專利名稱：2-(4-羥基苯亞胺基)-5-(3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮的制抗腫瘤藥應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噻唑烷酮衍生物在制備抗橫紋肌肉瘤藥物中的應(yīng)用，尤其涉及一種2- (4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮在制備抗橫紋肌肉瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
橫紋肌肉瘤發(fā)生率居軟組織肉瘤的第三位，分位胚胎型，腺泡型和多形性三種。其中，胚胎型橫紋肌肉瘤約占橫紋肌肉瘤的2/3比例，其多發(fā)于8歲前的兒童。由于橫紋肌肉瘤為肌肉細胞的癌變，這種細胞為全身性分布，所以身體各個部位都可發(fā)病，增加了它的治
療難度。目前治療橫紋肌肉瘤的方法主要包括藥物化療、外科切除以及放射治療，但對于一些無法廣泛切除的橫紋肌肉瘤，只能依靠化療和放療的手段進行治療。臨床上用于治療胚胎型橫紋肌肉瘤的主要藥物是長春新堿和更生霉素。但治療效果不確定且治療同時也存在著嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)，需要開發(fā)新的療效穩(wěn)定又毒副作用小的抗癌藥物。噻唑烷酮類化合物是一類重要的雜環(huán)類化合物。在已上市的藥物中，含有兩個羰基的噻唑烷二酮類化合物作為口服降血糖藥物。另外，研究發(fā)現(xiàn)2、4、5位含有羰基的噻唑烷酮類化合物具有抗菌抗感染抗病毒抗炎癥等多種生物效應(yīng)。近年來，噻唑烷酮的抗癌活性也引起了人們的注意，其中以4-噻唑烷酮在抗腫瘤方面的研究較為廣泛。早期的研究報道，4-噻唑環(huán)核心結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯的選擇性殺死耐藥性癌細胞尤其是肺癌細胞，并誘導(dǎo)細胞凋亡，而對正常細胞無抑制損傷作用。然而，2- (4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮這個新型的噻唑烷酮衍生物在治療橫紋肌肉瘤方面的藥理作用研究和應(yīng)用，經(jīng)權(quán)威機構(gòu)檢索查新，目前國內(nèi)外尚未見報到。因此，研究和開發(fā)抗橫紋肌肉瘤的噻唑烷酮衍生物藥物具有極其重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對目前臨床對橫紋肌肉瘤治療需求，本發(fā)明的目的在于提供一個新型噻唑烷酮衍生物即2- (4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮在制備抗橫紋肌肉瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用組合化學(xué)和藥物化學(xué)方法，合成了一類4-噻唑烷酮類化合物的衍生物，運用橫紋肌肉瘤細胞作為主要篩選模型，將所述化合物對人體胚胎型橫紋肌肉瘤RD細胞進行體外高通量篩選，得到了一個能夠有效降低RD細胞存活率的化合物2- (4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮。經(jīng)研究證實該化合物能夠特異性抑制微管聚合和DyrklB激酶活性，從而引起RD細胞周期阻滯并誘導(dǎo)其凋亡，同時對正常的成肌細胞無明顯毒副作用。本發(fā)明所述噻唑烷酮類化合物2- (4-羥基苯亞胺基)-5_ (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
權(quán)利要求
1.2- (4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮在制備抗橫紋肌肉瘤藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述橫紋肌肉瘤是胚胎型橫紋肌肉瘤。
3.如權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述化合物2-(4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮能有效抑制橫紋肌肉瘤細胞生長IC5tl濃度是O. 65 μ M0
4.如權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述化合物2-(4-羥基苯亞胺基)-5- (3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮能引起人體胚胎型橫紋肌肉瘤RD細胞顯著細胞周期阻滯和細胞凋亡的濃度為5. O μ M。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物2-(4-羥基苯亞胺基)-5-(3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-4-噻唑烷酮在制備抗橫紋肌肉瘤藥物中的應(yīng)用；其中所述化合物在0.65μM即可引起胚胎型橫紋肌肉瘤RD細胞50%的存活抑制效果，并在5.0μM即引起顯著的RD細胞周期阻滯并誘導(dǎo)凋亡，而且該化合物對正常的成肌細胞LHCN-M2的毒性很低。預(yù)示本發(fā)明化合物有望成為橫紋肌肉瘤的主要類型胚胎型橫紋肌肉瘤的有效抗癌藥物，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
文檔編號A61P35/00GK102920700SQ20121043986
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月6日
發(fā)明者閆兵, 李麗文, 周宏鈺, 穆慶鑫, 劉雪姣, 孫海南, 賈建博, 張斌 申請人:山東大學(xué)