專利名稱：含硼酸基團(tuán)的黃酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及含硼酸基團(tuán)的黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類天然多酚類化合物，其特點(diǎn)是具有 C6-C3-C6的基本骨架，并可根據(jù)中間吡喃環(huán)的不同氧化水平和兩側(cè)A、B環(huán)上連接的各種取代基，而分為黃酮、黃烷酮、異黃酮等結(jié)構(gòu)類型。大量實(shí)驗(yàn)證明此類化合物具有廣泛的生理和藥理活性(包括抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗衰老等)，是一類具有廣泛開(kāi)發(fā)前景的天然藥物。黃酮類化合物雖然生物活性極其廣泛，但作用強(qiáng)度普遍較弱，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾提高黃酮類化合物的活性或擴(kuò)展其應(yīng)用范圍已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。有機(jī)硼酸類化合物是另一類重要的藥物活性化合物，含硼酸基團(tuán)的硼替佐米 (Bortezomib,商品名為Velcade, I)是具有抗腫瘤活性的有機(jī)硼化合物的代表，已經(jīng)于 2003年5月在美國(guó)上市，隨后，在瑞士、冰島、澳大利亞、馬來(lái)西亞和中國(guó)等國(guó)家上市，主要用于治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤。硼酸取代的查耳酮衍生物通過(guò)對(duì)蛋白酶體的抑制表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌活性，已有文獻(xiàn)報(bào)道，另外還有文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)二羥基硼苯丙氨酸等許多含有硼酸官能團(tuán)的化合物用于硼中子俘獲療法治療癌癥。目前這兩類化合物的研究受到了廣泛的關(guān)注，但將兩類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)合在同一分子中考察生物活性卻幾乎未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。硼酸基團(tuán)不僅本身具有很高的抗腫瘤的活性，而且硼酸官能團(tuán)有兩個(gè)羥基，能與具有合適構(gòu)象的順式二元醇(例如核糖)分子可逆性地生成二酯，這種性質(zhì)被用來(lái)修飾藥物分子的靶向作用，以提高藥效，同時(shí)由于可以生成氫鍵和N — B配位鍵，硼酸官能團(tuán)很可能會(huì)改變生物活性分子和其蛋白質(zhì)受體之間的相互作用，因此，把硼酸基團(tuán)用于修飾黃酮類生物活性分子，既可能按照活性疊加原理，加強(qiáng)其生物活性或?qū)е庐a(chǎn)生新的生物活性，又可能改變其與受體的相互作用，提高靶向作用， 減少副作用。因此結(jié)合兩類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，根據(jù)生物電子等排法，設(shè)計(jì)以硼酸取代酚羥基，合成系列硼酸基黃酮類衍生物并研究其抗腫瘤生物活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，對(duì)推動(dòng)我國(guó)開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物有重要的應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥為目的，設(shè)計(jì)合成了一系列硼酸修飾的黃酮類新化合物；并研究了此類化合物的抗腫瘤活性。為實(shí)現(xiàn)上述研究目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
將取代鄰羥基苯乙酮或者a-氯代取代鄰羥基苯乙酮加入有機(jī)溶劑中，堿催化下于 20-100 0C與硼酸取代苯甲醛發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后在酸性條件下關(guān)環(huán)，通過(guò)分離后得到通式 I所示化合物。反應(yīng)通式為
權(quán)利要求
1.含有硼酸基團(tuán)的黃酮類化合物，其特征在于，具有通式I所示結(jié)構(gòu)，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個(gè)或者多個(gè)取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1^6烷氧基、鹵素、C1^燒基或硝基，
2.含有硼酸基團(tuán)的黃烷酮類化合物，其特征在于，具有通式2所示結(jié)構(gòu)，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個(gè)或者多個(gè)取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1^6烷氧基、鹵
3.如權(quán)利要求I或2所述的含有硼酸基團(tuán)的黃酮類化合物，其特征在于，具體為以下化合物之一
4 依照權(quán)利要求1、2或3所述的黃酮類和黃烷酮類化合物的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物中。
5.依照權(quán)利要求4所述的黃酮類和黃烷酮類的應(yīng)用，其特征在于，將其應(yīng)用于制備抗肝癌、結(jié)腸癌藥物中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含硼酸基團(tuán)的黃酮類化合物及其應(yīng)用，屬藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明將黃酮類化合物與硼酸基團(tuán)相結(jié)合，合成了具有通式1和通式2所示結(jié)構(gòu)系列新化合物，其中b環(huán)上有硼酸取代基，a環(huán)可被一個(gè)或者多個(gè)取代基X在不同位置上取代，X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基。此類化合物具有抗腫瘤生物活性，具有較好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102584875SQ20121002624
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月16日
發(fā)明者余學(xué)軍, 劉小培, 劉明, 徐丹, 李中賢, 胡衛(wèi)東, 董學(xué)亮, 邢青峰, 邱禎 申請(qǐng)人:河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心