專(zhuān)利名稱(chēng)：：1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和在制備預(yù)防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴(lài)型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等。OHHN"^‘式中R1,R2,R3,R4表示H、鹵素、C1C12烷基、C3C7環(huán)烷基、C6C12芳基、C1C12烷氧基、C6C12芳氧基、C1C12烷硫基、C6C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、cf3、NR6R7；R6,R7表示H^C1C12烷基、C6C12芳基；禮，R2,R3,R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1,R2,R3,R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。
背景技術(shù)：
：雄激素(Androgen)是睪酮、二氫睪酮、腎上腺雄酮等激素的總稱(chēng)，主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，腎上腺皮質(zhì)和卵巢也能分泌少量雄激素，因此在男性和女性體內(nèi)均存在一定比例的雄激素。雄激素通過(guò)與雄激素受體(AndrogenReceptor,AR)結(jié)合發(fā)揮重要生理功能，如男性胎兒生殖器官的形成(前列腺、貯精囊、附睪等)、第二性征的發(fā)育及維持、精子產(chǎn)生、蛋白同化作用、以及促進(jìn)細(xì)胞分化和組織生長(zhǎng)等。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發(fā)多種疾病或加速疾病進(jìn)程，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴(lài)型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等，這些疾病不僅嚴(yán)重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質(zhì)量。雄激素與其受體的作用機(jī)制包括一系列復(fù)雜而又精密的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，然而二者的特異性結(jié)合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相關(guān)疾病的產(chǎn)生，或是由于激素水平失常，或是因?yàn)槭荏w功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關(guān)系；在患病個(gè)體中，利用藥物加強(qiáng)或抑制受體活化水平可達(dá)到治療相關(guān)疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關(guān)的多種疾病和癥狀當(dāng)中，AR是重要的靶標(biāo)。對(duì)于代謝和內(nèi)分泌性疾病，AR調(diào)節(jié)劑可用于預(yù)防或/和治療各種因雄激素代謝和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病。調(diào)節(jié)雄激素與其受體作用的藥物，根據(jù)其藥效，可分為雄激素激動(dòng)劑和拮抗劑。目前，臨床上常用的雄激素受體調(diào)節(jié)劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為留體類(lèi)和非留體類(lèi)，留體類(lèi)激動(dòng)劑藥物除內(nèi)源性的雄激素外，還包括睪酮和二氫睪酮的衍生物(如甲睪酮、丙酸睪酮等)，及其合成留體類(lèi)似物(如苯丙酸諾龍、氯司替勃、羥甲烯龍、司坦唑醇等)；留體類(lèi)拮抗劑藥物則以醋酸環(huán)丙孕酮(CyproteroneAcetate)為代表。非留體類(lèi)AR調(diào)節(jié)劑藥物包括氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等，均為受體拮抗劑；已有文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道了一些非留體AR激動(dòng)劑，但目前尚處于臨床和臨床前研究階段。在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是留體或非留體類(lèi)AR調(diào)節(jié)劑都有一定的副作用，包括引起雌雄激素代謝紊亂而使男性乳房發(fā)育及肝臟毒性等；前列腺增生/前列腺癌患者人長(zhǎng)期服用氟他胺或比卡魯胺會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適、惡心、嘔吐、失眠、乏力、頭痛、焦慮、視力模糊和性欲減退等副作用；其次，前列腺增生/前列腺癌患者單一服用某種抗雄激素藥物后會(huì)出現(xiàn)“抗雄激素減退綜合癥”(AntiandrogenWithdrawalSyndrome,AWS)，表現(xiàn)為用藥一段時(shí)間后原本被抑制的前列腺特異性抗原(Prostate-specificAntigen,PSA)水平又迅速上升、腫瘤體積增大，只能停止服藥或轉(zhuǎn)用其它抗雄激素藥物。此外還有報(bào)道顯示，AR調(diào)節(jié)劑在使用時(shí)與抗凝劑香豆素等藥物存在相互作用。因此，臨床上迫切需要研究開(kāi)發(fā)具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的非留體類(lèi)AR調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于公開(kāi)一類(lèi)具有1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)(I)的非留體雄激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明另一目的在于公開(kāi)1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法；本發(fā)明又一目的在于公開(kāi)包含1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物；本發(fā)明再一目的在于公開(kāi)1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為非留體雄激素受體調(diào)節(jié)劑在制備預(yù)防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病中的用途。本發(fā)明所公開(kāi)的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)非留體雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中R1,R2,R3,R4表示H、鹵素、C1C12烷基、C3C7環(huán)烷基、C6C12芳基、C1C12烷氧基、C6C12芳氧基、C1C12烷硫基、C6C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、cf3、NR6R7；R6,R7表示H^C1C12烷基、C6C12芳基；禮，R2,R3,R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1,R2,R3,R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。上述術(shù)語(yǔ)“芳基”是指“苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基”；“取代芳基”是指“取代苯基”、“取代呋喃基、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”，取代可在Ar環(huán)上任意可能位置；所用術(shù)語(yǔ)“取代苯基”、“取代呋喃基”、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”是指被1-3個(gè)選自下組的基團(tuán)所取代的“苯基”、“呋喃基”、“噻吩基”、“批啶基”:F、Cl、Br、I、Ch烷基、Ch烷氧基、硝基、氨基、羧基、羥基、氰基，優(yōu)選地，取代基是F、Cl、Br、C1^4烷基、CV4烷氧基、硝基。對(duì)于本發(fā)明所公開(kāi)的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其構(gòu)型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的任意比例混合物；當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，化合物(I)為消旋體或光學(xué)活性體。本發(fā)明所公開(kāi)的1，3_二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可用下述方法來(lái)制備以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物(1)為起始原料，在合適溶劑中經(jīng)還原劑還原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物的syn和anti混合物(2)，該混合物經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離純化步驟，分別得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)的syn異構(gòu)體和anti異構(gòu)體；所得(I)混合物或單一異構(gòu)體再與合適的酸按照常規(guī)方法成鹽，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物的鹽，其化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，還原反應(yīng)所用溶劑為=C1C6脂肪醇、醚類(lèi)(如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2"二氯乙烷、鄰二氯苯等)、脂肪烴(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚；所用還原劑為B2H6、BH3.SMeyLiAlHpNaAlHpLiHAl(0Me)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金屬硼氫化物(如KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金屬硼氫化物與酸(包括質(zhì)子酸、Lewis酸)所組成的復(fù)合物，優(yōu)選還原劑為NaBH4、KBH4,LiAlH4,B2H6,NaBH4-ZnCl2,NaBH4-HOAc,NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3-Et2O；還原劑與1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物(1)的摩爾投料比為還原劑酸底物=0.510.OO10.O1.0，優(yōu)選摩爾投料比為0.55.0O5.O1.0;反應(yīng)溫度為-78°C150°C，優(yōu)選為-20C80°C;反應(yīng)時(shí)間為30分鐘72小時(shí)，優(yōu)選為115小時(shí)。分離純化步驟所用方法為重結(jié)晶或柱層析，其中，重結(jié)晶溶劑可用C1C6脂肪醇、醚類(lèi)(如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、石油醚、c3_8脂肪酮、c5_1(l脂肪烷烴或環(huán)烷烴(如正己烷、正庚烷等)、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、重結(jié)晶可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為10.110，優(yōu)選重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇混合溶劑(配比為10l(v/v))；柱層析分離的洗脫液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比為199/991(ν/ν)；優(yōu)選洗脫液為石油醚/氯仿(配比為36/1(ν/ν))、氯仿/乙酸乙酯(配比為5080/1(ν/ν))。本發(fā)明的起始原料——1，3_二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物⑴可用本領(lǐng)域常見(jiàn)的技術(shù)制得，包括但不局限于以下文獻(xiàn)中所公開(kāi)的方法YongD.etal.CN200810044548.0。本發(fā)明所公開(kāi)的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)可與任何合適的酸通過(guò)藥學(xué)上常規(guī)的成鹽方法得到其藥物學(xué)上可接受的鹽，所述的酸為無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸等；烷基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)均可使用。本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物可進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物其理想的比例是，1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發(fā)明所公開(kāi)的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有雄激素受體調(diào)節(jié)活性，可作為雄激素受體激動(dòng)劑或/和拮抗劑來(lái)預(yù)防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴(lài)型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥寸。具體實(shí)施例方式通過(guò)下面的實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。實(shí)施例1(syn)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-OOl)的制備XTn02OHHN^5^ClJDr^在反應(yīng)瓶中加入1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙酮(lO.Ommol)和四氫呋喃40ml，室溫?cái)嚢杈鶆蚝?，置冰鹽浴冷卻至0°C，分批加入NaBH4(20.Ommol)，05°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)；反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，殘余物用5%的鹽酸水溶液中和pH至23，室溫?cái)嚢?0分鐘后，用飽和NaHCO3水溶液中和pH值至89，所得混合液用CHCl3提取，CHCl3層依次用去離子水和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱層析純化，洗脫液為氯仿/乙酸乙酯(70/1，ν/ν)，收集Rf0.3的組份，得黃色粉末固體，mp7375°C，收率50.3%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗζ)δ:8·04(d,J=9.2Hz,2H,2Xm-ArNO2-H),7.33(d,J=8.4Hz，2H，2XCl-Ar-H)，7·26(d,J=8.4Hz,2H,2XCl-Ar-H)，7.23(dd,J1=0.8Hz，J2=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.2Hz，J2=5.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.96(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.55(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H),5.06(dd,J1=3.6Hz,J2=7.2Hz,1H,CHOH),4.90(dd,J1=2.6Hz,J2=9.8Hz,1H,CHNH)，2.44(ddd,J1=4.OHz，J2=10.OHz，J3=14.4Hz,1H,CH2)，2.21(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.4Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.2[M+Na]+。實(shí)施例2(anti)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-002)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，收集Rf0.20的組份，得黃色泡沫體，收率19.5%；1H-匪R(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J=9.2Hz,2H,2XHi-ArNO2-H),7.33(d,J=8.4Hz,2H,2XCl-Ar-H),7.27(d,J=8·4Ηζ，2Η，Cl-Ar-H),7.24(dd,J1=0.8Hz,J2=5.2Hz,1H，Arlhiophene-H)，7.06(d，J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.58(d,J=9.2Hz,2H,2XO-ArNO2-H)，5.02(t，J=7.OHz，1H,CHOH)，4.80(dd,J1=3.OHz，J2=9.4Hz,1H,CHNH)，2.42(ddd,J1=3.6Hz,J2=8.2Hz,J3=15.6Hz,1H,CH2)，2.12(ddd,J1=3.OHz，J2=6.8Hz,J3=15.6Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.0[M+Na]+o實(shí)施例3(syn)-l-(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)-3_(4_硝基苯胺基)_1_丙醇(Man-2-003)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)"I"丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色粉末固體，mp100102°C，收率63.5%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗζ)δ:8·03(d,J=9.2Hz,2H，2XHi-ArNO2-H)，7.23(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H)，7.20(d,J=8.OHz，2H,2XAr-H),7.16(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),6.98(dd,J1=3.2Hz,J2=4·8Ηζ，1Η，Arlhiophene-H)，6.96(d，J=3.2Hz，1Η，Arlhiophene-H)，6.53(d，J=9.2Hz，2Η，2XO-ArNO2-H)，5.02(dd,J1=3.6Hz,J2=6.8Hz,1Η,CH0H)，4·85(dd,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz,1Η,CHNH)，2.45(ddd,J1=4.OHz，J2=9.6Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)，2.35(s,3Η,CH3)，2.22(ddd,J1=3.2Hz,J2=6.8Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):391·2[M+Na]+。實(shí)施例4(anti)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-004)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>操作過(guò)程同實(shí)施例3，收集Rf^0.15的組份，得黃色泡沫體，收率5.6%；1H-Wr(Cdci3JOOMHz)δ:8.03(d,J=9.2Hz，2H，2Xm-ArNO2-H)，7.22(d，J=1.2Ηζ，1Η，Arlhiophene-H),7.21(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),7.16(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),7.04(d,J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=5.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.55(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H)，4.98(t，J=7.2Hz，1H,CHOH)，4.85(dd,J1=3.2Hz，J2=9·2Ηζ，1Η,CHNH),2.44(ddd,J1=4.OHz,J2=9.2Hz,J3=14.4Ηζ，1Η，CH2)，2.35(s，3Η，CH3),2.16(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.4Hz，1Η，CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):391·1[M+Na]+。實(shí)施例5(syn)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(3_三氟甲基_4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-006)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3"(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)丙酮替代，得黃色粉末固體，mp:148150°C，收率43.2%/H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ7.95(d,J=9.2Hz，1H,Hi-ArNO2-H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H，2XCl-Ar-H),7.27(d,J=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H),7.24(d,J=8.4Hz，2H，2XCl—Ar—H)，7.00(dd,J1=3.2Hz,J2=5.2Hz,1H,Arlhiophene-H)，6.97(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.93(d，J=2.4Hz，1H，O-ArCF3-H)，6.62(dd,J1=2.4Hz,J2=9.2Hz,1H,O-ArNO2-H),5.04(dd,J1=3.2Hz,J2=6.8Hz,1H,CHOH)，4.90(dd,J1=2.8Hz,J2=9.6Hz,1H,CHNH)，2.43(ddd,J1=3.6Hz,J2=9.6Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2),2.20(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):479.2[M+Na]+。實(shí)施例6(anti)(4-氯苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(3-三氟甲基4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-005)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例5，收集Rf0.15的組份，得黃色粉末固體，mp136138°C，收率8.5%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ:7·94(d,J=9.2Hz,1H,Hi-ArNO2-H),7.33(d,J=8.8Hz，2H，2XCl-Ar-H)，7.27(d，J=8.8Hz，2H，2XCl—Ar—H)，7.24(d，J=4.8Hz，lH，Arlhiophene-H)，7.08(dd，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.97(dd，J1=3.2Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),6.95(d,J=2·4Ηζ，1Η，O-ArCF3-H),6.67(dd,J1=2.4Hz,J2=9·2Ηζ，1Η，O-ArNO2-H)，5.02(t，J=7.2Hz,1H,CHOH)，4.80(dd,J1=2.8Hz,J2=9.6Hz,1H,CHNH)，2.41(ddd,J1=7.2Hz，J2=9.6Hz,J3=14.4Hz，1H,CH2)，2.14(ddd,J1=2.8Hz，J2=6.8Hz，J3=14.4Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):479.O[M+Na]+。實(shí)施例7(syn)-l-(4-硝基苯基)_3_(2-噻吩基)-3_(4_硝基苯胺基)_1_丙醇(Man-2-007)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色粉末固體，mp:172174°C，收率52.8%/H-WR(O)Cl3,400ΜΗζ)δ:8·21(d，J=8.8Hz，2H，2XArNO2-H)，8.04(d，J=9.2Hz，2H，2XHi-ArNO2-H)，7.50(d，J=8.8Hz，2H，2XArNO2-H)，7.25(dd,J1=1.2Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.97(d，J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.58(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H)，5.IKddjJ1=3.6Hz，J2=7.2Hz，1H,CHOH)，5.04(dd,J1=2.OHz,J2=10.OHz，1H,CHNH)，2.45(ddd,J1=3.6Hz,J2=10.OHz，J3=14.8Hz,1H,CH2),2.23(ddd,J1=2.4Hz,J2=7.2Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):422·2[M+Na]+。實(shí)施例8(anti)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-008)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例7，收集Rf0.10的組份，得黃色粉末固體，mp144146°C，收率7.7%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ:8·21(d,J=9.2Hz,2H,2XArNO2-H),8.05(d,J=9.2Hz,2H,2Xm-ArNO2-H),7.51(d,J=9.2Hz,2H,2XArNO2-H),7.26(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),7.10(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H),7.00(dd,J1=3.2Hz，J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H),6.60(d,J=9.2Hz,2H,2XO-ArNO2-H),5.10(t,J=6.8Hz,1H,CHOH),4.92(dd,J1=2.4Hz,J2=10.OHz，1H,CHNH)，2.42(ddd,J1=6.8Hz,J2=10.OHz，J3=14.8Hz，1H,CH2)，2.14(ddd,J1=2.4Hz，J2=7.2Hz,J3=14.8Hz，1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):422.1[M+Na]+。實(shí)施例9(mixture)-1-(4-氯苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)_1_丙醇(Man-2-009)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫體混合物，收率75.2%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ7.337.25(m，4Η，4XAr_H)，7.197.17(m，1H，Arlhiophene-H)，7.117.06(m，2H，2XAr-H)，6.986.91(m，2H，2XArlhiophene-H)，6.626.55(m,2H,2XAr-H)，4.964.84(m,2H,CH0H+CHNH)，2.402.32(m,1H,CH2)，2.272.09(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q)400.1[M+Na]+。實(shí)施例10(syn)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_氯苯胺基)丙醇(Man-2-ΟΙΟ)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色泡沫體，收率54.8%/H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ:8.21(d，J=8.8Ηζ,2H,2XArNO2-H),7.51(d,J=8.8Hz，2H，2XArCl-H)，7.19(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Ηζ，1Η，Arlhiophene-H),7.10(d，J=8.8Hz，2H，2XArCl-H)，6.93(dd,J1=3.6Hz,J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H),6.91(d,J=3.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.57(d，J=8.8Hz，2H，2Xo-ArNO2-H),5.11(dd,J1=2.8Hz，J2=8.8Hz,lH,CH0H),4.QKddjJ1=3.2Hz,J2=8.4Hz，1H，CHNH)，2.37(ddd,J1=3.2Hz,J2=8.8Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2)，2.23(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.2[M+Na]+。實(shí)施例11(anti)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_氯苯胺基)丙醇(Man-2-011)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>操作過(guò)程同實(shí)施例10，收集Rf0.10的組份，得黃色泡沫體，收率10.3%；1H-Wr(Cdci3JOOMHz)δ:8.19(d,J=8.8Hz,2H,2XArNO2-H),7.51(d,J=8·8Ηζ，2Η，2XArCl-H),7.20(dd,J1=1.2Hz,J2=5.2Hz,1Η,Arlhiophene-H),7.12(d,J=8.8Ηζ，2Η，2XArCl-H),7.00(d,J=2.8Hz,1Η,Arlhiophene-H),6.94(dd,J1=3.6Hz,J2=5.2Hz,1Η,Arlhiophene-H),6.69(d,J=8.8Hz,2Η,2Xo-ArNO2-H),5.01(dd,J1=2.8Hz,J2=6.OHz，1Η,CH0H)，4.96(dd,J1=6.OHz，J2=8·OHz，1Η,CHNH)，2.40(m,1Η,CH2),2.19(ddd,J1=2.8Ηζ，J2=6.OHz，J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411·0[M+Na]+。實(shí)施例12(mixture)-1-(4-氟苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)_1_丙醇(Man-2-012)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)"I"丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫體混合物，mp7780°C，收率64.7%/H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ:7·337.27(m,2Η,2XAr-H)，7.197.17(m,1H,Arlhiophene-H)，7.107.00(m,4H,4XAr-H)，6.986.91(m,2H,2XArlhiophene-H)，6.606.52(m,2H,2XAr-H)，4.954.83(m,2H,CH0H+CHNH)，2.412.32(m,1H,CH2)，2.252.09(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):384·2[M+Na]+。實(shí)施例13(mixture)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)丙醇(Man-2-013)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色半固體混合物，收率91.4%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗz)δ:7·247.21(m,2Η,2XAr-H),7.187.15(m,3H,ArThiophene-H+2XAr-H),7.107.05(m,2Η,2XAr-H),6.996.91(m,2Η,2XArlhiophene-H)，6·616·54(m，2H，2XAr-H)，4·934·90(m，1H，CHOH)，4.874.81(m，1H,CHNH)，2·442·35(m,1Η,CH2)，2.34(s,3Η,CH3)，2·282·14(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):380.2[M+Na]+0實(shí)施例14(mixture)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-甲基苯胺基)丙醇(Man-2-014)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_甲基苯胺基)-1_丙酮替代，得白色固體混合物，mp7476°C，收率85.5%Jh-Wr(CdcI3JOOMHz)δ:7·257.22(m，2H，2XAr-H)，7.177.13(m，3H，ArThiophene-H+2XAr-H),6.976.90(m，4H，2XAr-H+2XArlhiophene-H)，6·626.53(m,2Η,2XAr-H)，4·954.84(m,2H,CH0H+CHNH)，2.422.36(m,1H,CH2)，2.34and2.34(ss,3H,CH3)，2.302.14(m,1H,CH2)，2.22and2.21(ss，3H，CH3)；ESI-MS(m/z,+Q):360·3[M+Na]+。實(shí)施例15操作過(guò)程同實(shí)施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用相應(yīng)的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物替代，可制備得到如下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例16生物活性測(cè)試1.材料設(shè)備1.1質(zhì)粒和細(xì)胞株雄激素受體表達(dá)質(zhì)粒和熒光素酶報(bào)告基因質(zhì)粒由國(guó)家新藥篩選中心構(gòu)建；人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-453和猴腎上皮細(xì)胞CV-I均購(gòu)自美國(guó)ATCC。1.2試齊[J胎牛血清(Fetalbovineserum,FBS,GIBCO/BRL,USA)；活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CD-FBS,Hyclone,USA)；DMEM及RPMI1640培養(yǎng)基(GIBCO/BRL,USA)；IMEM培養(yǎng)基(Bioresource，USA)；熒光素酶檢測(cè)試劑盒(PromegaCorporation,USA)；Fugene6(RocheLtd.，USA)；[3H]-二氫睪酮(Dehydrotestosterone,DHT,Amersham,UK)；閃爍液(SuperMixTM,PerkinElmer,USA)。1·3儀器Envision2101MultilabelReader(PerkinElmer,USA)；二氧化碳培養(yǎng)H(Forma,USA)；WallacMicroBetaTriLux1450(PerkinElmer,USA)；VERSAmaxMicroplateReader(MolecularDevices,USA)。2.實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果2.1報(bào)告基因表達(dá)檢測(cè)2.2.1激動(dòng)活性模式MDA-MB-453細(xì)胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染采用Fugene6試劑。將報(bào)告基因載體和Fugene6以13的比例混合均勻逐滴加入細(xì)胞中，在37°C及5%CO2條件下培養(yǎng)6小時(shí)，細(xì)胞消化后以20000個(gè)/100μ1/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%⑶-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37°C培養(yǎng)2小時(shí)。加入待測(cè)目標(biāo)化合物，并以5α-二氫睪酮(5α-DHT)為激動(dòng)劑陽(yáng)性對(duì)照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，用熒光素酶素檢測(cè)試劑盒檢測(cè)酶活性，以此評(píng)估化合物對(duì)雄激素受體的激動(dòng)活性。以ΙμΜDHT所誘導(dǎo)的報(bào)告基因活性為100%,計(jì)算各目標(biāo)物的相對(duì)激動(dòng)活性。2.2.2拮抗活性模式MDA-MB-453細(xì)胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。轉(zhuǎn)染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)染采用Fugene6試劑。將報(bào)告基因載體和Fugene6以13的比例混合均勻逐滴加入細(xì)胞中，在37°C及5%CO2條件下培養(yǎng)6小時(shí)，細(xì)胞消化后以20000個(gè)/100μ1/孔接入96孔培養(yǎng)板，以含5%⑶-FBS的IMEM培養(yǎng)基于37°C培養(yǎng)2小時(shí)。加入待測(cè)目標(biāo)化合物，30min后加入5nMDHT為激動(dòng)劑，并以比卡魯胺(BCA)為拮抗劑陽(yáng)性對(duì)照物，在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)后，應(yīng)用熒光素酶檢測(cè)試劑盒檢測(cè)酶活性，以此評(píng)估化合物對(duì)雄激素受體的拮抗活性。以10μM比卡魯胺所抑制DHT誘導(dǎo)的報(bào)告基因活性為90%，計(jì)算各目標(biāo)物相對(duì)拮抗活性。2.2報(bào)告基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果目標(biāo)物的報(bào)告基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1表11，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物的報(bào)告基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>"n.a.，，表示“notactive，，3.實(shí)驗(yàn)結(jié)論(1)篩選結(jié)果表明，在激動(dòng)模式中，化合物Man-2-007、Man-2-010對(duì)AR具有較強(qiáng)的激動(dòng)活性，其效能分別為5α-二氫睪酮的105%和82%，EC5tl分別為302nm和106nm；化合物Man-2-008對(duì)AR顯示部分激動(dòng)活性，其EC5tl為3888nm，效能為5α-二氫睪酮的40%，在相同條件下，5α-二氫睪酮的EC5tl為1.9nm。(2)在拮抗模式中，篩選結(jié)果表明，大部分化合物顯示強(qiáng)拮抗活性，其抑制率大于拮抗陽(yáng)性對(duì)照品，經(jīng)細(xì)胞毒測(cè)試發(fā)現(xiàn)，部分化合物具有顯著的細(xì)胞毒性，進(jìn)一步復(fù)篩測(cè)試表明Man-2-007、Man-2-008、Man-2-010具有一定拮抗活性，其IC5tl分別為llOOnm、1185nm和3728nm，抑制率分別為84%、85%和103%，同樣條件下比卡魯胺的IC5tl為594nm。上述結(jié)果顯示，syn構(gòu)型產(chǎn)物既有較強(qiáng)激動(dòng)活性也有較強(qiáng)拮抗活性，而anti構(gòu)型產(chǎn)物的激動(dòng)活性較弱，但拮抗活性較強(qiáng)，并且anti比syn構(gòu)型的拮抗活性稍強(qiáng)。測(cè)試結(jié)果表明，1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物具有開(kāi)發(fā)成為新型雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑的潛力，可用于制備預(yù)防或/和治療由于雄激素和雄激素受體功能失調(diào)引起的癥狀或疾病，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質(zhì)疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質(zhì)、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴(lài)型脫發(fā)、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等.權(quán)利要求一類(lèi)1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它是具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物式中R1，R2，R3，R4表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯環(huán)的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基。FSA00000074553000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物構(gòu)型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的任意比例混合物。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，所述化合物為消旋體或光學(xué)活性體。4.如權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物優(yōu)選自1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_硝基苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_氯苯胺基)-1_丙醇；1-(4_硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-甲基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-苯基3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-溴苯基)-3-苯基-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3_(4-硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_氯苯基)-3-(3_吡啶基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇。5.如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸的鹽。6.如權(quán)利要求15所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于包括以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物(1)為起始原料，在合適溶劑中經(jīng)還原劑還原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物的syn和anti混合物(2)，該混合物經(jīng)重結(jié)晶或柱層析分離純化步驟，分別得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)的syn異構(gòu)體和anti異構(gòu)體；所得(I)混合物或單一異構(gòu)體再與合適的酸按照常規(guī)方法成鹽，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物的鹽，其化學(xué)反應(yīng)式如下<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>7.如權(quán)利要求6所述的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，還原反應(yīng)所用溶劑為=C1C6脂肪醇、醚類(lèi)、鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯；所用還原劑為B2H6、BH3.SMeyLiAlHpNaAlHpLiHAl(OMe)PNaH2Al(OCH2CH2OCH3)2,金屬硼氫化物、金屬硼氫化物與酸所組成的復(fù)合物；還原劑與1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類(lèi)化合物(1)的摩爾投料比為還原劑酸底物=0.510.0O10.01.0;反應(yīng)溫度為-78°c150°C；反應(yīng)時(shí)間為30分鐘72小時(shí)；分離純化步驟所用方法為重結(jié)晶或柱層析，其中，重結(jié)晶溶劑可用C1C6脂肪醇、醚類(lèi)、石油醚、c3_8脂肪酮、c5_1(l脂肪烷烴或環(huán)烷烴、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、重結(jié)晶可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為10.110;柱層析分離的洗脫液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比為199/991(ν/ν)。8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。10.權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為非留體雄激素受體激動(dòng)劑或/和拮抗劑在制備預(yù)防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調(diào)而引起的癥狀或疾病藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類(lèi)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可作為雄激素受體激動(dòng)劑或/和拮抗劑；還公開(kāi)了式I化合物的制備方法和用途，以及含有式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/341GK101805326SQ20101013952公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年4月6日優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日發(fā)明者周黎麗,沈怡,鄧勇,黃志雄申請(qǐng)人:四川大學(xué)