專利名稱：用于胃腸病的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的中藥組合物、制劑及其制備方法和應(yīng)用等。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)代各大醫(yī)院及基層醫(yī)院中，外科手術(shù)是臨床外科領(lǐng)域最常見最有效的治療手段之一，尤其是占很大比例的腹部手術(shù)，由于術(shù)前麻酔、腹膜刺激、術(shù)中胃腸牽拉、腹腔內(nèi)炎癥、手術(shù)創(chuàng)傷、水電解質(zhì)失衡及激素調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂等因素，會(huì)對(duì)人體機(jī)能構(gòu)成較大打擊，如出現(xiàn)術(shù)后胃腸功能紊亂，胃腸蠕動(dòng)減慢，輕則術(shù)后恢復(fù)延遲，在進(jìn)食后出現(xiàn)輕微的腹痛腹脹，重則引起腹痛、腹脹、排氣不暢、噯氣、大便干燥、腹內(nèi)有氣塊亂竄甚至引發(fā)不完全梗阻，導(dǎo)致并發(fā)癥，如腸粘連、腸梗阻、營養(yǎng)不良等。 目前臨床上用于腹部外科手術(shù)后促進(jìn)胃腸動(dòng)カ恢復(fù)的藥物主要有以下幾類，西藥主要有多巴胺受體阻斷劑，如胃復(fù)安；呱啶苯酰胺衍生物，如西沙比利；大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素及其衍生物等。這類藥物對(duì)促進(jìn)胃腸動(dòng)力作用顯著，但副作用亦較大，部分患者服用后會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)、胃腸消化系統(tǒng)不良反應(yīng)。對(duì)于中藥，目前也有關(guān)于治療胃腸病的藥方公開。例如，中國專利申請(qǐng)201010168799公開了益胃腹通顆粒，一方面其用于治療消化道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，并非用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)；另ー方面，其中原料包括人參、白芍、黃芪、白芷、枳實(shí)、白木、甘草、肉桂、砂仁、大黃、茯苓、木香、厚樸和白芨等十幾種，増加原料成本不說，如此之多的原料種類不易在生產(chǎn)中控制藥品質(zhì)量，造成生產(chǎn)成本上升和/或療效不穩(wěn)定。又如，中國專利申請(qǐng)201110122699公開了ー種治療脾虛型功能性消化不良的中藥制劑，其中原料包括白木、白芍、蓮子、薏苡仁、砂仁、升麻、黃芪、肉桂、沉香、枳實(shí)、大黃、蒼術(shù)、厚樸、藿香和澤瀉等十幾種，也具有上述缺點(diǎn)。另外，中藥學(xué)是一門經(jīng)驗(yàn)性很強(qiáng)的科學(xué)，不但原料(生藥)種類以及量在處方中的替換、増加和/或減少需要長期的專業(yè)人員的摸索，即使不同批次購買的原料，也會(huì)使得各批次之間的藥物療效不穩(wěn)定，而現(xiàn)有技術(shù)對(duì)這些方面幾乎沒有研究，給出的技術(shù)啟示較少。為此，本發(fā)明人經(jīng)過長期而艱苦的研究和實(shí)踐，令人意外地獲得了ー種中藥組合物配方不但能夠高效地治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，而且原料種類少，便于生產(chǎn)中控制藥品質(zhì)量，結(jié)合本發(fā)明人摸索的該中藥組合物的制備エ藝，甚至能夠排除由于不同批次的原料而造成的藥物質(zhì)量的不穩(wěn)定性。更令人意想不到的是，現(xiàn)有技術(shù)通常是對(duì)不同的藥物原料采用不同的提取方法最后合并來制備，造成設(shè)備投入的成本較高，制備流程較長，而本發(fā)明人采用的制備方法在不影響藥物療效和穩(wěn)定性的情況下，很大程度地簡(jiǎn)化了制備流程，無需將不同的原料分別處理，節(jié)約了生產(chǎn)成本
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供新的中藥組合物，其用于治療胃腸病，尤其是用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢，氣滯腹?jié)M腹脹，和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)。優(yōu)選該中藥組合物不但能夠高效地進(jìn)行治療，而且便于控制藥品質(zhì)量，節(jié)省了生產(chǎn)成本和時(shí)間，排除由于不同批次的原料而造成的藥物質(zhì)量的不穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明還提供了基于該中藥組合物的制齊U、制備方法和應(yīng)用等。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了用于治療胃腸病(如，用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢，氣滯腹?jié)M腹脹，和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù))的中藥組合物，其是由大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)制備而成，而且其中大黃素含量不低于I. 5mg/g且大黃酹含量不低于2. 5mg/go由于本發(fā)明的生藥和制備エ藝的重復(fù)性問題，經(jīng)本發(fā)明人大量批次的艱苦研究，直接控制初始生藥的質(zhì)量指標(biāo)，難度較大，而實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的制備エ藝要求帶來實(shí)際生產(chǎn)中的成本急劇上升，因此本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)控制(最終的)中藥組合物中大黃素含量和大黃酚含量?jī)蓚€(gè)指標(biāo)，就能在大量批次的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中取得穩(wěn)定、高效的療效，而且安全可靠。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的中藥組合物中，大黃素含量不低于I. 6mg/g,如不低于I. 8mg/g,優(yōu)選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酹含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優(yōu)選不低于3. Omg/g。 優(yōu)選本發(fā)明第一方面的中藥組合物是由大黃8-12重量份、厚樸16-20重量份、枳實(shí)6-10重量份和白術(shù)13-17重量份制備而成。更優(yōu)選其中，大黃9-11重量份，如10重量份；厚樸17_19重量份,如18重量份；積實(shí)7_9重量份,如8重量份；和/或，白術(shù)14-16重量份，如15重量份。本發(fā)明人經(jīng)過長期摸索，得出了在不影響療效、安全性的情況下便于大規(guī)模生產(chǎn)的制備エ藝，而且其中便于質(zhì)量控制，制備的中藥組合物質(zhì)量穩(wěn)定。因此，優(yōu)選本發(fā)明第一方面的中藥組合物由如下制備方法制備I)粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的混合物,或者,分別粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白木，再混合；2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細(xì)粉；和4)從步驟3)獲得的細(xì)粉中取樣檢測(cè)大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于I. 5mg/g且大黃酚含量不低于2. 5mg/g的細(xì)粉，即得中藥組合物。優(yōu)選上述制備方法的步驟4)中，大黃素含量不低于L6mg/g,如不低于1.8mg/g,優(yōu)選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酹含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優(yōu)選不低于
3.Omg/g ο本發(fā)明人經(jīng)研究進(jìn)ー步優(yōu)化了制備エ藝。例如上述制備方法中，提取的次數(shù)可以為廣3次，優(yōu)選2次；每次提取所用醇的重量可以是大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的總重量的3 12倍，優(yōu)選6 8倍；提取的時(shí)間可以是O. 5^3小時(shí)，優(yōu)選Γ . 5小時(shí)；醇可以是こ醇，優(yōu)選是75 85% (V/V)こ醇，更優(yōu)選是80% (V/V)こ醇；提取的溫度可以是65 80°C ;和/或，檢測(cè)可以是HPLC檢測(cè)。在第二方面，本發(fā)明相應(yīng)地提供了本發(fā)明第一方面的中藥組合物的制備方法，其包括I)粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)，再混合；
2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液；3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細(xì)粉；和4)從步驟3)獲得的細(xì)粉中取樣檢測(cè)大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于
I.5mg/g且大黃酚含量不低于2. 5mg/g的細(xì)粉，即得中藥組合物。優(yōu)選在本發(fā)明第二方面的方法中，步驟4)中，大黃素含量不低于1.6mg/g，如不低于I. 8mg/g,優(yōu)選不低于2. Omg/g ;和/或，大黃酚含量不低于2. 5mg/g,如不低于2. 7mg/g,優(yōu)選不低于3. Omg/g。
優(yōu)選在本發(fā)明第二方面的方法中，提取的次數(shù)為Γ3次，優(yōu)選2次；每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的總重量的:Γ12倍，優(yōu)選61倍；其中提取的時(shí)間是
O.5 3小時(shí)，優(yōu)選Γ1. 5小時(shí);醇是こ醇，優(yōu)選是75 85 (V/V)こ醇，更優(yōu)選是80% (V/V)乙醇；提取的溫度是65KTC ;和/或，檢測(cè)是HPLC檢測(cè)。例如，可以采用本發(fā)明具體實(shí)施方式
記載的方法進(jìn)行制備。在第三方面，本發(fā)明提供了用于治療胃腸病(如，用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢，氣滯腹?jié)M腹脹，和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù))的藥物制劑，其包括本發(fā)明第一方面的中藥組合物和藥學(xué)上可接受的輔劑。在本文中，藥學(xué)上可接受的輔劑包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等，它們與活性成分相客。運(yùn)用藥學(xué)上可接受的輔劑制備藥物制劑對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是公知的。本發(fā)明的藥物制劑將活性成分(中藥組合物)和藥學(xué)上可接受的輔劑組合在一起，配制成各種制劑，優(yōu)選為固體制劑和液體制劑，更優(yōu)選為固體制劑。本發(fā)明的制劑可以為單位劑量形式，如片劑、丸剤、膠囊(包括持續(xù)釋放或延遲釋釋放形式)、粉劑、混懸劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液、針劑、等劑型以及各種緩釋劑型，從而適合各種給藥方式，例如ロ服、非腸道注射、粘膜、肌肉、靜脈內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、皮內(nèi)或經(jīng)過皮膚等的給藥形式。優(yōu)選本發(fā)明第三方面的藥物制劑是ロ服藥物制劑，如顆粒劑、片劑、丸劑和/或膠囊。藥物制劑的用量可以根據(jù)其中的活性成分(中藥組合物)的含量并結(jié)合具體劑型、給藥方式以及給藥對(duì)象的情況而定，也可以根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來推定人的劑量并確定所需的含量。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，藥物制劑的用量通常以大黃、厚樸、枳實(shí)和白木等生藥(原料)的量來計(jì)，不考慮其中的藥學(xué)上可接受的輔劑量。現(xiàn)存的藥學(xué)上可接受的輔劑數(shù)量眾多，根據(jù)本發(fā)明人實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選在本發(fā)明第三方面的藥物制劑中，藥學(xué)上可接受的輔劑包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的中藥組合物在制備用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的藥物制劑中的應(yīng)用，優(yōu)選提供本發(fā)明第一方面的中藥組合物在制備用于治療和/或改善本發(fā)明具體實(shí)施方式
所述癥狀的藥物制劑中的應(yīng)用。優(yōu)選其中藥物制劑是本發(fā)明第三方面的藥物制劑。本發(fā)明取得的優(yōu)異效果包括療效確切而高效，從而能有效治療胃腸蠕動(dòng)減緩，氣滯腹?jié)M腹脹及術(shù)后促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，改善眾多胃腸病癥狀；質(zhì)量穩(wěn)定、安全可靠、服用劑量小、不良反應(yīng)少，這對(duì)于日益重視的藥品安全監(jiān)管和公眾對(duì)藥品的質(zhì)量要求來說，是非常有益的；生藥種類少，生產(chǎn)步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控方便，盡管需要為了質(zhì)量而棄去不合格品，但是由于步驟簡(jiǎn)便、試劑要求不高，無特殊溶劑和設(shè)備要求，因此既節(jié)省了時(shí)間，綜合成本也降低，能夠滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求。
為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見的。另外，本發(fā)明引用了公開文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過一祥。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)ー步說明本發(fā)明的內(nèi)容。如未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段和市售的常用儀器，可參見《中國藥典》以及SFDA的相關(guān)規(guī)定和指引等。實(shí)施例一黃白通氣顆粒的制備
I、處方
權(quán)利要求
1.用于治療胃腸病的中藥組合物，其是由大黃、厚樸、枳實(shí)和白木制備而成，而且其中大黃素含量不低于I. 5mg/g (優(yōu)選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優(yōu)選不低于 3. Omg/g)。
2.權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其是由大黃8-12重量份(優(yōu)選10份)、厚樸16-20重量份(優(yōu)選18份)、枳實(shí)6-10重量份(優(yōu)選8份)和白木13-17重量份(優(yōu)選15份)制備而成。
3.權(quán)利要求I或2所述的中藥組合物，其由如下制備方法制備 .1)粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白木的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白木，再混合； .2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液； .3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細(xì)粉；和 .4)從步驟3)獲得的細(xì)粉中取樣檢測(cè)大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于.1. 5mg/g (優(yōu)選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優(yōu)選不低于3. Omg/g)的細(xì)粉，即得中藥組合物。
4.權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其中提取的次數(shù)為Γ3次，優(yōu)選2次；其中每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的總重量的:Γ12倍，優(yōu)選61倍；其中提取的時(shí)間是O. 5^3小時(shí)，優(yōu)選f I. 5小時(shí)；其中醇是こ醇，優(yōu)選是75 85% (V/V)こ醇，更優(yōu)選是80%(V/V)こ醇；其中提取的溫度是65 80°C ;和/或，其中檢測(cè)是HPLC檢測(cè)。
5.權(quán)利要求1-4之任一所述的中藥組合物的制備方法，其包括 .1)粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白木的混合物，或者，分別粉碎大黃、厚樸、枳實(shí)和白木，再混合； . 2)步驟I)獲得的粉碎混合物用醇提取，得到醇提取液； .3)濃縮并干燥步驟2)獲得的醇提取液，然后粉碎，得到細(xì)粉；和 . 4)從步驟3)獲得的細(xì)粉中取樣檢測(cè)大黃素和大黃酚含量，保留大黃素含量不低于.1. 5mg/g (優(yōu)選不低于2. Omg/g)且大黃酹含量不低于2. 5mg/g (優(yōu)選不低于3. Omg/g)的細(xì)粉，即得中藥組合物。
6.權(quán)利要求5所述的制備方法，其中提取的次數(shù)為Γ3次，優(yōu)選2次；其中每次提取所用醇的重量是大黃、厚樸、枳實(shí)和白術(shù)的總重量的:Γ12倍，優(yōu)選61倍；其中提取的時(shí)間是.O.5 3小時(shí)，優(yōu)選Γ1. 5小時(shí)；其中醇是こ醇，優(yōu)選是75 85 (V/V)こ醇，更優(yōu)選是80% (V/V)こ醇；其中提取的溫度是65 80°C ;和/或，其中檢測(cè)是HPLC檢測(cè)。
7.用于治療胃腸病的藥物制劑，優(yōu)選是ロ服藥物制劑，其包括權(quán)利要求1-4之任一所述的中藥組合物和藥學(xué)上可接受的輔劑。
8.權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其中藥學(xué)上可接受的輔劑包括糊精、乳糖和/或阿司帕坦。
9.權(quán)利要求1-4之任一所述的中藥組合物在制備用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的藥物制劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中藥物制劑是權(quán)利要求7或8所述的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療胃腸蠕動(dòng)減慢、氣滯腹?jié)M腹脹和/或促進(jìn)術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的中藥組合物、制劑及其制備方法和應(yīng)用等。該中藥組合物是由大黃、厚樸、枳實(shí)與白術(shù)制備而成。該中藥組合物療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、安全可靠、服用方便且劑量小、不良反應(yīng)少、制備成本低。
文檔編號(hào)A61K36/752GK102688325SQ201210210499
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月25日
發(fā)明者張登科 申請(qǐng)人:西安新通藥物研究有限公司