專利名稱：作為 gsk-3 抑制劑的螺環(huán)狀氨基喹諾酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了治療GSK-3介導的疾病的化合物、組合物和方法。本發(fā)明提供的化合物為作為GSK-3抑制劑的螺環(huán)狀氨基喹諾酮。糖原合成酶激酶(GSK-幻是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有由不同基因編碼的 α 和 β 異構(gòu)體[Coghlan 等人，Chemistry & Biology, 7，793-803 (2000)以及 Kim 和 Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev. , 10, 508-514 (2000) ] GSK-3 已經(jīng)與各種疾病相關(guān)聯(lián)，包括糖尿病、阿耳茨海默氏病、CNS紊亂如躁狂抑郁性紊亂和神經(jīng)退行性疾病以及心肌肥厚[參見，例如，WO 99/65897 ；WO 00/38675 ；和Haq等人，J. Cell Biol. (2000) 151,117] 這些疾病可源于或者可導致GSK-3參與的特定細胞信號轉(zhuǎn)導途徑的異常運行。已發(fā)現(xiàn)GSK-3可磷酸化一系列調(diào)節(jié)蛋白并調(diào)整這些調(diào)節(jié)蛋白的活性。這包括糖原合成酶(其為碳源合成所需的速率限制性酶)、微管相關(guān)蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β-連珠蛋白、翻譯起始因子elF-2B以及ATP檸檬酸裂解酶、洋蟲膠、熱休克因子-l、C-Jim、C-myC、 c-myb、CREB和CEPB α。這些多樣化的靶標使GSK-3與細胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面相關(guān)聯(lián)。GSK-3的小分子抑制劑已有報道[W0 99/65897 (Chiron)和WO 00/38675 (SmithKline Beecham)]，然而，仍然需要尋找更有效治療GSK-3介導的疾病的治療劑。發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物可具有式(I)
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rta和R5b為氫。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為氫。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的化合物，其中X1為0。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項所述的化合物，其中Y1為鍵。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其中R3為CN。
7.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其中R3為C(0)R3a。
8.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其中R3為C(NH)NH0H。
9.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的化合物，其中R3為5-四唑基。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中滬為0H。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X1為0而R2為氫。
12.如權(quán)利要求1-11任意一項所述的化合物，其中Ra為氫。
13.如權(quán)利要求1-12任意一項所述的化合物，其中X3為取代或未取代的C1-C3亞烴基， 其中該取代基當存在時選自1至4個Q2基團，其中Q2為烷基或鹵代烷基。
14.如權(quán)利要求1-13任意一項所述的化合物，其中A為取代或未取代的C1-C2亞烴基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中A被1至4個Q2基團所取代，其中Q2為烷基或鹵代烷基；且P為0。
16.如權(quán)利要求1-15任意一項所述的化合物，其中X2為CH2。
17.如權(quán)利要求1-15任意一項所述的化合物，其中X2為0。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中A為CH2;p為0而q為2。
19.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中X1為0。
20.如權(quán)利要求1-19任意一項所述的化合物，其中R6為F。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R5a和R5b為氫。
23.如權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3為CN。
24.如權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3為C(0)R3a。
25.如權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3為C(NH)NH0H。
26.如權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R3為5-四唑基。
27.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中R3a為0H。
28.如權(quán)利要求21-27任意一項所述的化合物，其中Ra為氫。
29.一種化合物，其選自
30.
31.包含如權(quán)利要求1-30任意一項所述化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
32.用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病的方法，其包括施用如權(quán)利要求1-30任意一項所述的化合物。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述GSK-3介導的疾病為糖尿病、與糖尿病相關(guān)的病癥、阿耳茨海默氏病、帕金森氏癥、進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森癥-失智復合癥、皮克氏病、皮層基底節(jié)變性、額顳癡呆、亨丁頓氏舞蹈癥、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、神經(jīng)外傷性疾病、抑郁癥、雙相情感性精神障礙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、敗血病、胰癌、卵巢癌或骨質(zhì)疏松癥。
34.如權(quán)利要求1-30任意一項所述的化合物，其用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病。
35.如權(quán)利要求1-30任意一項所述的化合物在制備用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病的藥物中的用途。
36.一種制造物品，其包含包裝材料，包含在該包裝材料中的可用于治療、預防或改善GSK-3介導的疾病的權(quán)利要求1-30任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及說明該化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被用于治療、 預防或改善GSK-3介導的疾病的標簽。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有式I的螺環(huán)狀氨基喹諾酮及包含該化合物的組合物。本發(fā)明提供的所述化合物和組合物可用于預防、改善或治療GSK-3介導的疾病。在式(I)中X1為O或NR8；A為鍵或取代或未取代的C1-C2亞烴基，其中所述取代基當存在時選自1至4個Q2基團；其中Q2為烷基或鹵代烷基；p為0或1；而q為0至2的整數(shù)。
文檔編號A61P25/18GK102344457SQ20111020692
公開日2012年2月8日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月12日
發(fā)明者中村凌子, 岡田恭子, 安娜·凱特琳·扎德寧斯, 李蓓, 歐娜·科茨歐瓦, 湯本和宏, 河野靖, 瀨戶茂樹, 福田恭通, 野村正寬 申請人:杏林制藥株式會社