專利名稱：去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的包合物，以及該包合物的制備方法和在藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見而嚴(yán)重的精神疾病，已成為危害人類健康的第四大疾病，目前全世界抑郁癥的發(fā)病率可達(dá)5% 12%，每年約有15%的抑郁癥病人自殺身亡。藥物干預(yù)是緩解抑郁癥患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量的有效手段。傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物很多，但都因為不良反應(yīng)大、依從性差等原因使抑郁癥的治療受到限制。目前臨床上廣泛使用的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺的重攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)，其療效已經(jīng)得到了臨床肯定。文拉法辛，化學(xué)名為1-[2_( 二甲胺基甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇，為SNRIs類抗抑郁藥的代表藥物，由美國惠氏(Wyeth)公司1994年開發(fā)上市，商品名Effexor，劑型為口服緩釋片、緩釋膠囊和緩釋小丸。文拉法辛具有抑制去甲腎上腺素重吸收和拈抗5-HT雙重作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。文拉法辛口服生物利用度為45%，在肝臟內(nèi)廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物是O-去甲基文拉法辛(ODV)，主要通過腎臟排泄Klamerus KJ, Maloney K，Rudolph RL,et al.1ntroduction of a composite parameter to the pharmacokinetics ofvenlafaxine and its active 0-desmethyl metabolite[J].Journal of ClinicalPharmacol ogy.1992,32(8):716_724。美國惠氏公司于2000年開始開發(fā)ODV的琥珀酸鹽口服劑型(DVS-233)，作為新一代的抗抑郁藥，目前FDA已批準(zhǔn)上市。相對于攝入文拉法辛，直接攝入O-去甲基文拉法辛治療有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有單一化合物原則的優(yōu)勢，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風(fēng)險。但是，O-去甲基文拉法辛化學(xué)結(jié)構(gòu)中增加了一個羥基，親水性增加，從而降低了其口服的生物利用度，并可能導(dǎo)致未吸收藥物的系統(tǒng)前(Pre-system)副作用的增加。為了克服以上有關(guān)0_去甲基文拉法辛的缺陷，通過合成O-去甲基文拉法辛的前體藥物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高療效，減少副作用。CN1955159公開了 0_去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物，由于比ODV在結(jié)構(gòu)中少了一個羥基，親脂性增加，有利于透過消化道粘膜進(jìn)行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的親脂性增強(qiáng)，雖有利于藥物的吸收，但因其溶解度降低且受PH環(huán)境的影響較大，不利于制劑開發(fā)，導(dǎo)致制劑的生物利用度不高；患者服用后，個體差異和食物對生物利用度的影響較大
發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本申請人經(jīng)過深入研究，提供了一種可明顯提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物溶解度且溶解度不受PH環(huán)境影響的包合物。所述包合物，含有通式(I)化合物或其鹽和包合材料，包合材料為β -環(huán)糊精、甲
基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、乙基環(huán)糊精或支鏈環(huán)糊精。
權(quán)利要求
1.種包合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其鹽和包合材料，所述包合材料為β -環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、乙基環(huán)糊精或支鏈環(huán)糊精。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于包合材料與通式(I)化合物或其鹽的摩爾比為1: 3 20: I。
3.據(jù)權(quán)利要求2所述的包合物，其特征在于羥丙基β-環(huán)糊精與通式(I)化合物或其鹽的摩爾比為1: 3 3: 1，優(yōu)選1:1 3: 2。
4.權(quán)利要求2所述的包合物，其特征在于β-環(huán)糊精與通式(I)化合物或其鹽的摩爾比為2:1 20: 1，優(yōu)選4: I 8:1。
5.據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于通式(I)化合物的R為對甲基苯基。
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的包合物，其特征在于所述的鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽。
7.據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的包合物的制備方法，其特征在于將包合材料加入溶媒，制成濃度范圍在0.1% 60%的溶液，將通式(I)化合物加入溶媒中，攪拌，干燥即得包合物；或者將包合材料置于膠體磨、球磨機(jī)或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入通式(I)化合物，研磨I 6小時，干燥，即得包合物。
8.據(jù)權(quán)利要求7所述的包合物的制備方法，其特征在于所述溶媒選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇或丙酮，或任意兩種或兩種以上的混合溶媒；優(yōu)選水。
9.據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的包合物，其特征在于將包合物進(jìn)一步制備為普通片齊U、膠囊；或緩釋片、緩釋膠囊或緩釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明提供了去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的包合物，以及該包合物的制備方法和在藥物制劑中的應(yīng)用。所述包合物能夠顯著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的溶解度，減小pH對藥物溶解度的影響，有利于制劑開發(fā)，提高生物利用度，減少藥物口服吸收的個體差異。
文檔編號A61P25/24GK103083293SQ201110332409
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者袁志瞾, 張雪梅, 王麒麟 申請人:山東綠葉制藥有限公司, 南京綠葉思科藥業(yè)有限公司