專利名稱：注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬於含有機有效成分的醫(yī)藥制劑，具體涉及注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法。
背景技術：
鹽酸胍甲環(huán)素為半合成四環(huán)類抗生素，其抗菌譜和抗菌活性與四環(huán)素類似，它對肺炎球菌、乙型鏈球菌和卡他奈氏球菌等的抗菌活性強；同時，它還有抗病毒作用。
在上世紀八十年代，我國曾有鹽酸胍甲環(huán)素片劑上市，但因其易受潮變質，穩(wěn)定性差，有效期短等問題，現已停產。目前，國內僅有商品名為胍美沙林的鹽酸胍甲環(huán)素膠囊上市，但仍然沒有解決易受潮變質，穩(wěn)定性差等問題；又因其是口服制劑，患者必須口服后再經過胃腸道吸收才能達到治療目的。這種胍美沙林膠囊對于不適宜口服給藥的患者，如危重癥病人或因各種原因造成的具有口服用藥禁忌的患者，則不適用。因此，現有技術的鹽酸胍甲環(huán)素在臨床使用上受到了一定的限制。如果能將鹽酸胍甲環(huán)素制備成注射用無菌粉末，就可以克服它在臨床使用上的上述缺陷。經檢索，在國內外至今還未見有供注射用的鹽酸胍甲環(huán)素的技術文獻公開，也未見有任何鹽酸胍甲環(huán)素注射劑產品上市銷售。
三

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對上述現有技術存在的不足，制備一種注射用的鹽酸胍甲環(huán)素，使它既可用于肌肉注射，又可用于靜脈注射或靜脈滴注，以滿足不適宜口服給藥患者的臨床需要。
本發(fā)明所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末或無菌凍干品。注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品分別用溶劑結晶法和冷凍干燥法制得，其制備方法分述如下1、用溶劑結晶法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末在無菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時，粉碎，過篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶內，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
所說的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
用溶劑結晶法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末，在封裝時填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內的藥品質量和用藥安全。
2、用冷凍干燥法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品在無菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑50～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過濾脫碳；調節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶內，用常規(guī)的凍結真空干燥工藝進行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。
附加劑指的是支架劑、等滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和抗氧化劑。
所說的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
所說的等滲調節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
所說的pH調節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
所說的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
上述注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品制劑，優(yōu)選的組分和配比如下
配方1鹽酸胍甲環(huán)素50～500g甘露醇 50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支配方2鹽酸胍甲環(huán)素50～500g乳糖50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支采用冷凍干燥法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品，在封裝時抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內的藥品質量和用藥安全。
按照上述方法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，外觀性狀為黃色結晶性粉末或凍干之塊狀物。對本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國藥典2005年版二部附錄I B注射液項下有關的各項規(guī)定檢查，如裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設計合理，可有效的控制產品質量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產成為可能。
具體實施例方式
下面用制備實施例和制品的穩(wěn)定性試驗，來進一步說明本發(fā)明注射用鹽酸胍甲環(huán)素的具體制備方法和有益效果。
實施例1
稱取鹽酸胍甲環(huán)素50g，加100ml注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內加入450ml的95％的乙醇，攪拌，在15℃左右冷卻結晶；甩干結晶體，在80℃真空干燥6小時，干粉在無菌條件下粉碎，過篩，分裝于西林瓶內，裝量100mg/每瓶，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝即得。批號20050101實施例2稱取鹽酸胍甲環(huán)素50g，甘露醇50g，亞硫酸氫鈉1g，加適量注射用水，攪拌溶解并稀釋至1000ml；加入0.5％針用活性炭適量，攪拌30分鐘，過濾脫碳；調節(jié)pH值為4.5～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，濾液在無菌條件下，取2ml灌裝于西林瓶內，用常規(guī)的凍結真空干燥工藝進行冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋，包裝即得。批號20050102上述實施例制劑通過以下實驗進一步說明了本發(fā)明的有益效果。
試驗名稱注射用鹽酸胍甲環(huán)素穩(wěn)定性試驗試驗目的探討制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素在較激烈的條件下的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解產物。
供試樣品批號2005010120050102主要指標的檢測方法注射用鹽酸胍甲環(huán)素含量和有關物質測定，均采用靈敏度較高的高效液相色譜法測定，其方法如下含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.025mol/L磷酸-甲醇-乙腈(70∶20∶10)，用三乙胺調節(jié)pH至3.0為流動相；檢測波長為250nm。鹽酸哌嗪雙呱與鹽酸四環(huán)素分離度大于4.0；理論板數按鹽酸四環(huán)素峰計算應不低于2000。
對照品溶液的制備 取鹽酸哌嗪雙胍對照品約20mg和鹽酸四環(huán)素對照品約35mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
供試品溶液的制備 取本品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中適量，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
測定法分別取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。
有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pH值適應范圍大于8.0)；0.1mol/L草酸銨溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氫二銨溶液(68∶27∶5)，用氨試液調節(jié)至pH8.3為流動相；流速為每分鐘1ml；柱溫35℃，檢測波長為280nm。取鹽酸四環(huán)素及有關物質的混合溶液20μl，注入液相色譜儀測定，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素峰間的分離度均應符合要求(組分流出順序為4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、脫水四環(huán)素)。
鹽酸四環(huán)素及有關物質的混合溶液的制備取鹽酸四環(huán)素約15mg，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素各適量(約8mg)、置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。
測定法取本品適量，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并制成每1ml中含3.0mg和0.06mg的溶液，作為供試品溶液和對照溶液。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度使主成分峰高約為滿量程的10％；再取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的4倍，供試品溶液色譜圖上各雜質峰面積乘以相應校正因子后，與對照溶液主峰面積比較，計算。含4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素分別不得超過8.0％、1.0％、1.0％(4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素與鹽酸四環(huán)素的校正因子比分別為1.1、0.50、0.45)。
試驗方法按中國藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則的要求進行。
重點考察項目性狀、pH值、含量、有關物質試驗內容高溫10天試驗方法取上述制備2個批號的樣品各100支(批號20050101、20050102)，放在玻璃干燥器內，置恒溫箱中，調整溫度到60℃，恒定2小時后，開始計時。供試品在60℃溫度下放置10天后，于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測含量、pH值、有關物質，與零天樣品比較。結果見下表高溫試驗一覽表樣品批號20050101樣品批號20050101試驗日期2005.1.10～1.20

樣品批號20050102試驗日期2005.1.10～1.20

上述試驗結果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在高溫的條件下，質量基本穩(wěn)定。
光照(4500Lx±500Lx)10天試驗方法取上述制備2個批號的樣品各100支(批號20050301、20050302)，置2個干凈的玻璃培養(yǎng)皿中，放在裝有日光燈的光櫥內，調整放置供試品臺的高度，使供試品達到能接受照度為4500Lx±500時止，放置10天。于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測含量、pH值、有關物質，與零天樣品比較。結果見下表光照試驗一覽表樣品批號20050101樣品批號20050101試驗日期2005.1.10～1.20

樣品批號20050102試驗日期2005.1.10～1.20

上述試驗結果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在強光照射的條件下，外觀性狀顏色逐漸變深至黑黃色，有關物質明顯增加，已超過上述規(guī)定指標。這一現象提示應采用遮光的產品包裝和貯藏時應避光。
加速試驗試驗方法取上述制備2個批號的樣品各100支(批號20050101、20050102)，放置在恒溫箱中，調整溫度到40℃，恒定2小時后，開始計時。供試品在40℃±2℃的溫度下放置6個月，于第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測含量、pH值、有關物質，與零月樣品比較。結果見下表

上述試驗結果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在40℃的加速試驗條件下，外觀性狀顏色逐漸變?yōu)樯铧S色，有關物質有所增加，含量沒有發(fā)生明顯的變化，符合規(guī)定指標。
長期留樣觀察試驗試驗方法試驗方法取上述制備2個批號的樣品各100支(批號20050301、20050302)，放置在室溫條件下進行24個月的留樣觀察。于第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測含量、pH值、有關物質，與零月樣品比較。
結果見下表

上述試驗結果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素長期留樣觀察6個月，質量基本穩(wěn)定。
長期留樣觀察還在進行之中。
權利要求
1.一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末或注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品。
2.按照權利要求1所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末是用溶劑結晶法制備的在無菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時，粉碎，過篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶內，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
3.按照權利要求1所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品是用冷凍干燥法制備的在無菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑51～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過濾脫碳；調節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶內，用常規(guī)的凍結真空干燥工藝進行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝。
4.按照權利要求2所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末時所說的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
5.按照權利要求3所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品時所說的附加劑指的是支架劑、等滲調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和抗氧化劑。
6.按照權利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
7.按照權利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的等滲調節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
8.按照權利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的pH調節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
9.按照權利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于含有機有效成分的醫(yī)藥制劑，是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末或無菌凍干品；注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素無菌凍干品分別用溶劑結晶法和冷凍干燥法制得。本發(fā)明的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，在封裝時抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內的藥品質量和用藥安全；對本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國藥典2005年版二部附錄IB注射液項下有關的各項規(guī)定檢查，如裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設計合理，可有效的控制產品質量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產成為可能。
文檔編號A61P31/04GK1732959SQ200510057228
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月17日 優(yōu)先權日2005年8月17日
發(fā)明者王蘭周, 江朝容 申請人:王蘭周