專利名稱：具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物、制備方法及用途。
背景技術(shù)：
三環(huán)類(Tricyclines)化合物是第二代H1受體拮抗劑的一個(gè)重要分支,它是由乙二胺類、氨烷基醚類和丙胺類H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳環(huán)部分通過不同基團(tuán)以鄰位相連，形成三環(huán)結(jié)構(gòu)，再運(yùn)用生物電子等排等方法加以修飾，而形成的一類抗過敏藥。
H1受體拮抗劑可競爭性地與H1受體結(jié)合而阻斷組胺與H1受體的作用，從而抑制組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，起到抗過敏的作用。H1受體拮抗劑大致可以被劃分為兩代，第一代稱為傳統(tǒng)抗組胺藥物，它們?nèi)菀淄高^血腦屏障與相關(guān)受體發(fā)生親和反應(yīng)，致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率約為50%。而第二代則被稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥(NSA)，致中樞鎮(zhèn)靜作用的發(fā)生率降至 7%，且耐受性好。然而，第二代H1受體拮抗劑對心血管系統(tǒng)具有潛在毒性，主要會導(dǎo)致心律失常。因此人們一直在繼續(xù)尋找毒性作用更小、活性更強(qiáng)甚至具有多重活性的新型H1受體拮抗劑。
盡管許多三環(huán) 類抗組胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地氯雷他定。但隨著研究的深入，其副作用逐漸顯現(xiàn)出來。在較低濃度下，地氯雷他定對M型膽堿受體的親和力與組胺H1受體類似，因此不可避免地可能出現(xiàn)疲勞、口干、眩暈、頭痛等癥狀，同時(shí)其對缺乏血腦屏障抵抗力的患者也可能引起鎮(zhèn)靜作用。另外，地氯雷他定在高濃度下對鉀通道有一定的抑制作用，由此也可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。因此，對地氯雷他定進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)而篩選出抗組胺活性更強(qiáng)、毒副作用更低的新藥具有重要的研究價(jià)值。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供高活性、毒副作用更低的具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物的制備方法。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物在制備抗組胺藥物中的應(yīng)用。
具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物，命名為N- (4-氯環(huán)己基)地氯雷他定(I)，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物，命名為N-(4-氯環(huán)己基)地氯雷他定(I)，其結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求1的具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物的制備方法，其特征是包括如下步驟 (1)先將丙烯酸甲酯加入到第一種有機(jī)溶劑中，攪拌下加入(S)-4-氨基環(huán)己醇反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物； (2)將第二種有機(jī)溶劑加入到另一容器中，加入有機(jī)堿或無機(jī)堿，加入加成產(chǎn)物，在溶劑的回流溫度下反應(yīng)，得到環(huán)合產(chǎn)物的反應(yīng)液； (3)向所述環(huán)合產(chǎn)物反應(yīng)液中加入濃鹽酸，分液取鹽酸相，加熱鹽酸至回流反應(yīng)，冷卻至室溫，調(diào)pH=12，用第三種有機(jī)溶劑萃取三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除有機(jī)溶劑得到粗品，經(jīng)硅膠柱層析分離得到化合物(II); 所述化合物(II)的結(jié)構(gòu)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述第一種有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述第二種有機(jī)溶劑為甲苯，二甲苯，四氫呋喃或二氧六環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述有機(jī)堿為甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述無機(jī)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，鈉或鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是所述第三種有機(jī)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或乙醚。
8.權(quán)利要求1的一種具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物在制備抗組胺藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物、制備方法及用途，具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物，命名為N-(4-氯環(huán)己基)地氯雷他定(I)，其結(jié)構(gòu)式為實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的具有抗組胺活性的三環(huán)類化合物可競爭性地與機(jī)體H1受體結(jié)合而阻斷組胺與H1受體的作用，從而抑制組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，起到抗過敏的作用。實(shí)驗(yàn)表明，該類化合物與陽性對照物地氯雷他定組比較，具有較強(qiáng)的抗組胺活性，較低的鎮(zhèn)靜副作用和抗膽堿副作用。
文檔編號A61P37/08GK102993172SQ20121056214
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者陳立功, 王東華, 閆喜龍, 李陽, 林艷 申請人:天津大學(xué)