專利名稱：新型的抗菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的抗菌素化合物，以及它們在治療人和其它動物的各種微生物感染和疾病中的用途。
昆蟲和陸生無脊椎動物面臨著許多機(jī)會受微生物病原體感染的危險(xiǎn)，這類病原體是一類成功的生物種群，它們已經(jīng)在地球上存在數(shù)億年，今天已有數(shù)百萬個(gè)種類，遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其它微生物種群的數(shù)量。因此，昆蟲和其它陸生無脊椎動物必須具備有效的避免或克服受潛在感染的方法。
昆蟲與哺乳動物和其它生物體一樣具有基于血細(xì)胞對外來物質(zhì)的非特異性吞噬作用的“先天”免疫系統(tǒng)，當(dāng)受到常規(guī)的微生物誘導(dǎo)物(如脂多糖和(1，3)-β-D-葡聚糖)攻擊時(shí)便產(chǎn)生出一系列的抗微生物肽，如防衛(wèi)素、殺菌肽和attacin。但是，至今沒有證據(jù)表明昆蟲或任何其它無脊椎動物中存在一般在哺乳動物中用于對感染作出響應(yīng)的B-淋巴細(xì)胞/T-淋巴細(xì)胞類型的無性、可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)。因此，昆蟲可能具有其它未被發(fā)現(xiàn)的防疫系統(tǒng)以保護(hù)它們不受微生物的侵犯。
先前還沒有證據(jù)表明昆蟲合成出非肽類抗菌素。20世紀(jì)50年代通過對102種北美節(jié)肢動物進(jìn)行研究(DeCoursey，Webster等人，1953)，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)兩種活性萃取物，并且還推測是因?yàn)榇嬖邗?不具有抗菌素的活性化合物)才具有活性。最近從朝鮮鋸蜂中分離出抗菌化合物對羥基肉桂醛(Leem，Jeong等人，1999)，但是沒有關(guān)于這種化合物的哺乳動物毒性的數(shù)據(jù)。
在1997年至1999年間，本申請人從澳大利亞的東海岸收集了大量的陸生無脊椎動物，并對它們中大多數(shù)進(jìn)行萃取，對萃取物篩選出具有生物活性的種類。來自澳大利亞白蟻的一種具體萃取物Nasutitermes triodiae(等翅目白蟻科)(Froggatt)表現(xiàn)出具有對抗革蘭氏陽性有機(jī)物枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)的抗微生物活性。所述萃取物還表現(xiàn)出僅具有中等水平的對兩種轉(zhuǎn)化哺乳動物細(xì)胞(即SP2/O-Ag8(一種來自Balb/C鼠的非分泌小鼠骨髓瘤細(xì)胞)和NCI-H460(一種來自人的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系))的生長抑制活性。
已從N.triodiae的萃取物中純化出四種具有同質(zhì)性的化合物。它們?yōu)閠rinervitadiene的三醇(式(6))、所述三醇的單乙酸酯(式(8))、兩種具有所述trinervitadiene的碳骨架的二醇(式(7)和(9))。另外，前述三醇的三乙酸酯(式(10))通過與乙酸酐的酯化反應(yīng)來合成。對于這些化合物，除了二醇(9)外，其余均是以前未被報(bào)導(dǎo)過的結(jié)構(gòu)。此外，所有的化合物具有可測量的抗微生物活性，這對于任何trinervitadiene來說是以前未報(bào)導(dǎo)過的性質(zhì)。三醇(6)表現(xiàn)出具有中等良好的抵抗目標(biāo)有機(jī)物的抗微生物效能。新的二醇(7)具有與所述三醇相似的抗微生物效能，而已知的二醇(9)具有2至4倍的效能。單乙酸酯和三乙酸酯盡管比所述二醇或三醇的效能差，但同樣具有活性。在哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)物中的三醇(6)經(jīng)測試表明對哺乳動物細(xì)胞中的受測有機(jī)物具有選擇毒性。
因此這些trinervitadiene化合物可用作人或獸醫(yī)抗菌素，或在工業(yè)或其它加工方法中作為抗菌劑。另外，由于此處提供的結(jié)果第一次說明trinervitadiene的碳骨架衍生物具有抗微生物性質(zhì)，因此可合理地推導(dǎo)出該碳骨架的其它衍生物也同樣具有相似的選擇性抗微生物性質(zhì)。
本發(fā)明公開由此，本發(fā)明第一方面提供了一種治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的下式的化合物，及其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?，或(ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A3分別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
除非另外聲明，否則術(shù)語“低級”是指具有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
適合的“低級烷基”和在術(shù)語“低級烷氧基”、“低級烷硫基”、“低級烷氨基”、“低級烷基磺?；薄ⅰ暗图壨榛鶃喕酋；焙汀暗图壨榛酋Ｑ趸敝械牡图壨榛糠挚蔀橹辨溁蛑ф溁鶊F(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
適合的“低級烯烴”可為CH2、CHCH3、CHCH2、CHCHCH3等。同樣，適合的″低級炔烴″可為CH、CCH3、CCH、CCCH3等。
適合的“低級烷氧基”可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
適合的“低級羧基”可為羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧異丙基、羧丁基、羧異丁基、羧叔丁基等。
適合的“低級醛基”可選自如甲醛、乙醛、丙醛、異丙醛、丁醛、異丁醛、叔丁醛等的醛基。
適合的“低級酮基”可選自甲酮基、乙酮基、丙酮基等。
適合的“低級酯基”可為甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、丁酸酯基、異丁酸酯基、叔丁酸酯基等。
適合的“低級酰氧基”可為乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。
適合的“低級醇基”可為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等基團(tuán)。
適合的“低級烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等，以及低級烷硫基取代的低級烷基，如甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、乙硫基丙基、乙硫基丁基等。
適合的“低級烷氨基”包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，以及單或二(低級烷基)氨基取代的低級烷基，如甲氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、二乙氨基丁基等。
適合的“低級烷基磺?；笨蔀榧谆酋；?、乙基磺酰基、丙基磺?；?、丁基磺酰基等。
適合的“低級烷基亞磺酰基”包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺?；?、丁基亞磺?；?。
適合的“低級烷基磺酰氧基”包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基等。
適合的取代或非取代的雜環(huán)基團(tuán)可為具有5至8個(gè)原子(包括由式(1)的結(jié)構(gòu)貢獻(xiàn)的2-3個(gè)碳原子在內(nèi))的碳和氧主鏈，包括環(huán)縮醛或環(huán)碳酸酯。這些雜環(huán)基可被OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸械囊环N或多種所取代。
優(yōu)選A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR。更優(yōu)選A1、A2、A3、A5、A6、A6、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR。在OR基團(tuán)中的R為如上定義的低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或低級酰基。
優(yōu)選A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。更優(yōu)選A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)。同樣在OR基團(tuán)中的R為如上定義的低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)或低級?；?。
優(yōu)選A12選自低級烷基、低級烯烴或低級炔烴。更優(yōu)選A12選自甲基和CH2。最優(yōu)選A12為CH2。
還優(yōu)選所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，其中R如上定義。
式(1)的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽包括非毒性鹽，如酸加成鹽，如無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽等)，與氨基酸形成的鹽(如精氨酸鹽等)、金屬鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、有機(jī)堿加成鹽(如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽等)等。
優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級烷基、低級烯烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基；條件是當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛；甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
條件是當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
甚至更優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如式(1)中的定義；或下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如式(1)中的定義。
最優(yōu)選用于本發(fā)明方法中的化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trrnervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
對于藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用來說，配制所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，使得可通過任何常規(guī)的途徑給藥，如通過口服、鼻、直腸、陰道、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥途徑給藥。為了方便，優(yōu)選配制所述化合物，使得可通過口服給藥，其中可將所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽與通常已知的粘合物質(zhì)和賦形劑混合。適合的口服制劑可為膠囊劑、片劑、小膠囊劑或糖漿劑的形式。
一般所述化合物或其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽可以有效抗微生物的量，如1至100mg/kg、優(yōu)選5至20mg/kg給藥。
本發(fā)明的方法可用于治療選自如傷口(包括外科傷口)的細(xì)菌感染、肺感染(如肺結(jié)核)、皮膚感染和全身性細(xì)菌感染的抗微生物感染或疾病。
本發(fā)明的第二方面提供了一種用于治療患者的微生物感染或疾病的藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)制劑，所述制劑包括式(1)至(5)中的任一種化合物與適合的藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
式(1)至(5)中的任一種化合物還可用于其它非藥學(xué)/獸醫(yī)學(xué)用途，如消毒劑和清潔劑。
因此，本發(fā)明的第三方面提供了一種對表面(如硬表面，如廚房的臺面、浴室的磚等表面)進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括向所述表面施加一定量的下式的化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且
(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和分A4別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
本發(fā)明的第四方面提供了一種下式的抗微生物化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?，或(ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，
當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上；條件是所述化合物不為1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇。
優(yōu)選第四方面的化合物為基本純的形式。
本發(fā)明的第五方面提供了基本純的形式的抗微生物trinervitadiene化合物，所述化合物可得自象白蟻屬的白蟻。
在整篇說明書中，除非另外聲明，否則術(shù)語“包括”應(yīng)理解為意味著包括所聲明的全部或一部分的成分，或全部或一部分的成分組，但也不排除其它全部或一部分的成分，或全部或一部分的成分組。
包括在本說明書中的任何關(guān)于文件、作用、材料、設(shè)備、制品等的討論僅僅是為本發(fā)明提供背景的目的。但不能認(rèn)為任何或全部這些物質(zhì)或材料均是來自現(xiàn)有技術(shù)的某一部分，或是在本申請的每一個(gè)優(yōu)先權(quán)日前在澳大利亞已經(jīng)存在的、在與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域中的常規(guī)知識。
下面將參考以下非限定性的實(shí)施例來對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
通過以下操作來測定抗微生物活性用所述甲醇溶的萃取物浸透1/4英寸直徑的濾紙片(Bacto)，在冷空氣流中蒸發(fā)去溶劑，將所述濾紙片放入含枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)(ATCC菌株6633；9.2mL的對數(shù)期培養(yǎng)物中，Abs600nm＝1/200mL含1.5％(重量/體積)瓊脂的Luria-Bertani培養(yǎng)基)的細(xì)菌平板中。將所述板在28℃下培養(yǎng)24小時(shí)，測量透明區(qū)域的直徑。將所述萃取物稀釋，按相同方法測試HPLC色譜的流分。在一些情況下，通過將來自色譜柱的流分蒸發(fā)至干燥，然后重新溶解在甲醇中，簡單地直接抽取10μL甲醇溶的樣品至細(xì)菌平板中，接著如上描述進(jìn)行處理。
為了純化流分23，(6)的化合物，通過半制備反相HPLC，采用YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×10mm)(Sapphire Biosystems)將6mL所述甲醇溶萃取物分成12批，每批0.5mL進(jìn)行純化，測試條件如下裝柱條件每批0.5mL萃取物溶劑A＝99.95％水+0.05％(體積比)三氟乙酸溶劑B＝100％乙腈洗脫條件0-2分鐘為100％的A2-22分鐘為線性梯度的0-100％的B22-35分鐘為100％的B流速4mL/min按時(shí)間段收集流分(1分鐘/流分)。在230nm檢測各洗脫液的吸光度。
將12批所有相應(yīng)流分混合，將每種混合流分洗脫液在氮?dú)鈿夥障抡舭l(fā)至干燥。稱量殘余物并再次溶于少量的適合溶劑中，其中溶于甲醇中以進(jìn)行制備或分析HPLC和電霧化質(zhì)譜，溶于氘代氯仿中以進(jìn)行核磁共振(NMR)波譜等。
對于除流分23外的其它流分中的化合物而言，使用相同的方案，但還有以下附加的步驟。再使用4mL萃取物，混合所有20批洗脫液并如上進(jìn)行處理。經(jīng)過第一步制備HPLC步驟后流分24和26中的物質(zhì)為混合物，因此使用以下兩種等濃度色譜法中的一種對所述混合的活性流分作進(jìn)一步純化。
在兩個(gè)等濃度純化中第一步驟均使用相同的YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×10mm)(Sapphire Biosystems)。等濃度方法1(用于純化流分24，(7)分四批)裝柱條件 各批為0.5mL的流分24(7)的甲醇溶液洗脫條件 20分鐘內(nèi)為乙腈∶四氫呋喃∶水*＝42∶28∶30等濃度方法2(用于純化流分26，(8和9)分兩批)裝柱條件 各批為0.5mL的流分26(8和9)的甲醇溶液洗脫條件 25分鐘內(nèi)為乙腈∶水*＝80∶20(*含0.05％三氟乙酸的水(體積比))通過分析HPLC，使用與制備方法相同的洗脫梯度條件(即水-乙腈梯度，接著為100％的乙腈)對純化的流分進(jìn)行測定。唯一不同的是分析柱為YMC ODS-AQ封端的C18柱(250mm×3mm)，流速為0.55mL/min，每次測試時(shí)樣品的裝載量為20μL。
使用一系列的標(biāo)準(zhǔn)光譜技術(shù)測定所述混合活性流分的純度和組成，這些光譜技術(shù)包括電霧化質(zhì)譜(ESMS)、高分辨電轟擊質(zhì)譜(HREIMS)、電轟擊質(zhì)譜(EIMS)和一維和二維方式的300及500MHz的質(zhì)子核磁共振和碳核磁共振。
通過在37℃下將兩種哺乳動物贅生性細(xì)胞系(SP2/0-Ag8(一種來自Balb/C鼠的非分泌小鼠骨髓瘤細(xì)胞系)和NCI-H460(一種來自人的小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系))的培養(yǎng)物暴露在N.trioiae的甲醇溶萃取物的固定稀釋溶液中，或暴露在流分23，(6)的固定濃縮液中19小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)方法使細(xì)胞在無菌的96-孔組織培養(yǎng)聚簇板的孔中生長。使用細(xì)胞增殖劑WST-1(Roche Diagnostics)，按照制造商的說明評估細(xì)胞的生長，并將增殖數(shù)據(jù)與那些得自未處理的對照孔的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。
使用國家委員會制定的肉湯微量稀釋液試驗(yàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(NCCLS，2000.NCCLS文件M7-A5-Method for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，ApprovedStandard-第15版)測定對枯草芽孢桿菌ATCC菌株6633的最低抑制濃度。使用青霉素G和慶大霉素與金黃色葡萄糖球菌ATCC菌株29213和25923和糞腸球菌ATCC菌株29212對該測試進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。按照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)(NCCLS，2000.NCCLS文件M100-S10(M7)-Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；TenthInformational Supplement(Aerobic Dilution).NCCLS，Wayne，Pennsylvania)對標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果進(jìn)行評估。結(jié)果N.triodiae的粗制的70％甲醇溶萃取物顯示出對抗枯草芽孢桿菌的抗微生物活性(在標(biāo)準(zhǔn)濾紙片測試中透明區(qū)的直徑為9mm)和對抗哺乳動物細(xì)胞的中等抑制活性(在約30μg/mL濃度時(shí)為對照樣品的37％)。在相同的測試方案中，對大腸埃希氏菌(Escherichia coli)(一種革蘭氏陰性細(xì)菌)的受試菌株(ACM3221)沒有活性。
在對甲醇溶活性物進(jìn)行色譜分離后，測定在22至23分鐘(流分23)的部分洗脫液以及23至24分鐘(流分24)和25至26分鐘(流分26)的部分洗脫液的抗微生物活性。流分23從6mL粗制萃取物中得到總量為9mg的純化合物，表明原始濃度為1.5mg/mL。
流分23(6)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測定為C20H32O3，其中ESMS出現(xiàn)m/z343(MNa+)和m/z663(M2Na+)的鈉化離子(sodiated ion)，而HREIMS出現(xiàn)m/z302.2243的M+-H2O離子，其中對C20H30O2的m/z計(jì)算為302.2246。
流分23中的化合物(6)的1H NMR和13C NMR的化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表1中。確定流分23中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇(6)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過。
化合物(6)對抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤50μg/mL。經(jīng)過純化的化合物(6)在高達(dá)100μg/mL的濃度下也沒有被檢測出具有抑制NCI-H460細(xì)胞的增殖的作用?；衔?6)在高達(dá)30μg/mL的濃度下也沒有被檢測出具有抑制SP2/O細(xì)胞的增殖的作用。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3，5α，18-三醇流分24同樣顯示出抗微生物活性的流分24中的物質(zhì)經(jīng)過第一色譜步驟后為至少兩種化合物的混合物。因此進(jìn)行如上所述的“等濃度法1”，收集在14至17分鐘洗脫出的生物活性u.v.-吸收單峰的流分。
從10mL原料中純化得到總量為4mg的存在于流分24中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.4mg/mL。
流分24(7)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測定為C20H32O2，其中ESMS出現(xiàn)m/z327(MNa+)的鈉化離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z304.2403的M+離子，其中對C20H30O2的m/z計(jì)算為304.2402。
流分24中的化合物(7)的1H NMR和13C NMR的化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表2中。確定流分24中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α-二醇(7)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中5μg的化合物(7)得到直徑7mm的透明區(qū)?；衔?7)對抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤50μg/mL。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇流分26流分26中的物質(zhì)經(jīng)過第一色譜步驟后為至少兩種生物活性化合物的混合物。因此進(jìn)行如上所述的“等濃度法2”并收集兩種活性流分。將在約12分鐘時(shí)從色譜柱中洗脫出的第一種流分標(biāo)記為流分26A，將在約14分鐘時(shí)從色譜柱中洗脫出的第二種流分標(biāo)記為流分26B。流分26A從10mL原料中純化得到總量為0.5mg的存在于流分26A中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.05mg/mL。
流分26A(8)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測定為C22H34O4，其中ESMS出現(xiàn)m/z 345(MH+-H2O)，363(MH+)、385(MNa+)、747(M2Na+)的離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z362.2460的M+離子，其中C22H34O4應(yīng)在362.2457出現(xiàn)；出現(xiàn)m/z344.2350的M+-H2O離子，其中C22H32O3應(yīng)在344.2351出現(xiàn)。
流分26A中的三醇的單乙酸酯(8)的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表3中。通過對所述三醇(6)的部分乙?；?，并證實(shí)在所得的乙?；旌衔镏写嬖诘闹饕M分與天然的三醇單乙酸酯的保留時(shí)間和1H NMR波譜一致來進(jìn)一步證實(shí)所述三醇單乙酸酯。使用的方法如下使所述三醇(6)(1mg)和乙酸酐(10μL)的無水吡啶溶液(100μL)在室溫下保持3小時(shí)。將反應(yīng)物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，使所得萃取物通過制備HPLC洗脫，采用標(biāo)準(zhǔn)柱，采用50∶50至100∶0的乙腈/水梯度洗脫液。當(dāng)在正常的梯度洗脫條件下分析保留時(shí)間為18分鐘的流分時(shí)，表明該流分包含的主要組分與天然三醇單乙酸酯(8)的保留時(shí)間一致。該主要組分的1H NMR波譜(表3)也與天然三醇單乙酸酯(8)的匹配。
因此確定流分26A中的化合物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯(8)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中未知濃度和質(zhì)量的化合物(8)得到直徑15mm的透明區(qū)。在標(biāo)準(zhǔn)肉湯微量稀釋試驗(yàn)中，化合物(8)對抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為＞50μg/mL。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯流分26B從10mL原料中純化得到總量為1.5mg的存在于流分26B中的純生物活性化合物，表明在粗制萃取物中原始濃度約為0.15mg/mL。
流分26B(9)中的化合物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測定為C20H32O2，其中ESMS出現(xiàn)m/z327(MNa+)、631(M2Na+)的離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z304.2404的M+離子，其中C20H32O2應(yīng)在304.2402出現(xiàn)。
流分26B中的trinervitadiene二醇(9)的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表4中。通過將對流分26B的化合物測得的化學(xué)位移與以前公開的1(15)，8(19)-trinervitadiene-2β，3α-二醇(9)的1H NMR數(shù)據(jù)(Goh，Chuah等人，1984；Braekman，Daloze等人，1983；Prestwich & Collins，1981；Prestwich等人，1976b)比較確定其就是1(15)，8(19)-trinervitadiene-2β，3α-二醇(9)。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中未知濃度和質(zhì)量的化合物(9)得到直徑15mm的透明區(qū)。在標(biāo)準(zhǔn)肉湯微量稀釋試驗(yàn)中，化合物(9)對抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為≤25μg/mL。雖然該化合物的結(jié)構(gòu)已被公開(Goh，Chuah等人，1984；Braekman，Daloze等人，1983；Prestwich &Collins，1981；Prestwich等人，1976b)，但以前并沒有報(bào)導(dǎo)其具有潛在的抗微生物活性。 1(15)，8(19)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)通過將三醇(6)乙酰化合成1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)。使所述三醇(6)(1mg)和乙酸酐(30μL)的無水吡啶溶液(100μL)在室溫下保持3天。將反應(yīng)物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，使所得萃取物通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下的制備HPLC。收集主要的流分，并通過短的硅膠柱(含二氯甲烷)過濾，得到三乙酸酯(10)(1mg)，在上述材料和方法部分中描述的標(biāo)準(zhǔn)分析HPLC條件下進(jìn)行色譜分析時(shí)，該化合物在洗脫時(shí)在第28分鐘出現(xiàn)單主峰。
所述反應(yīng)產(chǎn)物的分子式經(jīng)ESMS和HREIMS測定為C26H38O6，其中ESMS出現(xiàn)m/z469(MNa+)的鈉化離子，而HREIMS出現(xiàn)m/z386.2449的M+-AcOH離子，其中C24H34O4應(yīng)在386.2457出現(xiàn)。
所述trinervitadiene三醇三乙酸酯(10)的反應(yīng)產(chǎn)物的1H NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)顯示在表5中。因此確定該乙酰化產(chǎn)物為1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)。該化合物在以前未被報(bào)導(dǎo)過。
在紙片擴(kuò)散試驗(yàn)中5μg的化合物(10)得到直徑11mm的透明區(qū)?；衔?10)對抗枯草芽孢桿菌的最低抑制濃度估計(jì)為＞50μg/mL。 1(15)，8(19)-trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯還發(fā)現(xiàn)只從N.exitiosus種的工蟻(worker)得到的萃取物沒有顯示出抗微生物活性，并沒有顯示出任何屬于trinervitadiene衍生物的u.v.吸收特征峰，所述萃取物在標(biāo)準(zhǔn)梯度HPLC色譜中在22-28分鐘區(qū)間洗脫出。另一方面，與上述工蟻同巢的兵蟻的萃取物顯示出抗微生物活性。
當(dāng)將兵蟻的萃取物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)梯度HPLC色譜分析時(shí)，觀察到trinervitadiene衍生物的生物活性u.v.-吸收特征峰。這表明在萃取前將兵蟻和工蟻分開可提高檢測和純化生物活性trinervitadiene衍生物兩者的效率。討論先前已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了一系列來自白蟻的具有trinervitadiene碳骨架的化合物(如Prestwich，Tanis等人，1976a，b；Vrkoc，Budesinsky等人，1978a，b；Dupont，Braekman等人，1981；Prestwich，Spanton等人，1981；Baker & Walmsley，1982；Braekman，Daloze等人，1986)。在許多屬于白蟻科、Nasutitermitinae亞科的9個(gè)白蟻屬的白蟻種的萃取物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了trinervitadiene衍生物。但是，本發(fā)明是第一次將這些報(bào)導(dǎo)的化合物(6、7和8)進(jìn)行分離，并第一次制備出化合物(6)的三乙酸酯(10)。這些化合物的新穎性可通過先前沒有報(bào)導(dǎo)過在trinervitadiene衍生物的碳骨架的5和18位上羥基化或由其它取代基取代的事實(shí)(如化合物(6))來支持。另外，先前沒有報(bào)導(dǎo)過關(guān)于任何trinervitadiene或其衍生物，包括其分離或制備在此處描述的化合物(6、7、8、9和10)的抗微生物活性的數(shù)據(jù)。
已確定化合物(6)具有≤50ppm的最低抑制濃度，并且其對微生物細(xì)胞的毒性為其對人細(xì)胞毒性的至少兩倍，可能具有比這高得多的選擇性。式(9)的化合物具有≤25ppm的最低抑制濃度，并在低至12ppm時(shí)仍具有顯著的抑制活性。化合物(7)、(8)和(10)具有較低但仍可檢測的抗微生物活性。例如，羥基的乙?；坪踅档土嘶钚?，但沒有消除活性，而還可明確的是在trinervitadiene碳骨架上的基團(tuán)的數(shù)目和排列可調(diào)節(jié)抗微生物活性的水平。
因此，可期望將化合物(6、7、8、9和10)和其它其中基團(tuán)的數(shù)目、位置和性質(zhì)發(fā)生改變(如化合物11-16的具體衍生物)的trinervitadiene衍生物用作抗菌素或用于上述的一些其它目的中?；蛘?，它們可作為研制具有增強(qiáng)的抗菌活性的衍生物的最重要的化合物。
有趣的是對工蟻的防御分泌物的作用的進(jìn)一步研究導(dǎo)致將trinervitadiene衍生物分為“防御化合物”(即是假設(shè)它們的功能僅僅是防御白蟻群體抵抗無脊椎動物或脊椎動物捕食者的進(jìn)攻)類型。但是，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)這些化合物所具有的抗微生物活性提高了它們在白蟻群體中抑制微生物寄生蟲的天然功能的可能性。表11(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇(6)的1H和13C NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
a化學(xué)位移，(δ)在75.43MHz下采用CDCl3(76.9)作為CDCl3溶液的參比；b化學(xué)位移，(δ)在500MHz下采用CHCl3(7.26)作為CDCl3溶液的參比；c當(dāng)獨(dú)立的質(zhì)子多重峰為無法分辨的化學(xué)位移時(shí)取粗略估計(jì)值。表21(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇(7)的1H和13C NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表31(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯(8)的1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表41(15)，8(9)-Trinevitadiene-2β，3α-二醇(9)的1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
表51(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯(10)的1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
參考文獻(xiàn)Baker，R.，S.Walmsley(1982)“Soldier defense secretions of theSouth American termites Cortaritermes silvestri，Nasutitermes sp N.D.And Nasutitermes kemneri.(南美白蟻Cortaritermes silvestri，N.D.象白蟻(Nasutitermes sp N.D.)和kemneri象白蟻(Nasutitermes kemneri)的兵蟻防御分泌物)”Tetrahedron38(13)1899-1910。
Braekman，J.C，D.Daloze等人(1983).″Chemical composition of thefrontal gland secretion from soldiers of Nasutitermes lujae(Termitidae，Nasutitermitinae).(lujae象白蟻(Nasutitermes lujae)(白蟻科，象白蟻屬)的兵蟻的額腺分泌物的化學(xué)組成)″Tetrahedron39(24)4237-4241。
Braekman，J.C.，D.Daloze等人(1986).″Two new C-20 substitutedtrinervitane diterpenes from a Neo-Guinean Nasutitermes species.(兩種新型的得自Neo-Guinean象白蟻種的C-20取代的trinervitadiene二萜)″Bulletin of the Chemical Society of Belgium95(9-10)915-919。
DeCoursey，J.D.，A.P.Webster等人(1953).″An antibacterial agentfrom.(得自赤擬古盜(Tribolium castaneum)(Herbst)的抗菌劑)″Annals ofthe Entomological Societv of America46386-392。
Dupont，A.，J.C.Braekman等人(1981).″Chemical composition ofthe frontal gland secretions from Neo-Guinean nasute termite soldiers.(得自Neo-Guinean長鼻白蟻兵蟻的額腺分泌物的化學(xué)組成)″Bulletin ofthe Chemical Society of Belgium90(5)485-499。
Goh，S.H.，C.H.Chuah等人(1984).″Extreme intraspecific chemicalvariability in soldier defense secretions of allopatric and sympatriccolonies of Longipeditermes longipes.(Longipeditermes longipes的異域和同域群體的兵蟻防御分泌物的極端種內(nèi)化學(xué)變異性)″J.Chem.Ecol.10(6)929-944.
Leem，J.Y.，I.J.Jeong等人(1999).″Isolation of p-hydroxycinnamaldehyde as an antibacterial substance from the saw flyAcantholyda parki S.(得自產(chǎn)卵鋸蠅parki屬阿扁葉蜂(Acantholyda parkiS.)的作為抗菌物質(zhì)的對羥基肉桂醛的分離)″FEBS Letters44253-56。
Prestwich，G.D.，M.S.Collins(1981).″Chemotaxonomy ofSubulitermes and Nasutitermes termite soldier defense secretions.Evidence against the hypothesis of diphyletic evolution of theNasutitermitinae.(Subulitermes和象白蟻兵蟻防御分泌物的化學(xué)分類學(xué)，反對象白蟻亞族的二源進(jìn)化假設(shè)的證據(jù))″Biochem.Syst.Ecol.9(1)83-88。
Prestwich，G.D.，S.G.Spanton等人(1981).″New tricyclic diterpenepropionate esters from a termite soldier defense secretion.(得自白蟻兵蟻分泌物的新三環(huán)二萜丙酸酯)″Tetrahedron Letters22(17)1563-1566。
Prestwich，G.D.，P.Tanis等人(1976a).″Nasute termite soldierfrontal gland secretions.1.Structure of trinervi-2β，3α，9α-tiol 9-O-Acetate，a novel diterpene from Trinervitermes soldiers.(長鼻白蟻兵蟻的額腺分泌物，1.trinervi-2β，3α，9α-三醇9-O-乙酸酯的結(jié)構(gòu)，一種得自鼻白蟻兵蟻的新二萜)″Journal of the American Chemical Society98(19)6061-6062.
Prestwich，G.D.，S.P.Tanis等人(1976b).″Nasute termite soldierfrontal gland secretions.2.Structures of trinervitene congeners fromTrinervitermes soldiers.(長鼻白蟻兵蟻的額腺分泌物，2.得自鼻白蟻兵蟻的trinervitene同族元素的結(jié)構(gòu))″Journal of the American ChemicalSociety98(19)6062-6064。
Vrkoc，J.，M.Budesinsky等人(1978a).″Structure of 2α，3α-dihydroxy-and 2α，3β-dihydroxy-1(15)，8(19)-trinervitadienes fromNasutitermes costalis(Holmgren).(得自costalis象白蟻(Nasutitermescostalis)(Holmgren)的2α，3α-二羥基-和2α，3β-二羥基-1(15)，8(19)-trinervitadienes的結(jié)構(gòu))″Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications432478-2485。
Vrkoc，J.，M.Budesinsky等人(1978b).″Structure of trinervitenediterpenoids from Nasutitermes rippertii (Rambur).(得自rippertii象白蟻(Nasutitermes rippertii)(Rambur)的trinervitene雙萜的結(jié)構(gòu))″Collectionof Czechoslovak Chemical Communications431125-1132。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解在沒有偏離本發(fā)明廣泛的宗旨或范圍下可對本發(fā)明(如具體的實(shí)施方案)作出各種變化和/或修改。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案在各方面都應(yīng)認(rèn)為是舉例說明，而非是對本發(fā)明的限定。
權(quán)利要求
1.一種治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的下式的化合物，及其藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?，或(ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
6.權(quán)利要求5的方法，其中A12選自甲基和CH2。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
8.權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級烷基、低級烯烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 13.權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
14.權(quán)利要求13的方法，其中A12選自甲基和CH2。
15.權(quán)利要求9至14中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
16.權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和O；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
20.權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
21.權(quán)利要求20的方法，其中A12選自甲基和CH2。
22.權(quán)利要求17至21中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中R為甲基或乙基。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求1的定義。
25.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求1的定義。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中A4、A7、A8和A10獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 27.權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
28.權(quán)利要求27的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 29.權(quán)利要求24至28中任一項(xiàng)的方法，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
30.權(quán)利要求26至29中任一項(xiàng)的方法，其中所述R為甲基或乙基。
31.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
32.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)的方法，其中將所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽以1至100mg/kg的量給予所述患者。
33.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗微生物感染或疾病選自傷口的細(xì)菌感染、肺感染、皮膚感染和全身性細(xì)菌感染。
34.一種用于治療患者的微生物感染或疾病的藥學(xué)和/或獸醫(yī)學(xué)制劑，所述制劑包括權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽與適合的藥學(xué)上/獸醫(yī)學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。
35.一種對表面進(jìn)行消毒的方法，所述方法包括向所述表面施加一定量的下式的化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺酰基、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺?；?、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋Ｑ趸?；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級酰基。
37.權(quán)利要求35或36的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
38.權(quán)利要求37的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
39.權(quán)利要求35至38中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
40.權(quán)利要求39的方法，其中A12選自甲基和CH2。
41.權(quán)利要求35至40中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
42.權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
43.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級烷基、低級烯烴、低級烷氧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
44.權(quán)利要求43的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
45.權(quán)利要求43或44的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
46.權(quán)利要求45的方法，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
47.權(quán)利要求43至46中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
48.權(quán)利要求47的方法，其中A12選自甲基和CH2。
49.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
50.權(quán)利要求43至49中任一項(xiàng)的方法，其中R為甲基或乙基。
51.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)、OCH和OCCH3。
52.權(quán)利要求51的方法，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛；甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
53.權(quán)利要求51或52的方法，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
54.權(quán)利要求51至53中任一項(xiàng)的方法，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
55.權(quán)利要求54的方法，其中A12選自CH2和CH。
56.權(quán)利要求51至55中任一項(xiàng)的方法，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
57.權(quán)利要求56的方法，其中R為甲基或乙基。
58.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求35的定義。
59.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求35的定義。
60.權(quán)利要求58或59的方法，其中A4、A7、A8和A9獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 61.權(quán)利要求58至60中任一項(xiàng)的方法，其中A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
62.權(quán)利要求61的方法，其中A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級酰基。
63.權(quán)利要求58至62中任一項(xiàng)的方法，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
64.權(quán)利要求58至63中任一項(xiàng)的方法，其中所述R為甲基或乙基。
65.權(quán)利要求35的方法，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
66.一種下式的抗微生物化合物及其鹽 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且(i)取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺酰基、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺酰氧基，或(ii)取代基對A1和A2、A1和A3、A2和A3、A2和A4、A3和A4、A3和A5、A4和A5、A4和A6、A5和A6、A6和A7、A7和A8、A7和A9、A8和A9、A8和A10、A9和A10、A9和A11、A10和A11、A11和A12、A1和A12、A2和A12中的任何一對或多對形成取代或非取代雜環(huán)基團(tuán)，其中任何沒有形成取代或非取代雜環(huán)的取代基，包括A13獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2、低級烷基、低級烯烴、低級炔烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基、低級醇基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基磺酰基、低級烷基亞磺酰基和低級烷基磺酰氧基；條件是C1和C2、C1和C15之間的鍵只有一個(gè)可為雙鍵或環(huán)氧鍵，當(dāng)C1和C2之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A7通過單鍵鍵合到C2上，當(dāng)C1和C15之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A13通過單鍵鍵合到C15上，當(dāng)C8和C9之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A1和A12分別通過單鍵鍵合到C9和C8上，并且當(dāng)C11和C12之間的鍵為雙鍵或環(huán)氧鍵時(shí)，A3和A4分別通過單鍵鍵合到C11和C12上；進(jìn)一步的條件是所述化合物不是1(15)，8(9)-Trinervitadiene-2β，3α-二醇。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級酰基。
68.權(quán)利要求66或67的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
70.權(quán)利要求66至69中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
71.權(quán)利要求70的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
72.權(quán)利要求66至71中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
73.權(quán)利要求67至72中任一項(xiàng)的化合物，其中R為甲基或乙基。
74.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O、低級烷基、低級烯烴、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
76.權(quán)利要求74或75的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
77.權(quán)利要求76的化合物，其中A4和A13獨(dú)立選自甲基、甲酸酯基和甲醇基團(tuán)，A9選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 78.權(quán)利要求74至77中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自低級烷基、低級烯烴和低級炔烴。
79.權(quán)利要求78的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
80.權(quán)利要求74至79中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
81.權(quán)利要求75至84中任一項(xiàng)的化合物，其中R為甲基或乙基。
82.權(quán)利要求66的方法，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧鍵，并且取代基A1至A13獨(dú)立選自H、OH、O；甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
83.權(quán)利要求82的化合物，其中A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、A10和A11獨(dú)立選自H、OH；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)；以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
84.權(quán)利要求82或83的化合物，其中A4、A9和A13獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、丁基；亞甲基、亞乙基和亞丙基；甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酮、乙酮和丙酮基團(tuán)；甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯基團(tuán)以及甲醇、乙醇、丙醇和丁醇基團(tuán)。
85.權(quán)利要求82至84中任一項(xiàng)的化合物，其中A12選自甲基、乙基、丙基、丁基、亞甲基、亞乙基和亞丙基。
86.權(quán)利要求89的化合物，其中A12選自甲基和CH2。
87.權(quán)利要求82至86中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A1至A12中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
88.權(quán)利要求87的化合物，其中R為甲基或乙基。
89.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求66的定義。
90.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物及其鹽具有下式 其中取代基A4、A7、A8、A9、A10和A13如權(quán)利要求66的定義。
91.權(quán)利要求89或90的化合物，其中A4、A7、A8和A10獨(dú)立選自H、OH、O、SH、NH2和OR，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?br> 92.權(quán)利要求89至91中任一項(xiàng)的化合物，其中A9和A13獨(dú)立選自低級烷基、低級烷氧基、低級羧基、低級醛基、低級酮基、低級酯基、低級酰氧基和低級醇基。
93.權(quán)利要求96的化合物，其中A9和A13獨(dú)立選自甲醇和CH2OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基或低級?；?。
94.權(quán)利要求89至93中任一項(xiàng)的化合物，其中所述A4、A7、A8、A9、A10和A13中至少兩個(gè)由OH或OR基團(tuán)組成或包括OH或OR基團(tuán)，在OR基團(tuán)中的R為低級烷基。
95.權(quán)利要求89至94中任一項(xiàng)的化合物，其中所述R為甲基或乙基。
96.權(quán)利要求66的化合物，其中所述化合物選自1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α-二醇，1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇5-乙酸酯，和1(15)，8(19)-Trinervitadiene-3α，5α，18-三醇3，5，18-三乙酸酯。
97.權(quán)利要求66至96中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為基本純的形式。
98.一種基本純形式的抗微生物trinervitadiene化合物，所述化合物可得自象白蟻屬的白蟻。
全文摘要
用于治療患者的微生物感染或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式(1)的化合物。式中點(diǎn)劃線表示單鍵或雙鍵或環(huán)氧化鍵，A
文檔編號A61K31/22GK1443150SQ01813108
公開日2003年9月17日 申請日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月22日
發(fā)明者R·W·里卡茲, C·趙, S·C·特羅維爾 申請人:聯(lián)邦科學(xué)及工業(yè)研究組織