專利名稱：一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含十八種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)是形成細胞結(jié)構(gòu)的主要成分，是生物化學(xué)催化劑，并且是基因表達的重要調(diào)控者。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本單元是氨基酸。人體每天需要攝入一定量的蛋白質(zhì)以滿足生命活動的需要，當(dāng)因某種原因無法由胃腸道攝入足夠量時，就必須從靜脈輸入氨基酸溶液予以補充。目前，臨床上使用的靜脈高營養(yǎng)劑主要有水解蛋白和復(fù)合氨基酸輸液。含有18 種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液是非常重要的氨基酸補充劑，在臨床上起著重要的作用。目前，氨基酸注射液的制備過程較為復(fù)雜，主要存在2個問題(1)由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化使藥液顏色變黃、氨基酸含量下降，并產(chǎn)生一系列復(fù)雜的、對人體有害的物質(zhì)，因此為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，避免氧化，需要在生產(chǎn)的全過程中注意隔絕氧氣。(2)由于復(fù)方氨基酸注射液中氨基酸的種類眾多、溶解性差別較大，部分氨基酸如胱氨酸等，在常溫條件下溶解性差，通常的制備方法是，根據(jù)氨基酸性質(zhì)的不同，將其分為幾組，在溶液不同溫度時分別投入，這樣使生產(chǎn)時配液體積較大、配制溫度高，不但使生產(chǎn)步驟繁瑣、配制時間增長，增加了成本和勞動量的浪費，還不利于氨基酸含量的穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，解決了上述復(fù)方氨基酸注射液配制過程中遇到的需要注意氧氣隔絕和溶解性差等問題。本發(fā)明首先通過采用在注射液配制過程中抽真空、充氮氣的處理，驅(qū)除了配制設(shè)備內(nèi)的氧氣和溶于水中的溶解氧，并解決了配制過程中氧氣再溶入的問題，能夠避免復(fù)方氨基酸注射液在長期保存的過程中由于氧化造成的藥液顏色變黃、氨基酸含量下降等問題；同時，本發(fā)明所述的配制方法將最難溶解的氨基酸組分-胱氨酸，單獨用低濃度的堿液先溶解再投料，其余氨基酸組分一次性投料，無需將各組分分多組投料或高溫投料。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，它包括以下步驟(1)按每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量稱取以下組分；L-脯氨酸0.80-1.20g
L-丙氨酸1.60-2.40g
L-亮氨酸3.92-5.88g
L-酪氨酸0.20-0.30g L-苯丙氨酸 4.26-6.40g L-賴氨酸鹽酸鹽 3.44-5.16g L-蘇氨酸 2.00-3.00g L-色氨酸 0.72-1.08g
L-胱氨酸0.08g-0.12g
山梨醇45.00-55.00g
L-絲氨酸 0.80-1.20g L-異亮氨酸2.82-4.22g L-門冬氨酸2.00-3.00g L-谷氨酸 0.60-0.90g L-精氨酸鹽酸鹽 4.00-6.00g L-纈氨酸 2.88g-4.32g L-組氨酸鹽酸鹽 2.00-3.OOg L-蛋氨酸 1.80-2.70g 甘氨酸 6.08g-9.12g 亞石充酸氫鈉0.40-0.60g;(2)對生產(chǎn)設(shè)備進行抽真空處理，至其真空度達到-0. IMPa以下，充入氮氣至正壓；(3)停止抽真空處理，向配制容器中加入全量60% -80%的注射用水后，再進行抽真空處理，至其真空度達到-0. IMPa以下，充入氮氣至正壓，向配制容器中投入所述配方量的亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解后，加入除胱氨酸外的17種氨基酸，攪拌至溶解后，再加入用堿溶液溶解的胱氨酸，攪拌混勻后，最后加入山梨醇，充分攪拌至完全溶解得到藥液；(4)加入質(zhì)量體積比為0. 05% -0. 2%的活性炭，攪拌吸附15 20分鐘后，過濾除炭循環(huán)20 30分鐘，待藥液澄清后，邊過濾除炭循環(huán)邊轉(zhuǎn)移，待藥液轉(zhuǎn)移快結(jié)束時，用注射用水沖洗配制容器，將配制容器中的藥液轉(zhuǎn)移完全；(5)加注射用水至全量，攪拌20 30分鐘，用堿調(diào)整pH值到5. 8 6. 2，抽真空后，充入氮氣至常壓，使藥液含氧量在1. 0%以下，繼續(xù)攪拌10 30分鐘后，將藥液經(jīng) 0.22 um過濾器過濾；(6)將過濾后的復(fù)方氨基酸注射液灌裝入包裝容器中，在灌裝前及灌裝后都需對包裝容器內(nèi)的空間進行抽真空、充氮氣的處理，灌裝后的復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品在105 121°C下滅菌8 40分鐘。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟( 、(3)和(5)中的充入氮氣的純度為 ^ 99. 9%。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟(3)中使用60 70°C注射用水。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟(3)中使用全量體積的0.1 0. 3mol/L NaOH溶解胱氨酸。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟中使用45 55°C的注射用水。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟(5)中使用30 40°C注射用水。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟(5)中用NaOH調(diào)整pH值。對上述技術(shù)方案的進一步改進所述步驟(6)中包裝容器外還有外包裝袋，所述外包裝袋裝有抗氧劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果是1、本發(fā)明解決了氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化，從而使藥液顏色變黃、氨基酸含量下降的問題；2、本發(fā)明解決了氨基酸注射液溶解性差別較大，需分組投料、配液體積大、配制溫度高的問題；3、本發(fā)明可使氨基酸組分一次性投料，不需高溫投料，具有投料方式簡便、配制溫度低、濃配體積小、配制時間短等特點；4、本發(fā)明對生產(chǎn)設(shè)備條件要求較低，并且易于生產(chǎn)人員操作。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細的說明。實施例1按照如下步驟配制復(fù)方氨基酸注射液(1)按上述每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量分別稱取如下組分
L-脯氨酸1.00 kgL-絲氨酸 1.00 kgL-丙氨酸2.00 kgL-異亮氨酸3.52 kgL-亮氨酸4.90 kgL-門冬氨酸2.50 kgL-酪氨酸0.25 kgL-谷氨酸 0.7 L-苯丙氨酸5.33 kgL-精氨酸鹽酸鹽 5.00 kgL-賴氨酸鹽酸鹽 4.30 kgL-纈氨酸 3.60 L-蘇氨酸2.50 kgL-組氨酸鹽酸鹽 2.50 kgL-色氨酸0.90 kgL-蛋氨酸 2.25 kgL-胱氨酸0.10 kg甘氨酸 7.60 山梨醇50.00 kg亞石充酸氫鈉 0.5 kg。(2)打開真空泵，對生產(chǎn)設(shè)備進行抽真空處理，生產(chǎn)設(shè)備包括有配制容器和管道系統(tǒng)，至其真空度達到-0. IMPa以下，充入純度彡99. 9%的氮氣至正壓，反復(fù)操作三次。(3)關(guān)閉配制容器和管道系統(tǒng)之間的閥門，向配制容器中加入全量60%的65°C注射用水后，對其進行抽真空處理，至其真空度達到-0. IMPa以下，充入純度彡99. 9%的氮氣至正壓，反復(fù)操作三次，在不斷充氮以維持容器處于正壓的狀態(tài)下，投入步驟(1)中配方量的亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解后，加入步驟(1)稱取的除胱氨酸外的17種氨基酸，攪拌至溶解后，再加入用全量體積的0. Imol/LNaOH溶解的胱氨酸，攪拌混勻后，最后加入步驟(1) 所述配方量的山梨醇，充分攪拌至完全溶解。
(4)加入0.05% (w/v-質(zhì)量體積比)的活性炭，攪拌吸附20分鐘后，過濾除炭循環(huán)30分鐘，檢查藥液澄清后，邊過濾除炭循環(huán)邊轉(zhuǎn)移，藥液轉(zhuǎn)移快結(jié)束時，以50°C的注射用水沖洗配制容器，一并將配制容器和管道系統(tǒng)中的藥液轉(zhuǎn)移完全。(5)加35°C注射用水至全量，攪拌30分鐘，用lOmol/L NaOH調(diào)整pH值到6. 0，抽真空后，充入純度彡99. 9%的氮氣至常壓并反復(fù)操作三次，使藥液含氧量在1. 0 %以下，繼續(xù)攪拌10分鐘后，開啟藥液泵，使藥液經(jīng)0. 22 μ m過濾器過濾后進行灌裝。(6)配好的復(fù)方氨基酸注射液可灌裝入玻璃瓶、塑料瓶、塑料軟袋等包裝容器中； 在灌裝前及灌裝后都需對包裝容器內(nèi)的空間進行抽真空、充氮氣的處理；藥液灌裝結(jié)束后， 產(chǎn)品在105 121°C下滅菌8 40分鐘即得。塑料軟袋灌裝的產(chǎn)品需同抗氧劑一起放入外包裝袋中封口，在105 121°C下滅菌8 40分鐘即得。表1 檢驗高溫溶解胱氨酸和堿液溶解胱氨酸兩種配制方法對復(fù)方氨基酸注射液 (18AA)質(zhì)量的影響。
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于它包括以下步驟 (1)按每IOOOml復(fù)方氨基酸注射液的配方量稱取以下組分；L-脯氨酸 L-丙氨酸 L-亮氨酸 L-酪氨酸0. 80-1. 20g 1. 60-2. 40g 3. 92-5. 88g 0. 20-0. 30gL-苯丙氨酸 4. 26-6. 40g L-賴氨酸鹽酸鹽3. 44-5. 16g L-蘇氨酸 2. 00-3. OOg L-色氨酸 0. 72-1.08g L-胱氨酸 0. 08g-0. 12gL-絲氨酸 0. 80-1.20g L-異亮氨酸2.82-4. 22g L-門冬氨酸2. 00-3. OOg L-谷氨酸 0. 60-0. 90g L-精氨酸鹽酸鹽4. 00-6. OOg L-纈氨酸 2. 88g-4. 32g L-組氨酸鹽酸鹽2. 00-3. OOg L-蛋氨酸 1. 80-2. 70g 甘氨酸 6. 08g-9. 12g山梨醇 45. 00-55. OOg 亞硫酸氫鈉0. 40-0. 60g ；(2)對生產(chǎn)設(shè)備進行抽真空處理，至其真空度達到-0.IMPa以下，充入氮氣至正壓；(3)停止抽真空處理，向配制容器中加入全量60%-80%的注射用水后，再進行抽真空處理，至其真空度達到-0. IMPa以下，充入氮氣至正壓，向配制容器中投入所述配方量的亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解后，加入除胱氨酸外的17種氨基酸，攪拌至溶解后，再加入用堿溶液溶解的胱氨酸，攪拌混勻后，最后加入山梨醇，充分攪拌至完全溶解得到藥液；(4)加入質(zhì)量體積比為0.05%-0. 2%的活性炭，攪拌吸附15 20分鐘后，過濾除炭循環(huán) 20 30分鐘，待藥液澄清后，邊過濾除炭循環(huán)邊轉(zhuǎn)移，待藥液轉(zhuǎn)移快結(jié)束時，用注射用水沖洗配制容器，將配制容器中的藥液轉(zhuǎn)移完全；(5)加注射用水至全量，攪拌20 30分鐘，用堿調(diào)整pH值到5.8 6. 2，抽真空后，充入氮氣至常壓，使藥液含氧量在1. 0%以下，繼續(xù)攪拌10 30分鐘后，將藥液經(jīng)0. 22 μ m過濾器過濾；(6)將過濾后的復(fù)方氨基酸注射液灌裝入包裝容器中，在灌裝前及灌裝后都需對包裝容器內(nèi)的空間進行抽真空、充氮氣的處理，灌裝后的復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品在105 121°C 下滅菌8 40分鐘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(2)、(3)和(5)中的充入氮氣的純度為彡99.9%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中使用60 70°C注射用水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中使用全量1%體積的0.1 0. 3mol/L NaOH溶解胱氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中使用45 55°C的注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中使用30 40°C注射用水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟 (5)中用NaOH調(diào)整pH值。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其特征在于所述步驟(6)中包裝容器外還有外包裝袋，所述外包裝袋裝有抗氧劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，本發(fā)明通過采用在注射液配制過程中抽真空、充氮氣的處理，驅(qū)除了配制設(shè)備內(nèi)的氧氣和溶于水中的溶解氧，解決了氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化，從而使藥液顏色變黃、氨基酸含量下降的問題；本發(fā)明所述的制備方法將最難溶解的氨基酸組分即胱氨酸，單獨用低濃度的堿液先溶解再投料，其余氨基酸組分一次性投料，無需將各組分分多組投料或高溫投料，具有投料方式簡便、配制溫度低、配制時間短等優(yōu)點，對生產(chǎn)設(shè)備條件要求較低，并且易于生產(chǎn)人員操作。
文檔編號A61K31/198GK102302489SQ201110196860
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者吳強, 孫瑋, 王振恒, 鄒姍姍 申請人:青島華仁藥業(yè)股份有限公司