專(zhuān)利名稱(chēng)：色胺酮類(lèi)化合物的制備方法及其在制備ido抑制劑中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及色胺酮類(lèi)化合物的制備方法及其在制備IDO 抑制劑中的新用途。
背景技術(shù)：
卩引哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, ID0)是一種細(xì)胞內(nèi)含有亞鐵血紅素的酶，是肝臟以外唯一可催化色氨酸代謝使其沿犬尿氨酸途徑分解生成包括喹啉酸在內(nèi)的一系列代謝產(chǎn)物的限速酶(MacKenzie,C. R. et. al. Current Drug Metabolism, 2007,8 :237-244.) ο自二十世紀(jì)九十年代起，吲哚胺2，3-雙加氧化酶(indoleamine 2， 3-dioxygenase, ID0)及其催化色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑(Kynurenine pathway, KP)在各種疾病過(guò)程中所起的重要作用日益引起人們的關(guān)注。IDO與很多生理病理過(guò)程有關(guān)。對(duì)懷孕小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)母胎界面的合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞可以合成ID0，并且IDO表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化與胚胎形成一致，如果特異性阻斷IDO的作用，則可導(dǎo)致小鼠流產(chǎn)，表明IDO可以使胎兒免于母體的排斥，維持母胎界面免疫偏離的形成(David, H. M. ；et al. , Science, 1998, 281 :5380.)。說(shuō)明 IDO 與機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫耐受有關(guān)，是一種免疫調(diào)節(jié)酶。IDO與腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其監(jiān)視和殺傷的免疫逃逸現(xiàn)象有關(guān)。Uyttenhove等發(fā)現(xiàn)多種人實(shí)體腫瘤細(xì)胞(宮頸癌、胃癌、結(jié)腸癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表達(dá)IDO抗原，使局部T細(xì)胞增殖受抑，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊(Uyttenhov, C，et al. Nat Med, 2003,9 :1269-1274.)。IDO 參與調(diào)節(jié) T 細(xì)胞的反應(yīng)。T細(xì)胞對(duì)色氨酸耗竭特別敏感，當(dāng)色氨酸濃度較低時(shí)，T細(xì)胞增殖就會(huì)靜止在 G1期，IDO通過(guò)降解色氨酸可切斷T細(xì)胞的活化?；谶@種機(jī)制，IDO保護(hù)胎兒免受母體排斥，也介導(dǎo)了腫瘤免疫逃逸。色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑異常，通常伴隨著IDO活性的提高和喹啉酸水平的上調(diào)，與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)退行性紊亂密切相關(guān)(Heyes, M. P.，et al.，Brain, 1992, 115:1249-1273)。直接和間接的證據(jù)都表明IDO和犬尿氨酸途徑在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用(Guillemin, G. J. et al. Redox Rep 2002，7，199-20 ;Stone，T. W.， et al. , J. Alzheimers Dis. 2001, 3 :355-66)。阿爾茨海默病患者血液中的色氨酸濃度與其認(rèn)知缺陷的程度成負(fù)相關(guān)(Widner B, et al. , Adv Exp Med Biol 1999,467 133-8), 血清中犬尿氨酸濃度高于正常人，而且升高的程度與認(rèn)知缺陷的水平密切相關(guān)(Baran H， et al.，J. Neural Transm 1999，106 :165-81 ；Widner B，et al.，JNeural Transm 2000， 107 :343-53)。阿爾茨海默病患者大腦中IDO含量比正常人豐富ID0和喹啉酸在阿爾茨海默病患者海馬體皮質(zhì)層的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞中均有表達(dá)，在老年斑周?chē)男∧z質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞中含量最高(Guillemin, G. J. et al. , Neuropathology and AppliedNeurobiology 2005，31 :395-404)。β 淀粉樣多肽 A β (1-42)能夠激活原代培養(yǎng)的人小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo) IDO 的表達(dá)(Guillemin G. J. , et al. , NeuroReport 2003,14 2311-2315 ；ffalker D. G. , et al. , J. Leukoc. Biol. 2006, 79 :596-610)。干擾素Y可誘導(dǎo)IDO的表達(dá)，在高水平干擾素Y刺激的持續(xù)活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度。因而，也降低了 5-羥色胺的產(chǎn)生。這些變化與諸如喹啉酸的具有神經(jīng)活性的犬尿氨酸代謝物的蓄積相結(jié)合，有助于神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)病癥的發(fā)生，而且是多種心理障礙的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相關(guān)癥狀的誘因，所述慢性病例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、多種類(lèi)型抑郁癥、阿爾茨海默病和癌癥(Schroecksnadel K. , et al. , Clin Exp Immunol. 2005,140(I) :41-45)。IDO活性還涉及與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的發(fā)生。IDO是晶狀體中紫外線(xiàn)濾器生物合成中的第一個(gè)酶，并且是限速酶。來(lái)自色氨酸降解的紫外線(xiàn)濾器化合物(犬尿氨酸和 3-羥基犬尿氨酸葡萄苷)修飾存在于人晶狀體中的蛋白質(zhì)。這些紫外線(xiàn)濾器化合物的量隨年齡而增加，并且已經(jīng)報(bào)道了這些紫外線(xiàn)濾器化合物會(huì)導(dǎo)致被稱(chēng)為與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的晶狀體逐漸渾濁(Takikawa O, et al.，Exp Eye Res. 2001，72 (3) :271_7)。IDO抑制劑可以治療腫瘤。已有研究表明目前公認(rèn)的IDO抑制劑I-甲基色氨酸(I-MT)在體外能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫刺激的敏感性，在動(dòng)物模型中能延緩體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效果，而且對(duì)幾乎所有的自發(fā)性腫瘤起作用 (Friberg M, et al. Int J Cancer，2002，101 :151-155)。IDO 抑制劑可以治療心理障礙以及其他具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，包括AIDS、神經(jīng)退行性疾病 (阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病)、抑郁癥、白內(nèi)障、與年齡相關(guān)的黃化以及自身免疫性疾病。IDO與多種疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，已被證實(shí)是癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等重大疾病的靶標(biāo)，IDO抑制劑作為藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，但是迄今未有合適的IDO 抑制劑可作為藥物上市，因此尋找新型高效的IDO抑制劑具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)有研究表明，IDO抑制劑1-MT(1-甲基色氨酸)在體外能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫刺激的敏感性；在動(dòng)物模型中能延緩體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤效果，而且對(duì)幾乎所有的自發(fā)性腫瘤都起作用，這給腫瘤的免疫治療帶來(lái)了新希望。D-I-MT被美國(guó)國(guó)立癌癥研究所列入RAID (rapid access tointervention development)計(jì)劃，并于 2007年秋進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。遺憾的是現(xiàn)有的IDO抑制劑大都抑制效力低下，I-MT作為各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中常用的IDO抑制劑，其抑制常數(shù)Ki也僅為34 μ M。因此，發(fā)現(xiàn)新型高效的 IDO抑制劑具有重大應(yīng)用價(jià)值。色胺酮為吲哚喹唑啉類(lèi)生物堿，其化學(xué)名稱(chēng)為吲哚[2，l_b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一種黃色的針狀結(jié)晶，主要存在于馬藍(lán)、寥藍(lán)、菘藍(lán)等產(chǎn)藍(lán)植物中(Honda G.et al. Planta Medica，1980，38 (3) :275-276.)。另外，也可以從微生物的發(fā)酵液中提取(Hosoe T, et al. Mycopathologia, 1999,144 (I) :9_12)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)、夕卜學(xué)者對(duì)色胺酮的藥理進(jìn)行了部分研究，其作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、抗腫瘤及抗寄生蟲(chóng)(Oberthur C， et al. Fitoterapia,2005,76(3-4) :324-332 ;Motoki T, et al. Biol Pharm Bull,2005， 28(2) =260-266)等方面。雖然從寥藍(lán)、馬藍(lán)、菘藍(lán)等產(chǎn)藍(lán)植物及微生物的代謝產(chǎn)物中可提取色胺酮，但分離過(guò)程長(zhǎng)、提取率低，難以滿(mǎn)足研究和臨床用藥的需求。只有通過(guò)探索耗時(shí)短、收率高、簡(jiǎn)便易得的人工合成途徑才能為色胺酮提供更多的資源，使其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用成為可能?？偟膩?lái)說(shuō)，色胺酮是一種非常難得的藥用資源，具有很好的研究與開(kāi)發(fā)新藥的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種色胺酮類(lèi)化合物的新的制藥用途，所述色胺酮類(lèi)化合物可以作為更高效的IDO抑制劑，進(jìn)而用于制備具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝紊亂的病理學(xué)特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供了式A所示化合物在制備IDO抑制劑中的用途，
權(quán)利要求
1.式A所示化合物在制備IDO抑制劑中的用途，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，R1、! 2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、氟、氯、溴和哌嗪基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結(jié)構(gòu)如式Al或A2 所示
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結(jié)構(gòu)如下
5.式A所示化合物在制備預(yù)防和/或治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝紊亂的病理學(xué)特征的疾病的藥物中的用途，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病選自腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、 自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心理障礙、抑郁癥、焦慮癥、艾滋病。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其特征在于，R1、R2分別獨(dú)立地選自氫、甲基、氟、 氯、溴和哌嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，式A所示化合物的結(jié)構(gòu)如式 Al或A2所示
9.
全文摘要
本發(fā)明涉及色胺酮類(lèi)化合物的制備方法及其在制備IDO抑制劑中的新用途。具體涉及一種色胺酮類(lèi)化合物在制備IDO抑制劑以及在制備預(yù)防和/或治療具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝紊亂的病理學(xué)特征的疾病的藥物中的用途，所述色胺酮類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)如式A所示其中，R1、R2分別獨(dú)立地選自氫、硝基、C1-C5烷基、鹵素或哌嗪基。所述色胺酮類(lèi)化合物可以作為高活性的IDO抑制劑，用于具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病，包括腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心理障礙、抑郁癥、焦慮癥和艾滋病等重大疾病的治療，其作為非常難得的藥用資源，具有很好的研究與開(kāi)發(fā)新藥的潛力。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102579452SQ20121001859
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月20日
發(fā)明者關(guān)玉晶, 劉瑩, 匡春香, 王勇, 王淑君, 田寧, 陳斌 申請(qǐng)人:遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司