專利名稱：一類霉酚酸衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有良好生物活性的霉酚酸類衍生物，以及其制備方法和它們作為免疫抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
霉酚酸(MPA)是屬于微生物來源的具有免疫抑制作用的抗生素，由短密青霉菌發(fā)酵代謝產(chǎn)生，于1896年由Gosio從含有青霉菌的玉米肉湯培養(yǎng)液中首次分離出酶酚酸，并證明了它具有抑菌活性。此后研究表明，它具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癬和抗炎活性等優(yōu)點，尤其免疫抑制的活性較突出，但生物利用率較低。霉酚酸的低生物利用率可能是在胃腸腔中的絡(luò)合，導(dǎo)致狹窄的吸收窗，引起吸收前的代謝等。所以，科研工作者都試圖通過制造其衍生物來提高MPA的生物利用率或特異性。
權(quán)利要求
1.如下通式V所示的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， L1為-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3, Q為C1 C6亞烷基或C1 C4亞烯基； L2 為-O-R1 或者-O · M+ ； 其中，R1為氫、C1 C4烷基、苯基、二甲基氨基C1 C3烷基、
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， L1為-0-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3, Q為亞甲基、亞乙基、亞乙稀基或-CH(CH3)CH2-；M 為 Na。
4.權(quán)利要求3所述的的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述霉酚酸類衍生物為如下化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的霉酚酸衍生物及其藥學(xué)上可接受到鹽的制備方法，該方法按如下方式進行 當(dāng)L1為-O-R2時，L2為-O-R1時，包括如下步驟
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述有機堿是指三乙胺，二異丙基乙基胺或吡啶；所述酸是指三氟乙酸、乙酸、濃硫酸或?qū)谆交撬?，所述縮合劑是指I-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亞胺鹽酸鹽；所述的金屬有機鹽為甲醇鈉或乙醇鈉，且所述有機胺為三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺。
7.—種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和可藥用輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為免疫抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療器官移植或自身免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中，所述器官移植為皮膚移植、腎移植、肝移植或心臟移植，所述自身免疫性疾病為銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、狼瘡腎炎、IgA腎炎或腎小球腎炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如下通式V所示的霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，L1為-O-R2、-QCOOR2或-QCONR2R3，Q為C1～C10亞烷基或C1～C6亞烯基；L2為-O-R1或者-O-·M+。本發(fā)明還涉及包含所述霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和可藥用輔料的藥物組合物；所述霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法；以及所述霉酚酸類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為免疫抑制劑的藥物的應(yīng)用，特別是在制備治療器官移植如皮膚移植、腎移植、肝移植、心臟移植，自身免疫性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、狼瘡腎炎、IgA腎炎、腎小球腎炎等疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P17/06GK102952105SQ20111024787
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者段文虎, 左建平, 李川, 陳煒, 唐煒, 左理, 孔芳園, 牛巍 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所