專利名稱：具有抗菌活性的(20S,24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一類新的(20S,24S)-OCOtiIIol型人參皂苷類衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細(xì)菌感染疾病用途。
背景技術(shù)：
中藥人參(Panax ginseng C. A. Mey)在我國已有千年的用藥歷史。人參阜苷被認(rèn)為是人參活性的主要成分。近代醫(yī)學(xué)研究證明，人參皂苷具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗高血壓、中樞及代謝調(diào)節(jié)等活性(參見Lars P.Christensen. Ginsenosides Chemistry,Biosynthesis,Analysis,and Potential HealthEffects. Advances is Foodand Nutrition Research, 2008, 55 :1-99)。人參阜苷結(jié)構(gòu)類型大致分為三種dammarane型、oIeanane型和ocotillol型人參阜苷。dammarane型人參阜苷又分為原人參二醇型和原人參三醇型人參阜苷，dammarane型和oleanane型人參阜苷研究較多，而ocotillol型人參阜苷研究很少。Marti' nez-Vazquez, Μ.和LEE, DONGGUN報(bào)道了兩個(gè)ocotillone型化合物具有抗微生物活性(參見Marti' nez-Vazquez,M. ；Marti ' nez, R. ；Espinosa, P. G Fitoterapia.1994，LXV(4),371 ；LEE, DONG GUN.J. Microbiol. Biotechnol. 2002,12 (5)，854-857)。其它 ocotillol 型和 ocotillone 型化合物未見報(bào)道。細(xì)菌感染曾經(jīng)肆虐全球奪去無數(shù)人的生命，隨著青霉素等抗生素的出現(xiàn)，抗細(xì)菌感染藥物取得巨大的成功，然而隨著對(duì)抗生素依賴和濫用，導(dǎo)致了抗藥病菌的出現(xiàn)，曾經(jīng)認(rèn)為在衰退中的細(xì)菌感染疾病開始再度發(fā)生，使現(xiàn)有的抗細(xì)菌感染藥物受到極大地挑戰(zhàn)，凸顯了當(dāng)前抗病菌感染藥物結(jié)構(gòu)類型的匱乏(Pfeltz, R. F. ；ffilkinson, B. J. Curr. DrugTargets :Infect. Disord. 2004，4，273)。歷史上，許多國家利用草藥來治療細(xì)菌感染疾病，一些抗菌藥物也源于天然產(chǎn)物。因此，從天然產(chǎn)物中尋找新的有效、低毒的抗菌藥物引起了研究者極大地興趣。前期研究中，我們從人參中提取、分離、半合成得到了(20S，24S)_環(huán)氧達(dá)瑪烷-3，12，25-三醇及其類似物。由于人參皂苷水溶性低，限制了其在臨床上的應(yīng)用。為了提高水溶性和進(jìn)一步改善此類化合物的活性，我們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望獲得具有多重生物活性、新的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
為尋找結(jié)構(gòu)新穎、具有多重生物活性、制備方便的(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，并進(jìn)一步提供一種治療相應(yīng)疾病或病癥的藥物及其組合物。本發(fā)明提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特征的衍生物或其可藥用鹽。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)所示化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽，其中 R代表氫； R1代表羥基、羥肟代、鄰氯苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、鄰氰基苯甲酰氧基、鄰三氟甲基苯甲酰氧基、對(duì)三氟甲基苯甲酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、苯丙烯酰氧基、對(duì)硝基苯丙烯酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基； R2代表羥基、苯丙烯酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中 R代表氫；R1代表羥基、羥肟代、鄰氰基苯甲酰氧基、間溴苯甲酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、對(duì)硝基苯丙烯酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、氨基乙酰氧基、4-哌啶甲酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基； R2代表羥基、2-羧基苯甲酰氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中有 4- [ (20S, 24S)-環(huán)氧_12 β , 25- _■輕基_達(dá)瑪燒_3 β -氧基]~4~氧代_ 丁酸； 4-[ (20S, 24S)-環(huán)氧-12 β，25- _-輕基-達(dá)瑪燒-3 β -氧基]~4~ 氧代 ~2 (E)_ 稀 _ 丁酸； 5- [ (20S，24S)-環(huán)氧~12 β，25- 一輕基-達(dá)瑪焼-3 β -氧基]~4~氧代_戊酸； 2-[ (20S，24S)-環(huán)氧_12 β，25- 一輕基-達(dá)瑪焼_3 β -氧基]_擬基_苯甲酸； (20S，24S)-環(huán)氧~12 β，25- 一輕基-(3 β -O-氣基乙酸基)_達(dá)瑪焼； (20S，24S)-環(huán)氧-12 β，25- 二羥基-(3 β -0-4-哌啶甲?；?-達(dá)瑪烷； (20S，24S)-環(huán)氧~12 β，25- 一輕基-(3 β -O-鄰氰!基苯甲酸基)_達(dá)瑪焼； (20S，24S)-環(huán)氧~12 β，25- 一輕基-[3 β -O- (E)-對(duì)硝基苯丙稀酸基]_達(dá)瑪焼； (20S，24S)-環(huán)氧_3 β，25- 一輕基-[12 β -O- (E)-苯丙稀酸基]_達(dá)瑪焼； 2-[ (20S，24S)-環(huán)氧_3 β，25- 一輕基-達(dá)瑪焼-12 β -氧基]_擬基_苯甲酸。
5.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療細(xì)菌感染疾病的藥物和可藥用載體。
6.權(quán)利要求5的用途，其中細(xì)菌感染疾病是革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的上呼吸道感染、泌尿道感染腸炎、腹瀉及敗血癥等。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物，結(jié)構(gòu)如通式(I)。本發(fā)明還公開了這些(20S，24S)-ocotillol型人參皂苷類衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗細(xì)菌感染疾病用途。通式(I)
文檔編號(hào)A61K31/58GK102875628SQ20121042218
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者徐進(jìn)宜, 畢毅, 張恒源, 周志文, 彼得·約翰·劉易斯, 馬聰, 陳夏, 張冬, 田華, 解曉妮, 黃文文, 卓小斌 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)