專利名稱：抑制乳房病癥的方法
在美國，每四個(gè)婦女中就有一個(gè)婦女需要對(duì)乳房病癥進(jìn)行藥物治療。雖然男性患此癥的人要少得多，但畢竟也有。這種病癥包括乳溢、男子女性型乳房、肥大、多乳頭、乳房痛/乳腺痛。過多催乳激素癥、和一種非纖維囊性、非惡性乳腺癥。
乳房疼是普遍存在的，據(jù)估計(jì)為50%的婦女患有此癥。其病因?qū)W一般還不清楚。這種不適感一般分成以下幾種情況(1)月經(jīng)前很快會(huì)發(fā)生周期性的乳腺痛或乳房痛；(2)如乳房導(dǎo)管擴(kuò)張和硬化腺癥等乳房變化；或(3)如肋軟骨炎痛。
男子女性型乳房為男性乳房腺組織肥大(相應(yīng)地女性則為肥大)。這種肥大局限于此小區(qū)(aureoles)，可能是一側(cè)或更普遍的情況是兩側(cè)。此疾病實(shí)際上通常是良性的；然而，對(duì)于患者來說這可能是生理嚴(yán)重失調(diào)的根源。男子女性型乳房在男性青春期經(jīng)常發(fā)生，但發(fā)生的可能性在任何年齡均存在。男子女性型乳房有很多潛在的原因，如克萊恩費(fèi)爾特氏綜合征(xxy染色體異常)、肝病、雌激素治療前列腺癌、各種內(nèi)分泌器官腫瘤及某些藥物(凈地黃和苯妥英)。所有這些原因和所產(chǎn)生的男子女性型乳房間的共同聯(lián)系是產(chǎn)生雌激素的量不正常。目前對(duì)這種病癥的治療限于下述三種方法1)確定潛在的原因并采取相應(yīng)的治療；2)用外科手術(shù)除去乳房組織；3)用己烯雌酚治療及放射性治療。找出男子女性型乳房的潛在原因及采用相應(yīng)的治療往往是不可能的。采用外科手術(shù)及用己烯雌酚治療和放射性療法并非總是成功的，且花費(fèi)大，又有危險(xiǎn)。顯然需要更加有效而安全的治療辦法。
乳溢為男性或同懷孕無直接關(guān)系的婦女的溢乳。男性乳房極不舒適和少有的應(yīng)答對(duì)男性患者來說會(huì)伴隨著嚴(yán)重生理不適。據(jù)認(rèn)為這是由于產(chǎn)生了過多的雌激素和催乳激素所致。如未確定潛在的原因或不能進(jìn)行治療，一般則選用采用外科手術(shù)治療。更為安全的及便宜的治療方法因此是需要的。
本發(fā)明提供了一種抑制乳房病癥的治療，該方法包括給需要治療的人使用有效量的下述化合物(Ⅰ)及其可藥用的鹽和其溶劑化物， 在上述式(Ⅰ)中，R1和R3可獨(dú)立地為氫、-CH3， (C1-C6烷基)或 這里的Ar可任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)，即選自2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?各種苯并噻吩)的式Ⅰ化合物適用于抑制乳房疼癥。本發(fā)明提供的治療方法是用下述方法實(shí)現(xiàn)的，即給需要治療的人使用可有效抑制乳房病癥劑量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物。乳房病癥包括過多催乳激素癥、多乳頭、男子女性型乳房、乳溢、和非纖維囊性、非惡性乳房痛和乳腺病。術(shù)語抑制定義為包括一般可接受的含義，包括對(duì)尚未發(fā)生上述乳房疾病的人預(yù)防性治療、保持檢查時(shí)的狀況和/或治療已存在的疾病。因此，本發(fā)明方法包括醫(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防性治療。
本發(fā)明化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是其中R1和R3為氫且R2為1-哌啶基的式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，并且該化合物是核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬已表明與雌激素受體結(jié)合，并且最初被認(rèn)為是這樣一種分子即其功能和藥理上是抗雌激素的，即它具有阻斷雌激素激活子宮組織和雌激素依賴型乳腺癌的能力。實(shí)際上，在某些細(xì)胞中雷洛昔芬阻斷了雌激素的作用；然而在其他各類細(xì)胞中，雷洛昔芬與雌激素激活相同的基因并顯示同樣藥理，例如骨質(zhì)疏松、高脂血。結(jié)果，雷洛昔芬被稱作具有興奮-拮抗雙重性質(zhì)的抗雌激素。與通過雌激素-雌激素受體復(fù)合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨(dú)特的特征，目前被認(rèn)為是由雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物獨(dú)特地活化和/或抑制了各種基因功能。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素利用和競爭同樣的受體，但是它們調(diào)節(jié)基因的藥理學(xué)結(jié)果是難以預(yù)見的，并且是彼此不同的。
通常可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓成便于口服的片劑、或者配制成酏劑或溶液劑；或者通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。該化合物可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制成持續(xù)釋放等劑型。
本發(fā)明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，這些專利引入作為參考)制備。一般，該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護(hù)、?；⒚摫Ｗo(hù)，形成式Ⅰ化合物。在上述美國專利中提供了這些化合物的制備實(shí)例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。生成所述鹽的常用無機(jī)酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。鹽也可由有機(jī)酸得到，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，經(jīng)過濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環(huán)己胺。
與其衍生的化合物比較，藥學(xué)上適用的鹽通常可提高溶解性能，因此常常更適用于配制成如液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將該化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和膨潤土；潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇。
該化合物也可配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成持續(xù)釋放等劑型。該制劑也可這樣構(gòu)成，使他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定的時(shí)間內(nèi)釋放有效成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成根據(jù)本發(fā)明，抑制乳房疾病所需要的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生確定。一般來講，每天可接受的和有效劑量為約0.1～1000mg/天，更通常為約50～200mg/天。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或?yàn)榱擞行У刂委熕霭Y狀需要更經(jīng)常地服用。
因?yàn)榉玫乃幬飵в袎A基(如哌啶子基環(huán))，因此通常最好服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物?？诜景l(fā)明化合物對(duì)服用者是有利的。為此目的，以下口服劑量形式是適用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650可流動(dòng)的粉末狀淀粉0-650硅流體(350厘沲)0-15將各成分混合，通過美國45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的具體的雷洛昔芬膠囊制劑實(shí)例包括如下所示那些
制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉，NF112可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103
可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150可流動(dòng)的淀粉粉末397硅流體(350厘沲)3.0可以對(duì)上述具體的制劑進(jìn)行合理的改變。
用下列成分制備片劑制劑6片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650霧化二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各成分混合，壓成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號(hào)篩并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過美國14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°～60℃干燥并通過美國18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過美國60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑8懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg
羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)驗(yàn)1挑選5-50個(gè)婦女作臨床研究。這些婦女有上述的乳房病癥史，但總的來說健康。由于這些病癥的主觀性，所以該研究設(shè)安慰劑對(duì)照組，即將試驗(yàn)婦女分成兩組，其中一組接受本發(fā)明的活性成分，另一組接受安慰劑，試驗(yàn)組婦女每天口服50-200mg藥物，持續(xù)3-12個(gè)月，試驗(yàn)期準(zhǔn)確記錄兩組婦女乳房病癥的狀態(tài)，并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)將記錄結(jié)果進(jìn)行比較，即將每組各成員之間的結(jié)果進(jìn)行比較，也將每一患者的結(jié)果同試驗(yàn)開始前所記錄的每一患者的癥狀進(jìn)行比較。
按上述方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，這些化合物對(duì)所說病癥或一個(gè)癥狀或諸癥狀的確定效果說明了本發(fā)明化合物的效用。
試驗(yàn)2選3-20個(gè)患男子女性型乳房或乳溢的男性患者進(jìn)行試驗(yàn)。記錄下最初測(cè)定的乳房大小及泌乳的跡象。患者每天按單次量或均分量口服30-100mg本發(fā)明的活性化合物。此治療持續(xù)3-12個(gè)月。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，測(cè)定乳房的大小或泌乳現(xiàn)象。通過對(duì)所說病癥或其癥狀的確定效果說明了本發(fā)明化合物的效用。
權(quán)利要求
1.一種適宜于抑制乳房病癥的藥物組合物，所說組合物包括作為活性成份的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1和R3可獨(dú)立地為氫、-CH3， (C1-C6烷基)或 其中的Ar為任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基或哌啶子基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說化合物是其鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說組合物適宜于預(yù)防性使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說化合物是下述結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽酸鹽，
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說乳房病癥選自男子女性型乳房、乳溢、非纖維囊性、非惡性乳房痛或乳腺癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對(duì)需要治療的人使用有效劑量的式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物來抑制乳房病癥的方法，式I中R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1108100SQ9411973
公開日1995年9月13日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者J·J·沙利斯, G·J·庫里南 申請(qǐng)人:伊萊利利公司