鄰原子的雜芳基環(huán)和芳基，條件是間隔基對RXV-4與RXV-5、RXV-5與RXV-6、RXV-6與RXV-7和RXV-7與RXV-8組成的組中不超過一個被同時使用且間隔基對RXV-9與RXV-10、RXV-10與RXV-11、RXV-11與RXV-31、RXV-31與RXV-32、RXV-32與RXV-12和RXV-12與RXV-13組成的組中不超過一個被同時使用；對RXV-9與RXV-10、RXV-9與RXV-12、RXV-9與RXV-13、RXV-9與RXV-31、RXV-9與RXV-32、RXV-10與RXV-12、RXV-10與RXV-13、RXV-10與RXV-31、RXV-10與RXV-32、RXV-11與RXV-12、RXV-11與RXV-13、RXV-11與RXV-32、RXV-12與RXV-31、RXV-13與RXV-31和RXV-13與RXV-32獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對彼此連接成選自用于形成環(huán)的共價(jià)單鍵和帶有3-6個相鄰原子的部分的直鏈部分，所述的環(huán)選自帶有3-8個相鄰原子的環(huán)烷基、帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基、帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜環(huán)基和帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜環(huán)基，條件是所述的間隔基對中不超過一個被同時使用；RXV-37和RXV-38獨(dú)立地選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氨基、硫、鹵素、鹵代烷基、烷氨基、烷硫基、烷硫基烷基、氰基、烷基、鏈烯基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基。
WO 00/18723中公開了通式XV的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式XV的化合物3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基]](3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基]苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基]苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基](環(huán)丙基甲氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基]苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲氧基芐氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-環(huán)己基甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)己基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)戊基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[(3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基](環(huán)丙基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[(3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-三氟甲基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-五氟乙基)環(huán)己基-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][(3-三氟甲氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[3-(3-三氟甲基芐氧基)苯基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[((3-五氟乙基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](4-甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[((3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-三氟甲基環(huán)己基)氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)己基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基]苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-([(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-異丙氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-環(huán)戊氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-苯氧基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3三氟甲基環(huán)己基)氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)環(huán)己基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基][3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)環(huán)己基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-五氟乙基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(2-三氟甲基)吡啶-6-基]甲基](3-三氟甲氧基環(huán)己基)-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-([((3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[((3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，-二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(4-氯-3-乙基苯氧基)-2，2，二氟丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-五氟乙基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲氧基)苯基]甲基][3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2丙醇；3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]]3-(異丙氧基)丙基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-(苯氧基)丙基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是具有通式XVI的(R)-手性鹵化1-取代的氨基-(n+1)-鏈烷醇類及其藥物上可接受的形式
通式XVI其中nXVI是選自1-4的整數(shù)；
XXVI是氧；RXVI-1選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基甲基和鹵代鏈烯氧基甲基，條件是RXVI-1具有高于RXVI-2和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI的Cahn-Ingold-Prelog體化學(xué)系統(tǒng)排列，其中AXVI是通式XVI-(II)且Q是通式XVI-(III)； RXVI-16選自氫、烷基、?；?、芳?；㈦s芳?；?、三烷基甲硅烷基和間隔基，所述的間隔基選自共價(jià)單鍵和帶有1-4個原子鏈長的與用于形成帶有5-10個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)的任意芳香取代基結(jié)合位置連接的直鏈間隔基部分，所述的芳香取代基選自RXVI-4、RXVI-8、RXVI-9和RXVI-13；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中不超過一個是共價(jià)鍵；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中不超過一個是O；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中不超過一個是S；當(dāng)DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中個兩個是O和S時，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1之一必須是共價(jià)鍵；和DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXV1-2和KXVI-1中不超過一個是N；DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2獨(dú)立地選自C、N、O、S和共價(jià)鍵，條件是DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中不超過一個是共價(jià)鍵；DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中不超過一個是O；DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1中不超過一個是S；當(dāng)DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中個兩個是O和S時，DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2和KXVI-1之一必須是共價(jià)鍵；和DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4和KXVI-2中不超過一個是N；
RXVI-2選自氫、芳基、芳烷基、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、二氰基烷基、和烷氧羰基氰基烷基，條件是RXVI-2具有高于RXVI-2和(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI的Cahn-Ingold-Prelog立體化學(xué)系統(tǒng)排列，其中AXVI是通式XVI-(II)且Q是通式XVI-(III)；RXVI-3選自氫、羥基、氰基、芳基、芳烷基、?；⑼檠趸⑼榛?、鏈烯基、烷氧基烷基、雜芳基、鏈烯氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、甲酰胺和甲酰氨基烷基，條件是(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI具有低于RXVI-1和高于RXVI-2的Cahn-Ingold-Prelog立體化學(xué)系統(tǒng)排列；YXVI選自共價(jià)單鍵、(C(RXVI-14)2)q、其中q是選自1和2的整數(shù)和(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14)p、其中g(shù)和p是獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)；RXVI-14選自氫、羥基、氰基、羥基烷基、?；?、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、甲酰胺和甲酰氨基烷基；ZXVI選自共價(jià)單鍵、(C(RXVI-15)2)q、其中q是選自1和2的整數(shù)和(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15)k、其中j和k是獨(dú)立地選自0和1的整數(shù)；WXVI選自O(shè)、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXV-14)、(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXV-14)、(RXVI-14)NS(O)2和N(RXVI-14)，條件是RXVI-14不是氰基；RXVI-15選自氫、氰基、羥基烷基、?；?、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代鏈烯氧基烷基、一烷氧羰基烷基、一氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷氧羰基、甲酰胺和甲酰氨基烷基；RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13獨(dú)立地選自氫、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛?、?；檠趸?、芳酰基烷氧基、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；⒎纪榛酋；榛?、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺?；榛?、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺酰基烷基、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基磺酰基烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳烷基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、硫、硝基、低級烷氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；榛㈦s芳基亞磺?；榛㈦s芳基磺?；榛⑼榛酋；?、烷基磺?；榛?、鹵代烷基亞磺?；榛?、鹵代烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；Ⅴ０被酋；?、烷基酰氨基磺酰基、二烷基、酰氨基磺?；⒎蓟０被酋；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；⑼榛蓟０被酋；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；㈦s芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)硫基、烷?；㈡溝；?、芳?；?、雜芳酰基、芳烷?；㈦s芳烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、鏈烯氧基、鏈烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基鏈烯基、雜芳基鏈烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基甲酰氨基、烷基酰氨基羰基酰氨基、芳基酰氨基羰基酰氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基鏈烯基、芳烷氧羰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；?、膦?；榛⒍纪檠趸Ⅴ；投纪檠趸Ⅴ；榛M成的組，條件是RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12和RXVI-13各自被獨(dú)立地選擇以便維持維持碳的四價(jià)性、氮的三價(jià)性、硫的二價(jià)性和氧的二價(jià)性；對RXV-4與RXV-5、RXV-5與RXV-6、RXV-6與RXV-7、RXV-7與RXV-8、RXV-9與RXV-10、RXV-10與RXV-11、RXV-11與RXV-12和RXV-12與RXV-13獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中間隔基對彼此連接成帶有3-6個相鄰原子的與形成環(huán)的所述間隔基對結(jié)合位置連接的直鏈部分，所述的環(huán)選自帶有5-8個相鄰原子的環(huán)烯基環(huán)、帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、帶有5-6個相鄰原子的雜芳基環(huán)和芳基組成的組，條件是間隔基對RXV-4與RXV-5、RXV-5與RXV-6、RXV-6與RXV-7和RXV-7與RXV-8組成的組中不超過一個被同時使用且間隔基對RXV-9與RXV-10、RXV-10與RXV-11、RXV-11與RXV-12和RXV-12與RXV-13組成的組中不超過一個被同時使用；對RXV-4與RXV-9、RXV-4與RXV-13、RXV-9與RXV-9和RXV-8與RXV-13獨(dú)立地選擇以形成間隔基對，其中所述的間隔基對彼此連接成直鏈部分，其中所述的直鏈部分形成選自帶有5-8個相鄰原子的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)和帶有5-6個相鄰原子的雜環(huán)基環(huán)組成的組，條件是間隔基對RXVI-4與RXVI-9、RXVI-4與RXVI-13、RXVI-8與RXVI-9和RXVI-8與RXVI-13組成的組中不超過一個被同時使用。
WO 00/18724中公開了通式XVI的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入作為參考。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CETP抑制劑選自下列通式XVI的化合物(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基)[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基1]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基，苯氧基)苯基][3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2四氟乙氧基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2，-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[(3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[3(五氟乙基)苯基]甲氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(五氟乙基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(五氟乙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]1，1，1，-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基[[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯基][[3-(七氟丙基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3(三氟甲硫基)苯基]-甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(七氟丙基)苯基]甲基][3[環(huán)己基甲氧基苯基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基[[3-(七氟丙基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[3-(七氟丙基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-3-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基，苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-3-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[(3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-環(huán)丙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；
(2R)-3-[[3-(3-(2-呋喃基)苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2，3-二氯苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-氟-5-溴苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3，5-二甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-叔丁基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-([3-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲氨基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(3R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二甲基苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3(三氟甲硫基)-苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[[3，5-二氟苯基]甲氧基]苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基][3-[環(huán)己基甲氧基]-苯基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶基氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基)苯基][[2-氟-4(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基)苯氧基]苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇；和(2R)-3-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯氧基)苯基][[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-1，1，1-三氟-2-丙醇。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是通式XVII的喹啉類及其藥物上可接受的形式 通式XVII其中AXVII表示含有6-10個碳原子的任選至多被5個相同或不同的鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或至多各自含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基或烷氧基形式的取代基或通式-NRXVII-4RXVII-5的基團(tuán)形式取代的芳基，其中RXVII-4RXVII-5相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DXVII表示含有6-10個碳原子的任選被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基或下列通式的基團(tuán)取代的芳基RXVII-6-LXVII-， 或RXVII10-TXVII-VXVII-XXVII-其中RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或含有至多4個來自S、N和/或O種類的雜原子的5--7元任選苯并稠合的飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中就也通過N官能基的含氮的環(huán)情況而言，所述的環(huán)任選至多被5個相同或不同的取代基取代，這些取代基的形式為鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、至多各自含有6個太在意的直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、各自含有6-10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基或含有至多3個來自S、N和/或O種類的雜原子的5--7元雜環(huán)和/或通式-ORXVII-11、-SRXVII-12、-SO2RXVII-13或-NRXVII14RXVII-15的基團(tuán)形式；RXVII-11、-RXVII-12和RXVII-13彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，它也至多被2個相同或不同的取代基取代基，所述的取代基形式為苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，RXVII-14和RXVII-15相同或不同且具有上述RXVII-14和RXVII-15的含義，或RXVII-6和/或RXVII-7表示下列通式的基團(tuán) 或
RXVII-8表示氫或鹵素，且RXVII-9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或通式NRXVII-16和/或RXVII-17的基團(tuán)；RXVII-16和RXVII-17相同或不同且具有上述RXVII-4和RXVII-5的含義；或RXVII-8和RXVII-9一起形成通式＝O或NRXVII-18的基團(tuán)RXVII-18表示氫或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；籐XVII表示至多各自含有8個碳原子的任選被至多兩個羥基取代的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基；TXVII和XXVII相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈；或TXVII和XXVII表示鍵；VXVII表示氧或硫原子或-NRXVII-19；RXVII-19表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EXVII表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的任選被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基或任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基；RXVII-1和RXVII-2相同或不同且表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基、氫、硝基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羥基、氰基、含有至多6個碳原子大小直鏈或支鏈?；?、烷氧基羰基或烷氧基或NRXVII-20RXVII-21；RXVII-20和RXVII-21相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和或RXVII-1和/或RXVII-2含有至多6個碳原子的任選被鹵素、三氟甲氧基、羥基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的直鏈或支鏈烷基、含有6-10個碳原子的任選被至多5個相同或不同的取代基取代的芳基，所述的取代基選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基、烷氧基和RXVII-22RXVII-23；RXVII-22和RXVII-23相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個藥引子的直鏈或支鏈烷基；和/或RXVII-1和RXVII-2一起形成含有至多6個碳原子的任選被鹵素、三氟甲基、羥基或含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的直鏈或支鏈烯或烷；RXVII-3表示氫；含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；?；任選被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的苯甲?；?；含有至多8個碳原子和7個氟原子的直鏈或支鏈氟?；?；含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基；含有至多6個碳原子的任選被苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基，所述的苯基可以依次被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代；和/或任選被通式-ORXVII-24取代的烷基；RXVII-24是含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基。
WO 98/39299中公開了通式XVII的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
另一類應(yīng)用于本發(fā)明的CETP抑制劑是通式XVIII的4-苯基四氫喹啉類、其N氧化物及其藥物上可接受的形式 通式XVIII其中AXVII表示被至多兩個相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基形式為鹵素、三氟甲基或含有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；DXVII表示下列通式 或RXVIII-8-CH2-O-CH2-；RXVII-5和RXVII-6彼此連接成＝O；或RXVIII-5表示氫且RXVII-6表示鹵素或氫；或RXVIII-5和RXVIII-6表示氫；RXVIII-7和RXVIII-8相同或不同且表示含有至多4個相同或不同的鹵素、三氟甲基、硝基，氰基、三氟甲氧基、SO2-CH3或NRXVIII-9RXVIII-10形式的取代基的苯基、萘基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基；RXVIII-9和RXVIII-10相同或不同且表示氫或含有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；EXVIII表示3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；RXVIII-1表示羥基；RXVIII-2表示氫或甲基；RXVIII-3和RXVIII-4相同或不同且表示含有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或RXVII-3和RXVII-4彼此連接成由2-4個碳原子構(gòu)成的亞鏈烯基。
WO 99/15504中公開了通式XVIII的化合物，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入作為參考。
將如上所述配制的CETP抑制劑的乳劑的預(yù)濃縮物包封入軟膠囊或包封入硬膠囊或非膠囊。如果包封入硬膠囊或非膠囊，那么優(yōu)選例如用膠囊條將兩膠囊殼片之間的裂隙密封以防止漏出。軟膠囊包囊是眾所周知的且描述在下列文獻(xiàn)中″The Theory and Practice of Industrial Pharmacy″，L.Lachman、H.Lieberman和J.Kanig，出版者，Lea和Febiger，第3版，1986。
在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步公開和描述了本發(fā)明，這些實(shí)施例用于解釋而非限定目的。在這些實(shí)施例中，″mgA″是″活性藥物毫克數(shù)″的縮寫，以非鹽的游離酸或游離堿的mg表示重量。使用了其它常用和可以理解的縮寫Me，甲基；Cmpd，化合物；在這些實(shí)施例中，下列縮寫符號指的是如下所列和/或命名的相應(yīng)結(jié)構(gòu)化合物A-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為7.45且具有下列結(jié)構(gòu)
化合物B，2-甲基硫代丙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯，它具有的Clog P為7.15且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物C，(S，S)-4′-(4-氟苯基)-3′-[氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5′，8′-二氫-2′-(1-甲基乙基)-螺[環(huán)丁烷-1，7′(6′H)-喹啉]-5′-醇，它具有的Clog P為8.93且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物D[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，它具有的Clog P為6.25且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物E-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，它具有的Clog P為7.76且具有下列結(jié)構(gòu)
化合物F-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯，它具有的Clog P為7.98且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物G-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，它具有的Clog P為7.58且具有下列結(jié)構(gòu)
化合物H-[2S，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯，它具有的Clog P為7.58且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物I-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為6.92且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物J[2S，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為7.05且具有下列結(jié)構(gòu)
化合物K-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為6.92且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物L(fēng)-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為6.92且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物M-[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯，它具有的Clog P為6.56且具有下列結(jié)構(gòu)
化合物N-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯，它具有的Clog P為6.33且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物O-[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為5.68且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物P-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為5.97且具有下列結(jié)構(gòu) 化合物Q-[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，它具有的Clog P為5.45且具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例1該實(shí)施例(和實(shí)施例2-5)解釋了制備本發(fā)明的組合物和使用其制備含有它的軟膠囊。
將Capmul_MCM加熱至55并混合。向2升玻璃燒杯中加入277gm的Miglyolu812、510gm的三醋精、318gm的聚山梨醇酯80和442gm的Capmul_MCM。在攪拌1小時后將該溶液加入到161gm化合物A中并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時，同時根據(jù)需要刮壁。然后過濾以取出全部顆粒。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表1中。
將上述100mgA/mL填充物包封入#10橢圓形和#5橢圓形軟膠囊而分別制成0.6mL和0.3mL的填充物體積。由此每粒軟膠囊中的劑量分別為60mgA和30mgA。由明膠、甘油和水制備殼體。
表1
實(shí)施例2將Capmul_MCM加熱至55并混合。另外將Cremophor_RH40加熱至65、同時攪拌。然后合并539g的Miglyol 812、998g的三醋精、608g的Cremophor_RH40和860的Capmul_MCM并混合20分鐘。隨后向該混合物中加入312gm的化合物D并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，同<p>表3
DDE乙醚實(shí)施例4將Capmul_MCM加熱至55并混合。合并264gm的Miglyol_812、333gm的碳酸異丙烯酯、303gm的聚山梨醇酯80和562gm的Capmul_MCM并混合1小時。隨后向該混合物中加入130.5gm的化合物A并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時，同時根據(jù)需要刮壁。然后過濾以取出全部顆粒。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表4中。
將上述100mgA/mL填充物包封入#11長橢圓形而制成0.6mL的填充物體積。由此每粒軟膠囊中的劑量為60mgA。由明膠、甘油和水制備殼體。
表4
實(shí)施例5將Capmul_MCM加熱至55并混合。合并271gm的Miglyol_812、250gm的三醋精、779gm的聚山梨醇酯80和217gm的Capmul_MCM并混合20分鐘。隨后將該混合物中加入75.7gm的化合物A中并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時，同時根據(jù)需要刮壁。然后過濾以取出全部顆粒。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表5中。
將上述50mgA/mL填充物包封入#11長橢圓形而制成0.6mL的填充物體積。由此每粒軟膠囊中的劑量為30mgA。由明膠、甘油和水制備殼體。
表5
實(shí)施例6本實(shí)施例(和實(shí)施例7)解釋本發(fā)明填充物的組成。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表6中。按照與實(shí)施例1-5中所述類似的方式制備濃度為50mgA/mL的這種填充物，但以小體積用于狗的PK研究?？梢砸暂^大規(guī)模制備以包囊入#11長橢圓形軟膠囊而制成0.6mL的填充物體積和30mgA劑量。
表6
實(shí)施例7將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表7中。按照與實(shí)施例1-5中所述類似的方式制備濃度為150mgA/mL的這種填充物，但以小體積用于狗的PK研究?？梢砸暂^大規(guī)模制備以包囊入#11長橢圓形軟膠囊而制成0.6mL的填充物體積和90mgA劑量。
表6
實(shí)施例8向80.1g的化合物A中加入1451gm Miglyol_812。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時，同時根據(jù)需要刮壁。過濾以取出全部顆粒。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表8中。
將上述50mgA/mL填充物分別包封入#11長橢圓形和#4橢圓形而制成0.6mL的填充物體積。由此每粒軟膠囊中的劑量分別為30和10mgA。由明膠、甘油和水制備殼體。
表8
實(shí)施例9本實(shí)施例描述了CETP抑制劑在賦形劑和乳劑預(yù)濃縮物中的溶解度的測定和對乳劑質(zhì)量的評價(jià)(表9a-9d)。
通過將過量的化合物加入到所述的介質(zhì)中測定CETP抑制劑在賦形劑和在制劑中的溶解度。通過在環(huán)境溫度下幾天時間期限內(nèi)旋轉(zhuǎn)攪拌該混合物，直到溶液中的濃度達(dá)到通過在連續(xù)時間點(diǎn)進(jìn)行類似測定判定的平衡為止。通過用PTFE注射器過濾等分試樣測定濃度并通過如實(shí)施例11中所述的HPLC進(jìn)行試驗(yàn)。
就CETP抑制劑的定量受到限制的情況而言，通過向已知量的化合物中加入載體并在超聲振蕩器浴上混合90分鐘、隨后在環(huán)境溫度下平衡過夜來獲取溶解度的估計(jì)值。重復(fù)添加載體至得到溶液。
通過按照1∶100和1∶10的比例混合預(yù)濃縮物與水、經(jīng)適度倒置(5x)、目測檢查和在光學(xué)顯微鏡下觀測來確定乳化程度，使用偏光濾器檢查晶體外觀。將通過這種手段測定的液滴大小表示為平均液滴大小的上限，因?yàn)橥ㄟ^這種方法不能檢測亞微米的液滴。
表9a中的結(jié)果表明化合物A在Miglyol_812中的溶解度僅對50mgA/mL填充物(0.6mL軟膠囊中30mgA)是足夠的，而諸如三醋精和碳酸異丙烯酯這樣的共溶劑可提供約4x以上的溶解度且諸如乳酸乙酯和二甲基異山梨醇這樣的共溶劑接近于上述濃度的兩倍?；衔顰的預(yù)濃縮物溶液的溶解度和乳化數(shù)據(jù)如表9c中所示。碳酸異丙烯酯和三醋精作為共溶劑的應(yīng)用使得溶解度在某些情況中足以用于100mgA/mL自乳化填充物。(例如配方M、O、Q和R，參見表9c)通常需要高濃度的表面活性劑產(chǎn)生自微乳化制劑且在這些情況中使用三醋精作為共溶劑的溶解度一般僅達(dá)到50mgA/mL填充物(例如配方EE、Y和PP)。碳酸異丙烯酯或乳酸乙酯作為共溶劑的應(yīng)用可以達(dá)到100mgA/mL填充物(例如制劑A、B、XX、YY，和ZZ。然而，三醋精具有一般口服劑型中優(yōu)先良好的優(yōu)點(diǎn)(且具有GRAS狀態(tài))。如實(shí)施例10中所述將動態(tài)光散射用于進(jìn)一步使微乳的亞微米顆粒大小分布特征化。
在乳酸乙酯中的溶解度允許制備150mgA/mL自乳化填充物(例如制劑WW)。然而，不易于基于單獨(dú)成分的溶解度預(yù)測表9a和9中所示的乳劑預(yù)濃縮物的溶解度。這一結(jié)果以配方WW為典型(表9c)，它表明使用溶解度明顯高于相應(yīng)的使用二甲基異山梨醇的配方(制劑AAA)，不過，基于在各個共溶劑中的溶解度無法預(yù)測上述結(jié)果。此外，在室溫下為固體的賦形劑數(shù)據(jù)的缺乏阻礙了預(yù)測。
所有由這些配方制備的乳劑均表現(xiàn)出良好的物理穩(wěn)定性，即在環(huán)境溫度下穩(wěn)定過夜后基于顯微鏡的檢查沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的跡象或顆粒大小改變。
對其它CETP抑制劑獲得的結(jié)果如表9b和9d中所示。就化合物D(表9b)而言，平均乳劑顆粒大?。?微米。
表9a.化合物A在油、溶劑和表面活性劑中的平衡溶解度數(shù)據(jù)
表9b其它CETP抑制劑的平衡溶解度數(shù)據(jù)
表9c.預(yù)濃縮物中化合物A的溶解度和乳化數(shù)據(jù)*
*P.C.＝碳酸異丙烯酯表9d.其它CETP抑制劑預(yù)濃縮物中化合物A的溶解度和乳化數(shù)據(jù)
*非晶形固體實(shí)施例10使用用于測定亞微米顆粒分布的動態(tài)光散射顆粒大小分析儀(ZetaPals，Brookhaven Instruments，Inc.)對選擇的配方獲得預(yù)試顆粒大小分析數(shù)據(jù)。用HPLC-級水按1∶100稀釋配方溶液(預(yù)先通過0.22um注射器濾器過濾)。將所得混合物適度倒置5次而生成乳劑。然后在37的溫度下分析各乳劑樣品。在各時間點(diǎn)(0、30分鐘)處按一式三份進(jìn)行測定。
表10中所示的結(jié)果證實(shí)配方O、Q和R是具有100nm以上平均顆粒大小的自乳化制劑。諸如A和B這樣的制劑具有微乳范圍內(nèi)的平均顆粒大小且具有大量加大顆粒且稍渾濁。制劑EE極為輕度的渾濁且具有微量較大顆粒。就Neoral_的情況而言，Cremophor_RH40作為高HLB表面活性劑的應(yīng)用產(chǎn)生了形成透明微乳的制劑Y、PP、XX和ZZ，它們具有的全部顆粒均小于約100nm。僅制劑Y甚至在攪拌的同時也表現(xiàn)出不會改變的穩(wěn)定的單峰式分布。
表10a.由化合物A的自乳化制劑制備的乳劑的動態(tài)光散射顆粒大小分析*
#圓括號表示微量水平。
*除非另有說明，在制備后立即進(jìn)行測定。
表10b.為其它化合物制備的乳劑的動態(tài)光散射顆粒大小分析
#圓括號內(nèi)為樣品數(shù)量*制備乳劑后的時間實(shí)施例11將上述實(shí)施例中制備的填充物用手裝填入疏水性軟膠囊殼體并加熱密封且然后在穩(wěn)定時的加速條件下置于帶有防止兒童扶弄的塞的密封HPDE瓶中。通過將等分試樣稀釋入乙腈并在30下、1mL/分鐘的流速的WaterSymmetry C-8柱(3.9×150mm，5微米)上進(jìn)行梯度HPLC分析而在一定間隔測試該填充物。流動相程序?yàn)?5分鐘的100％A-50％A/50％B(A＝400/300/300/0.8 v/v DI H2O/乙腈/2-丙醇/磷酸和B＝2-丙醇)的梯度、隨后在該條件下保持5分鐘和10分鐘酯初始條件的梯度。檢測方法為210nm處的UV吸收度。
在≥0.1％峰面積與表11中任意原始制劑內(nèi)沒有雜質(zhì)形成。在任意基于顯微鏡檢查的條件下沒有填充物結(jié)晶的跡象。也沒有顯示有密封物漏出。
就制劑A、B和O而言，在加速條件下儲存6周后的37下的水中的崩解時間少于15分鐘。
已經(jīng)證實(shí)用機(jī)器制備的化合物A的軟膠囊制劑O在加速條件下可保持穩(wěn)定9個月。已經(jīng)證實(shí)用化合物D的軟膠囊制劑M在加速條件下可保持穩(wěn)定6個月。
表11.用手工裝填的化合物A的軟膠囊制劑的加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
*4周時間點(diǎn)實(shí)施例12如上述實(shí)施例中所述制備填充物且然后包封入#00硬膠囊。對2-5歲齡和體重為6-12kg的比哥獵狗(n＝6)給予膠囊、隨后給予50mL水。另外對狗給予30mgA Miglyol_812軟膠囊和含水的晶體藥物混懸液。在對狗給予14g干狗食和8gm橄欖油前對其禁食或飼喂。除標(biāo)示的外，對同一組狗使用所用制劑。在0、0.5、1、2、3、4、6、8和12小時時從每一只狗的頸靜脈中取血樣并通過酸化血漿、固相提取和使用LC/MS/MS分析進(jìn)行分析，定量的下限為25ng/mL。
根據(jù)曲線下的面積(AUC)、Cmax、血漿中測定的最大藥物濃度和達(dá)到Cmax所需的時間Tmax顯示了表Table 12a和12b中的結(jié)果。除非另有說明，結(jié)果是對禁食狀態(tài)而言。Miglyol_軟膠囊具有極低的禁食接觸值且由此具有高食物作用。禁食接觸值高于晶體藥物的禁食接觸值，而使用高油膳食的所謂接觸的結(jié)果相同。因此，Miglyol_軟膠囊產(chǎn)生的食物作用低于晶體藥物的食物作用。在相同劑量的90mgA下，諸如A、O和C這樣包括表面活性劑和共溶劑的制劑具有極高的禁食接觸值且僅有約3x的食物作用。Miglyol_812軟膠囊的飼喂接觸值也高于晶體藥物的所謂接觸值。對含有高濃度乳酸乙酯作為共溶劑的制劑WW而言獲得了較差的禁食接觸值。
劑量為30mgA的透明自微乳化制劑EE和PP具有的食物作用僅為2.2-2.4。就穩(wěn)定的單分散微乳Y而言，在30mgA下禁食接觸值遠(yuǎn)高于自乳化微乳制劑O。Y的禁食接觸值與飼喂接觸值相同，即沒有食物作用。
當(dāng)觀察化合物A的相同制劑時，對化合物D的制劑M獲得了類似的結(jié)果(表12b)。
表12a.化合物A制劑在狗體內(nèi)的藥動學(xué)結(jié)果
*因嘔吐使n＜6。
**因嘔吐和異常值。
#不同組的狗。
表12b其它化合物在狗體內(nèi)的藥動學(xué)結(jié)果
*1只禁食的狗(數(shù)據(jù)未包括)和4只飼喂的狗(包括)發(fā)生嘔吐；給予50mL水。
**給予10ml水的3只狗發(fā)生嘔吐(包括)。來自接受化合物D的不同組的狗。
#T最終＝對化合物D而言為24小時且對化合物E而言為48小時。
實(shí)施例13本實(shí)施例進(jìn)一步解釋CETP抑制劑在載體中的平衡溶解度的測定。就實(shí)驗(yàn)方法而言，參見實(shí)施例9。
通過將過量的化合物加入到所述的介質(zhì)中測定結(jié)晶的CETP抑制劑在有代表性的載體中的溶解度。通過在環(huán)境溫度下幾天時間期限內(nèi)旋轉(zhuǎn)攪拌該混合物，直到溶液中的濃度達(dá)到通過在連續(xù)時間點(diǎn)進(jìn)行類似測定判定的平衡為止。通過用PTFE注射器過濾等分試樣測定濃度并通過HPLC進(jìn)行試驗(yàn)。
通過將等分試樣稀釋入乙腈并在30下、1mL/分鐘的流速的WaterSymmetry C-8柱(3.9×150mm，5微米)上進(jìn)行梯度HPLC分析而在一定間隔測試CETP抑制劑在各載體中的濃度。流動相程序?yàn)?5分鐘的100％A-50％A/50％B(A＝400/300/300/0.8 v/v DI H2O/乙腈/2-丙醇/磷酸和B＝2-丙醇)的梯度、隨后在該條件下保持5分鐘和10分鐘初始條件的梯度。檢測方法為210nm處的UV吸收度。
表13a-13c中給出了平衡溶解度的研究結(jié)果。
表13a.化合物A在甘油三酯/表面活性劑中的平衡溶解度
表13b.化合物A在甘油三酯/溶劑中的平衡溶解度
*未完全混溶表13c.化合物A在Miglyol/溶劑/表面活性劑中的平衡溶解度
實(shí)施例14就CETP抑制劑的定量受到限制的情況而言，通過向已知量的化合物中加入載體并在超聲振蕩器浴上混合90分鐘、隨后在環(huán)境溫度下平衡過夜來獲取溶解度的估計(jì)值。重復(fù)添加載體至得到溶液。根據(jù)為增溶CETP抑制劑化合物而添加的載體總體積、通過等式計(jì)算溶解度值或所謂的微溶解度樣品重量(mgA)/載體體積(mL)＝微溶解度(mgA/mL)表14a-14c中給出了CETP抑制劑在不同載體中的微溶解度值。
表14a.結(jié)晶化合物的微溶解度數(shù)據(jù)
表14b.非晶形化合物的微溶解度(mg/mL)
表14c.非晶形化合物的微溶解度(mg/mL)
實(shí)施例15向1.41mL的Miglyol_812、0.471mL的碳酸異丙烯酯和0.471mL的Cremophor_EL中加入900mg的化合物E。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，同時根據(jù)需要刮取容器壁。然后在臨時混合的同時超聲探測30秒至完全溶解藥物且隨后在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。將每克油溶液內(nèi)的各成分的量(按mg計(jì))列在表15中。
表15
通過將1個體積的油溶液與等體積的去離子水混合來制備乳劑。將該混合物攪拌10分鐘且然后渦旋混合1分鐘而生成具有小于1微米平均顆粒大小的乳劑。隨后連續(xù)攪拌該乳劑以維持均勻性。在儲存24小時后的油或乳劑中沒有檢測到基于HPLC分析的化學(xué)降解或基于顯微鏡檢查的結(jié)晶。
實(shí)施例16將Capmul_MCM加熱至55并混合。另外將Cremophor_RH40加熱至65、同時攪拌。然后合并2.70g的三醋精、2.71g的Cremophor_RH40和3.60g的Capmul_MCM。然后向該混合物中加入1.01gm化合物A并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，同時根據(jù)需要刮壁。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表16a中。
表16a
實(shí)施例17向495mg的Miglyol_812、203mg的碳酸異丙烯酯和187mg的Cremophor_EL中加入115mg化合物A。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，同時根據(jù)需要刮取容器壁。然后在臨時混合的同時超聲探測30秒至完全溶解藥物且隨后在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。將每克油溶液內(nèi)的各成分的量(按mg計(jì))列在表17a中。
表17a
通過將1個體積的油溶液與等體積的去離子水混合來制備乳劑。將該混合物攪拌10分鐘且然后渦旋混合2分鐘而生成具有小于10微米平均顆粒大小的乳劑。隨后連續(xù)攪拌該乳劑以維持均勻性。在儲存8天后的油中或儲存24小時后的乳劑中沒有檢測到基于HPLC分析的化學(xué)降解或基于顯微鏡檢查的結(jié)晶。
實(shí)施例18向764mg的橄欖油和223mg的Cremophor_EL中加入13mg化合物A。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，同時根據(jù)需要刮取容器壁。然后在臨時混合的同時超聲探測3分鐘至完全溶解藥物。隨后將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。將每克油溶液內(nèi)的各成分的量(按mg計(jì))列在表18a中。
表18a
通過將1個體積的油溶液與等體積的去離子水混合來制備乳劑。將該混合物攪拌10分鐘且然后渦旋混合2分鐘而生成具有小于10微米平均顆粒大小的乳劑。隨后連續(xù)攪拌該乳劑以維持均勻性。在儲存8天后的油中或儲存24小時后的乳劑中沒有檢測到基于HPLC分析的化學(xué)降解或基于顯微鏡檢查的結(jié)晶。
實(shí)施例19向485mg的Miglyol_812、199mg的碳酸異丙烯酯和183mg的Cremophor_EL中加入133mg化合物D。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時，同時根據(jù)需要刮取容器壁。然后在臨時混合的同時超聲探測3分鐘至完全溶解藥物。隨后將該溶液在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。將每克油溶液內(nèi)的各成分的量(按mg計(jì))列在表19A中。
表19A
通過將1個體積的油溶液與等體積的去離子水混合來制備乳劑。將該混合物攪拌10分鐘且然后渦旋混合2分鐘而生成具有小于10微米平均顆粒大小的乳劑。隨后連續(xù)攪拌該乳劑以維持均勻性。在儲存8天后的油中或儲存24小時后的乳劑中沒有檢測到基于HPLC分析的化學(xué)降解或基于顯微鏡檢查的結(jié)晶。
實(shí)施例20對儲存在白色HPDE瓶(帶有防止兒童扶弄的瓶塞)的30mgAMiglyol_(#11長橢圓形)軟膠囊測定實(shí)施例8制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。在40/75％RH下儲存6個月后，正如對完整軟膠囊進(jìn)行的HPLC分析所測定的，沒有檢測到功效的改變且沒有檢測到降解(與初始相比峰面積＜0.05％)。外觀(顏色、形狀、密封完整性)沒有改變且在水中15分鐘內(nèi)發(fā)生崩解(USP&lt;701&gt;)。在5和25/60％RH下儲存的軟膠囊保持穩(wěn)定18個月。
實(shí)施例21通過口腔灌胃法對Sprague Dawley大鼠給予油或預(yù)制的化合物A的乳劑且結(jié)果如表21a中所示。如實(shí)施例17-19中所述制備乳劑。由橄欖油/表面活性劑制備的乳劑產(chǎn)生了最佳效果。可以通過使用共溶劑(例如辛酸和/或三醋精)或使用具有改善的溶解性(Miglyol_812)的甘油三酯提高溶解度和由此易受影響的劑量，但該方法在接觸遠(yuǎn)低于在橄欖油/Cremophor_EL中的劑量方面不會提供任何改善。給予預(yù)制的乳劑提供了優(yōu)于油的效果，尤其是在體內(nèi)各相混合可能效率較低的高劑量體積下更是如此。
與大鼠中的結(jié)果相反，使用Miglyol_812/Cremophor_EL的乳劑產(chǎn)生了遠(yuǎn)優(yōu)于橄欖油/Cremophor_EL在獼猴中的結(jié)果(表21b)和遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)的Miglyol_的結(jié)果。由結(jié)晶(乙醇鹽)藥物制備的乳劑的應(yīng)用獲得了與可溶性更強(qiáng)的非晶形藥物在單獨(dú)Miglyol_中相差無幾的接觸結(jié)果。還得到了極佳的劑量比例。
對存在的用于大鼠而非猴的有效吸收的高濃度長鏈甘油三酯橄欖油的需要提示淋巴途徑對這種藥物在大鼠體內(nèi)的吸收起更重要的作用。化合物A淋巴吸收的重要作用與其極高的親脂性一致。
表21a.化合物A在大鼠體內(nèi)的PK結(jié)果
*T最終＝9小時。另外，T最終＝24小時。
Amorph.＝無水非晶形Ethanol.＝結(jié)晶乙醇鹽HPMCAS＝乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素表21b.化合物A在猴體內(nèi)的PK結(jié)果
Amorph.＝無水非晶形Ethanol.＝結(jié)晶乙醇鹽實(shí)施例22A.100mgA/mL填充物將Capmul_MCM加熱至55并混合。然后混合48.5gm的Miglyol_812、72.8gm的三醋精、48.5gm的聚山梨醇酯80和72.8gm的Capmul_MCM。然后向該混合物中加入25.0gm化合物E并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，同時根據(jù)需要刮壁。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表22中?？梢砸暂^大規(guī)模制備該填充物以包封入#10橢圓形軟膠囊而制成0.6mL填充物體積和每粒軟膠囊60 mgA的劑量。
B.200mgA/mL填充物將Capmul_MCM加熱至55并混合。然后混合650mg的Miglyol_812、976mg的三醋精、650mg的聚山梨醇酯80和976mg的Capmul_MCM并混合10分鐘。向該混合物中加入748 mg化合物E并將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，同時根據(jù)需要刮壁。將每克填充物中各成分的量(按mg計(jì))列在表22中?？梢砸暂^大規(guī)模制備該填充物以包封入#10橢圓形軟膠囊而制成0.6mL填充物體積和每粒軟膠囊120mgA的劑量。
表2權(quán)利要求
1.組合物，包括CETP抑制劑和選自可消化的油、親脂性溶劑、表面活性劑及其任意兩種或多種的混合物的親脂性載體。
2.組合物，包括CETP抑制劑；共溶劑；高HLB表面活性劑；低HLB表面活性劑；和任選的可消化的油。
3.如權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的CETP抑制劑在水中具有低于10μg/mL的溶解度。
4.如權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的共溶劑選自三醋精、碳酸異丙烯酯、transcutol、乳酸乙酯、檸檬酸三乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基異脫二水山梨醇和glycofurol。
5.如權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的(高HLB)親水性表面活性劑選自聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(40或60)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)、甘油PEG 8辛酸酯/癸酸酯、PEG 32甘油月桂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸醚。
6.如權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的(低HLB)親脂性表面活性劑選自癸酸和辛酸的甘油單酯和甘油二酯、聚氧乙烯6杏仁油、聚氧乙烯玉米油、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、聚甘油油酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和甘油單油酸酯。
7.如權(quán)利要求2中所述的組合物，它是自乳化的且包括下列含量的成分1-50％CETP抑制劑；5-60％共溶劑；5-75％高HLB表面活性劑；和5-75％低HLB表面活性劑。
8.如權(quán)利要求1中的組合物，其中所述的CETP抑制劑選自任意下列類化合物(1)具有通式I的氧取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式I其中RI-1是氫、YI、W-XI、WI-YI；其中W是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；XI是-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每種情況中均獨(dú)立為ZI或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZI單取代；其中ZI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RI-3是氫或QI；其中QI是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VI單取代；其中VI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RI-4是氫或QI-1或VI-I；其中QI-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VI-1單取代；其中VI-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VI-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中RI-3必須含有VI或RI-4必須含有VI-1；且RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨(dú)立為氫、羥基或氧，其中所述的氧被TI或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的1-12元直鏈或支鏈碳鏈取代，其中非連接碳的碳可以任選被1個或2個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被Tx單取代；其中TI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TI取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；(2)具有通式II的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式II其中RII-1是氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每種情況中均獨(dú)立為ZII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZII單取代；其中ZII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RII-3是氫或QII；其中QII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VII單取代；其中VII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲酰基、N-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RII-4是氫或QII-1或VII-1；其中QII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VII-1單取代；其中VII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VII-1取代基是任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中RII-3必須含有VII或RII-4必須含有VII-1；且RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TII單取代；其中TII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代。條件是RII-5、RII-6、RII-7和RII-8中至少一個取代基不是氫且不通過氧與喹啉部分連接；(3)具有通式III的有環(huán)的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4，-四氫喹啉和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式III其中RIII-1是氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每種情況中均獨(dú)立為ZIII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZIII單取代；其中ZII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZIII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RIII-3是氫或QIII；其中QIII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIII單取代；其中VIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VIII取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代或所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選被1-9個氟取代；RIII-4是氫或QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIII-1單取代；其中VIII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VIII-1取代基是任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有1-9個氟；其中RIII-3必須含有VIII或RIII-4必須含有VIII-1；且RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)或環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有1-9個氟；條件是在可能的情況中，不形成至少一個環(huán)的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8彼此獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述的(C1-C6)烷基任選含有1-9個氟；(4)具有通式IV的4-羧基氨基-2-取代-1，2，3，4，-四氫喹啉和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式IV其中RIV-1是氫、YIV、WIV-XIV、WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；籜IV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每種情況中均獨(dú)立為ZIV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZIV單取代；其中ZIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RIV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代；或所述的RIV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，其中所述的RIV-2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述的RIV-2環(huán)任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三取代；條件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氫或QIV；其中QIV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIV單取代；其中VIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VIV-1單取代；其中VIV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)；其中所述的VIV-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選被1-9個氟取代；其中RIV-3必須含有VIV或RIV-4必須含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TIV單取代；其中TIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TIV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；且其中RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8還可以彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)和環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選被1-9個氟取代；條件是如果RIV-2是羧基或(C1-C6)烷基羧基，那么RIV-1不是氫；(5)具有通式V的4-氨基取代-2-取代-1，2，3，4，-四氫喹啉和所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式V其中RV-1是YV、WV-XV、WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；籜V是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每種情況中均獨(dú)立為ZV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-10元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被ZV單取代；其中ZV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的ZV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；RV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個或兩個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代；或所述的RV-2是完全飽和、部分飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，其中所述的RV-2環(huán)任選通過(C1-C4)烷基連接；其中所述的RV-2環(huán)任選獨(dú)立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧或(C1-C6)烷氧基羰基單-、二-或三取代；RV-3是氫或QV；其中QV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VV單取代；其中VV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-8元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、氨基甲?；?、N-一(C1-C6)烷基氨基甲?；騈，N-二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還任選被1-9個氟取代；RIV-4是氰基、甲酰基、WV-1QV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中QV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的1-6元直鏈或支鏈碳鏈，其中非連接碳的碳可以任選被一個選自氧、硫和氮的雜原子替代且所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被VV-1單取代；其中VV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-6元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的VV-1取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選被氧單取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選被1-9個氟取代；其中VV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環(huán)；其中所述的VV-2取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基或氧單-、二-、三-或四取代，其中所述的(C1-C2)烷基任選含有1-5個氟；且其中RV-4不包括與C4氮直接連接的氧羰基；其中RV-3必須含有VV或RV-4必須含有VV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨(dú)立為氫、鍵、硝基或鹵素，其中所述的鍵被TII取代或被部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以任選被1個或2個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子替代，其中所述的碳任選獨(dú)立地被鹵素單、二或三取代，所述的碳任選被羥基單取代，所述的碳任選被氧單取代，所述的硫任選被氧單-或二取代，所述的氮任選被氧單-或二取代，且所述的碳鏈任選被TV單取代；其中TV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選含有1-4個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的3-12元環(huán)或由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的任選獨(dú)立地含有1-4個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的3-6元環(huán)組成的二環(huán)；其中所述的TV取代基任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-、或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基還任選含有1-9個氟；其中RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8還可以彼此連接并形成至少一個部分飽和或完全不飽和的任選含有1-3個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子的4-8元環(huán)；其中所述的由RIII-5與RIII-6或RIII-6與RIII-7和/或RIII-7與RIII-8形成的環(huán)和環(huán)系任選獨(dú)立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，其中所述的(C1-C6)烷基取代基任選獨(dú)立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、N-一(C1-C6)烷氨基或N，N-二(C1-C6)烷氨基單-、二-或三-取代，所述的(C1-C6)烷基取代基任選含有被1-9個氟；(6)具有通式VI的環(huán)烷并-吡啶或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式VI其中AVI表示含有6-10個碳原子的芳基，它任選被至多達(dá)5個相同或不同鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有多達(dá)7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基形式的取代基或通式-BNRVI-3RVI-4形式的取代基取代，其中RVI-3和RVI-4相同或不同且表示氫、苯基或含有多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DVI表示含有6-10個碳原子的芳基，它任選被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基或通式RVI-5-LVI- 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基團(tuán)取代，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或5-7元任選苯并稠合、飽和或不飽和的至多含4個選自S、N和/或O系列的雜原子的單-、二-或三環(huán)雜環(huán)，其中就也通過N-官能的含氮環(huán)情況而言，所述的環(huán)任選被至多達(dá)5個相同或不同的取代基取代，所述的取代基形式為鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基形式的取代基、芳基或三氟甲基-取代的各自含有6-10個碳原子的芳基或至多含3個選自S、N和/或O系列的雜原子的任選苯并稠合的芳香5-7元雜環(huán)和/或BORVI-10、-SRVI-1、-SO2RVI-12或BNRVI-13RVI-14，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，它也被至多2個相同或不同的苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基形式的取代基取代，RVI-13和RVI-14相同或不同且具有上述RVI-3和RVI-4的含義，或RVI-5和/或RVI-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RVI-7表示氫或鹵素，且RVI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、至多各自含有多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或下列通式的基團(tuán)，-NRVI-15RVI-16其中RVI-15和RVI-16相同或不同且具有上述RVI-3和RVI-4的含義，或RVI-7和RVI-8一起形成通式＝O或＝NRVI-17的基團(tuán)，其中RVI-17表示氫或各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?；LVI表示各自含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，它們?nèi)芜x被至多2個羥基取代；TVI和XVI相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞鏈，或TVI或XVI表示鍵；VVI表示氧或硫原子或BNRVI-18基團(tuán)，其中RVI-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EVI表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的任選被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基，或任選被鹵素或三氟甲基取代的苯基；RVI-1和RVI-2一起形成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，它必須被羰基和/或下列通式的基團(tuán)取代 -ORVI-19或 其中a和b相同或不同且表示等于1、2或3的數(shù)；RVI-19表示氫原子、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或含有至多8個碳原子的任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基、含有至多6個碳原子的也被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代的苯基取代的直鏈或支鏈烷氧基，和任選被通式BORVI-22的基團(tuán)取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RVI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；蛉芜x被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代的苯甲?；蚝兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈氟酰基；RVI-20和RVI-21相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RVI-20和RVI-21一起形成3--6-元碳環(huán)且形成的碳環(huán)任選被至多6個相同或不同的取代基取代、也可以任選被這些取代基雙取代，所述的取代基形式為三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基或至多各自含有6個碳原子的也被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒅炼喔髯院?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羧基取代的直鏈或支鏈烷基和/或也被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；和/或形成的碳環(huán)任選被至多5個相同或不同的取代基取代、也可以任選被這些取代基雙取代，所述的取代基形式為苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺?；S基，它們也任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基和/或下列通式的基團(tuán)取代 其中c是等于1、2、3或4的數(shù)，d是等于0或1的數(shù)，RVI-23和RVI-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們?nèi)芜x被至多2個相同或不同的鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基形式的取代基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被下列通式的螺連接的基團(tuán)取代 或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y＝VI一起形成2--6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，f是等于1或2的數(shù)，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自共同表示含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28一起形成下列通式的基團(tuán) 其中WVI具有上述含義，g是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，RVI-32和RVI-33一起形成含有氧或硫原子的3-7-元雜環(huán)或通式SO、SO2或BNRVI-34的基團(tuán)，其中RVI-34表示氫原子、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及其鹽和N氧化物，但不包括5(6H)-喹諾酮類、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基；(7)具有通式VII的取代-吡啶或其藥物上可接受的鹽或互變體 通式VII其中RVII-2和RVII-6獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、氟化烷基、氟化芳烷基、氯氟化烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；條件是RVII-2和RVII-6中至少一個是氟化烷基、氯氟化烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、酰氨基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基甲基、-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；且RVII-16a選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、雜環(huán)基酰氧基、烷氧基羰基、鏈烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、硫、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、芳基二烷氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲硅烷基甲硅烷基、三鏈烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)，其中RVII-8a和RVII-8b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-SO2RVII-9組成的組，其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)，其中RVII-10a和RVII-10b獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基以及-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)，其中RVII-11a和RVII-11b獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-5選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷基羰基氧基烷基、鏈烯基羰基氧基烷基、炔基羰基氧基烷基、芳基羰基氧基烷基、雜芳基羰基氧基烷基、雜環(huán)基羰基氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環(huán)氧基烷基、烷氧基鏈烯基、鏈烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環(huán)氧基鏈烯基、氰基、羥基甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-15b選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基；且RVII-16b選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基； 其中RVII-17和RVII-18獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-19選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SRVII-20、-ORVII-21和BRVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環(huán)基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基；RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-22選自亞烷基或亞芳基，且RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-24選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳烯基和芳炔基； 其中RVII-25是雜環(huán)亞基； 其中RVII-26和RVII-27獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-28和RVII-29獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-30和RVII-31獨(dú)立為烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；和 RVII-32和RVII-33獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； C≡C-SI(RVII-36)3，其中RVII-36選自烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-37和RVII-38獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-39選自氫、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基，且RVII-40選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基鏈烯氧基、雜環(huán)基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基組成的組；-N＝RVII-41其中RVII-41是雜環(huán)亞基； 其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-44選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基和氨基羰基雜環(huán)基，-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；且 其中RVII-48選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，且RVII-49選自烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-50選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基； 其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；和 其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；條件是當(dāng)RVII-5選自雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基鏈烯基時，相應(yīng)雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基鏈烯基上的雜環(huán)基不是δ-內(nèi)酯；且條件是當(dāng)RVII-4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基且RVII-2和RVII-6之一是三氟甲基時，那么RVII-2和RVII-6中另一個是二氟甲基；(8)具有通式VIII的取代吡啶或其藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式VIII其中AVIII表示含有6-10個碳原子的任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交蛑炼嗳〈?次的芳基-NRVIII-1RVIII-2，其中RVIII-1和RVIII-2相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DVIII表示含有至多8個碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，EVIII和LVIII相同或不同且表示含有至多8個碳原子的任選被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈烷基或表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基，或EVIII具有上述含義，且在這種情況中LVIII表示含有6-10個碳原子的任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交鶊F(tuán)至多取代3次的芳基-NRVIII-3RVIII-4，其中RVIII-3和RVIII-4相同或不同且具有上述對RVIII-I和RVIII-2所述的含義，或EVIII表示相含有至多8個碳原子的烷基，或表示含有6-10個碳原子芳基，其任選以相同或不同方式被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或被含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸虮幌铝型ㄊ交鶊F(tuán)至多取代3次-NRVIII-5RVIII-6，其中RVIII-5和RVIII-6相同或不同且具有上述對RVIII-1和RVIII-2所述的含義，且在這種情況中LVIII表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或含有3-8個碳原子的環(huán)烷氧基，TVIII表示下列通式的基團(tuán)RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8相同或不同且表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多3個選自S、N和/或O種類的雜原子的5--7-元芳香任選苯并稠合的雜環(huán)化合物，它們?nèi)芜x以相同或不同方式被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、被至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧基羰基或被苯基、苯氧基或苯硫基至多取代3次，這些取代基也可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代；和/或所述的環(huán)被下列通式的基團(tuán)取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12相同或不同且具有上述對RVIII-1和RVIII-2所述的含義，XVIII表示各自含有2-10個碳原子的任選被羥基至多取代2次的直鏈或支鏈烷基鏈或鏈烯基鏈，RVIII-9表示氫，且RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巰基、三氟甲氧基、含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或下列通式的基團(tuán)-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14相同或不同且具有上述RVIII-1和RVIII-2所述的含義，或RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起形成羰基；(9)具有通式IX的取代1，2，4-三唑或其藥物上可接受的鹽或互變體 通式IX其中RIX-1選自高級烷基、高級鏈烯基、高級炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和環(huán)烷基烷基；RIX-2選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中RIX-2在可取代的位置上任選被一個或多個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基、鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺酰基、氨基、一烷氨基和二烷氨基；且RIX-3選自氫、-SH和鹵素；條件是當(dāng)RIX-1是高級烷基且當(dāng)RIX-3是BSH時，RIX-2不可以是苯基或4-甲基苯基；(10)具有通式X的雜-四氫喹啉或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或N-氧化物 通式X其中Ax代表含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多3個包括S、N和/或O種類的雜原子的5-7元飽和、部分飽和或不飽和的任選苯并稠合的雜環(huán)，條件是飽和雜環(huán)與任選橋接其上的氮官能基連接，且其中上述芳香系任選被相同或不同的鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基形式的取代基或被各自含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基或被通式BNRX-3RX-4的基團(tuán)至多取代5次，其中RX-3和RX-4相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或Ax代表下列通式的基團(tuán) Dx代表含有6-10個碳原子的苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基；或它代表下列通式的基團(tuán)RX-5-LX-， 或RX9-TX-VX-XX其中RX-5、RX-6和RX-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或含有來自S、N和/或O種類的5--7-元芳香任選苯并稠合的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中在通過N官能含氮的芳環(huán)的情況下，所述的環(huán)任選被至多5個相同或不同的鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基形式的取代基或被各自含有6-10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基或被含有至多3個選自S、N和/或O種類的雜原子的任選苯并稠合的芳香5--7-元雜環(huán)和/或被通式BORX-10、-SRX-11、SO2RX-12或BNRX13RX-14的基團(tuán)取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，它也被至多2個相同或不同的苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基形式的取代基取代，RX-13和RX-14相同或不同且具有上述RX-3和RX-4的含義，或RX-5和/或RX-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RX-7表示氫或鹵素，且RX-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或通式BNRX15RX-16的基團(tuán)，其中RX-15和RX-16相同或不同且具有上述RX-3和RX-4的含義，或RX-7和RX-8一起形成通式＝O或＝NRX-17的基團(tuán)，其中RX-17表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基，LX表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，其任選至多被2個羥基取代，TX和XX相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈；或TX和XX表示鍵；VX代表氧或硫原子或BNRX-18-基團(tuán)，其中RX-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EX代表含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們?nèi)芜x被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代；或EX代表任選被鹵素或三氟甲基取代苯基；RX-1和RX-2一起形成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，其必須被羰基和/或被下列通式的基團(tuán)取代 -ORX-19或 其中a和b相同或不同且表示等于1、2或3的數(shù)，RX-19表示氫、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基、含有至多6個碳原子直鏈或支鏈烷氧基或被苯基取代，所述的苯基也可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑取代的苯基和任選被具有通式BORX-22的基團(tuán)取代的烷基取代，其中RX-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RX-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，它們?nèi)芜x被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代；或RX-19表示含有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟?；?，RX-20和RX-21相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RX-20和RX-21一起形成3--6-元碳環(huán)且形成的碳化任選被下列基團(tuán)取代或任選被它們雙取代至多6個相同或不同的三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基形式的取代基；至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基；或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它也被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、至多各自含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羰基和/或也可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被至多5個相同或不同的苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺?；S基取代或也可以被它們雙取代，所述的取代基也任選被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代和/或任選被下列通式的基團(tuán)取代 其中c表示等于1、2、3或4的數(shù)，d表示等于0或1的數(shù)，RX-23和RX-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們?nèi)芜x被至多2個相同或不同的鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代；和/或形成的碳環(huán)任選被具有下列通式的螺連接的基團(tuán)取代 或 其中WX表示氧或硫原子，Yx和Y′x一起形成2-6元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，f表示等于1或2的數(shù)，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起形成含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基連，或RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起形成下列通式的基團(tuán) 其中Wx具有上述含義，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)，RX-32與RX-33一起形成含有氧或硫原子或具有通式SO、SO2或-NRX-34基團(tuán)的3--7-元雜環(huán)，其中RX-34表示氫、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(11)具有通式XI的取代四氫化萘或類似化合物或其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或鹽 通式XI其中AXI表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多4個選自S、N和/或O種類的雜原子的5--7-元飽和、部分不飽和或不飽和的、可能是苯并稠合的雜環(huán)，其中上述芳基和雜環(huán)系至多被氰基、鹵素、硝基、羧基、羥基、三氟甲基、三氟-甲氧基或被各自含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基、烷硫基、烷氧基羰基、氧烷氧基羰基或烷氧基或被通式-NRXI-3RXI-4的基團(tuán)以相同或不同方式取代5次，其中RXI-3與RXI-4相同或不同且表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；Dx1表示下列通式的基團(tuán)RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此獨(dú)立地表示含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或表示含有6-10個碳原子的芳基或表示含有至多4個S、N和/或O種類的5-7元可能是苯并稠合的飽和或不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中在通過C上的N-官能基含氮環(huán)的情況下，所述的環(huán)C可能被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基，氰基、羧基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、被各自含有6-10個碳原子的芳基或三氟甲基取代的芳基，被可能的含有至多3個S、N和/或O種類的雜原子的苯并稠合芳香5-7-元雜環(huán)以相同或不同方式至多取代5次和/或被通式-ORXI-10、-OSRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14的基團(tuán)取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此獨(dú)立地表示含有6-10個碳原子的芳基，其自身被苯基、鹵素或被含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基以相同或不同方式至多取代2次，RXI-13和RXI-14相同或不同且具有上述對RXI-3和RXI-4所述的含義，或RXI-5和/或RXI-6表示下列通式的基團(tuán) 或 RXI-7表示氫、鹵素或甲基，且RXI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基或通式-NRXI-15RXI-16的基團(tuán)，其中RXI-15和RXI-16相同或不同且具有上述對RXI-3和RXI-4所述的含義，或RXI-7和RXI-8一起形成通式＝O或＝NRXI-17的基團(tuán)，其中RXI-17表示氫或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇XI表示至多各自含有8個碳原子的可能被羥基取代至多2次的直鏈或支鏈亞烷基-或亞鏈烯基鏈，TXI和XXI相同或不同且表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或TXI和XXI表示鍵，VXI表示氧-或硫原子或表示-NRXI-18基團(tuán)，其中RXI-18表示氫或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，EX表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有至多8個碳原子的可能被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代的直鏈或支鏈烷基或表示可能被鹵素或三氟甲基取代的苯基，RXI-1和RXI-2一起形成含有至多7個碳原子的必須被羰基和/或被下列通式的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈 -ORX-19或 其中a和b相同或不同且表示1、2或3的數(shù)；RXI-19表示氫、含有3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團(tuán)可能被下列基團(tuán)取代羥基；含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；或被苯基取代，其自身可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基取代或被苯基或四唑取代的苯基取代，且可能被通式-ORXI-22的基團(tuán)取代的烷基取代，其中RXI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或RXI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，它可能被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代；或RXI-19表示含有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟?；琑XI-20和RXI-21相同或不同，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或RXI-20和RXI-21一起形成3-6-元碳環(huán)，且同時由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列基團(tuán)以相同或不同方式至多取代6次三氟甲基；羥基；腈；鹵素；羧基；硝基；疊氮基；氰基；各自含有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基；至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基、烷氧基或烷硫基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其自身被羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰氧基或羧基以相同或不同方式至多取代2次；和/或自身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；和/或同時由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能自身被被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代的苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺基芐基以相同或不同方式至多取代5次；和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列通式的基團(tuán)取代 其中c表示數(shù)1、2、3或4，d表示數(shù)0或1，RXI-23和RXI-24相同或不同且表示氫、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它們可能被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基以相同或不同方式至多取代2次；和/或由RXI-1和RXI-2形成的亞烷基鏈可能被下列通式的螺連接的基團(tuán)取代 或 其中WXI表示氧或硫原子，YXI和Y′XI一起形成2-6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是數(shù)1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起形成含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起形成下列通式的基團(tuán) 其中WXI具有上述含義，g是數(shù)1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起形成含有氧-或硫原子或通式SO、SO2或-NRXI-34的基團(tuán)的3--7-元雜環(huán)，其中RXI-34表示氫、苯基、芐基或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(12)具有通式(XII)的2-芳基-取代的吡啶或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體 通式XII其中AXII和EXII相同或不同且表示含有6-10個碳原子的芳基，它可能被下列基團(tuán)以相同或不同方式至多取代5次鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或至多各自含有7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基；或通式-NRXII-1RXII-2的基團(tuán)，其中RXII-1和RXII-2相同或不同且指的是氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DXII表示含有至多8個碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，LXII表示含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或表示含有至多8個碳原子的可能被含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，TXII表示通式RXII-3-XXII-或下列通式的基團(tuán) 其中RXII-3和RXII-4相同或不同且指的是含有3-8個碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個碳原子的芳基或含有至多3個選自S、N和/或O種類的雜原子的5-7-元可能是苯并稠合的芳環(huán)，它們可能被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基、被至多各自含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基或被本身也可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基、苯氧基或苯硫基以相同或不同方式至多取代3次；和/或其中所述的環(huán)可能被通式-NRXII-7RXII-8的基團(tuán)取代，其中RXII-7和RXII-8相同或不同且具有上述RXII-1RXII-2的含義，XXII是各自含有2-10個碳原子的可能被羥基或鹵素至多取代2次的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，RXII-5表示氫，且RXII-6指的是氫、鹵素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、含有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或通式BNRXII-9RXII-10的基團(tuán)，其中RXII-9和RXII-10相同或不同且具有上述RXII-1RXII-2的含義，或RXII-5與RXII-6與碳原子一起形成羰基；或(13)具有通式(XIII)的化合物或所述化合物的藥物上可接受的鹽、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑合物 通式XIII其中RXIII是直鏈或支鏈C1-10烷基；直鏈或支鏈C2-10鏈烯基；鹵化C1-4低級烷基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基；可以被取代的C5-8環(huán)烯基；可以被取代的C3-10環(huán)烷基C1-10烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或含有1-3個氮原子、氧原子或硫原子的可以被取代的5-或6元雜環(huán)基，XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同且分別是氫原子、鹵原子、C1-4低級烷基、鹵化C1-4低級烷基、C1-4低級烷氧基、氰基、硝基、?；?、或芳基；YXIII是-CO-；或BSO2-；且ZXIII是氫原子；或巰基保護(hù)基。
9.如權(quán)利要求8中所述的組合物，其中所述的CETP抑制劑選自[2R，4S]4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-乙氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸2，2，2-三氟-乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁?；?6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[1-(2-乙基-丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4--基]-氨基甲酸甲酯鹽酸鹽；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-甲酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-甲酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8四氫-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-甲酸丙酯；[7R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-6-甲酸乙酯；[6S，8R]6-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-9-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-氯-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]2-環(huán)丙基-4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，48]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，48]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸2-羥基-乙酯；[2S，48]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，48]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-4，6，7，8四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基](4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇；5，5-二硫代二[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-甲酸]二甲基酯；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-[2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環(huán)己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2.4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺酰基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基(benxoyl))-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基苯甲?；?benxyl))-5，6，7，8-四氫喹啉；4，6-雙-(對-氟苯基)-2-異丙基-3-[(對-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-羥基甲基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基]-3-羥基甲基)吡啶；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基-丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)戊烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己烷甲酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺；2-甲基硫代丙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；2，2-二甲基硫代丙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯。
10.組合物，包括化合物[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯、或化合物[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯、或化合物[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；共溶劑；高HLB表面活性劑；低HLB表面活性劑；和任選的可消化的油。
11.如權(quán)利要求10中所述的組合物，其中所述的共溶劑包括三醋精或乳酸乙酯；所述的高HLB表面活性劑包括聚山梨醇酯80或聚乙烯氫化蓖麻油；所述的低HLB表面活性劑包括癸酸和辛酸的甘油單酯和甘油二酯；所述的可消化的油包括中鏈甘油三酯，其中三個烴鏈中的每一個均為C6-C12。
12.如權(quán)利要求11中所述的組合物，按重量計(jì)包括5-25％的所述CETP抑制劑；10-25％的所述可消化的油；20-35％的所述共溶劑；10-35％的所述高HLB表面活性劑；和10-35％的所述低HLB表面活性劑。
13.如權(quán)利要求10中所述的組合物，按重量計(jì)包括8-12％的[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；10-20％的所述可消化的油；25-35％的所述共溶劑三醋精；10-30％的所述高HLB表面活性劑聚山梨醇酯80；和15-35％的所述低HLB表面活性劑。
14.如權(quán)利要求10中所述的組合物，按重量計(jì)包括8-25％的[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；10-25％的可消化的油；20-35％的所述包括三醋精的共溶劑；10-30％的所述包括聚山梨醇酯80的高HLB表面活性劑；和15-35％的所述包括中鏈甘油單酯和甘油二酯混合物的低HLB表面活性劑。
15.如權(quán)利要求43中所述的組合物，按重量計(jì)包括8-12％的[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；10-20％的所述可消化的油；25-35％所述包括三醋精的共溶劑；10-30％的所述包括聚乙烯(40)氫化蓖麻油的高HLB表面活性劑；15-35％的所述包括中鏈甘油單酯和甘油二酯混合物的低HLB表面活性劑。
全文摘要
CETP抑制劑在包括可消化的油、親脂性溶劑或表面活性劑的親脂性載體中具有改善的溶解性和生物利用度。優(yōu)選的這類組合物是自乳化或自微乳化的且包括1.CETP抑制劑；2.共溶劑；3.具有1－8HLB的表面活性劑；4.具有8－20HLB的表面活性劑；和5.任選的可消化的油。
文檔編號A61K31/4706GK1635911SQ02812482
公開日2005年7月6日 申請日期2002年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月21日
發(fā)明者邁克爾·J·古姆科斯基, 沙拉德·B·默丹德, 邁克爾·B·珀?duì)柭? 佛朗哥·隆巴多 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司