專利名稱：四氫雜環(huán)吖庚因基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下通式的硝基-和氰基-1，2，4，5-四氫雜環(huán)吖庚因基(heterocycloazepinyl)嘧啶衍生物 其中R1代表氧、羥基、低級烷氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R2代表硝基或氰基；R3代表氫、低級烷基、氧、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基或羥基-低級烷基氨基；R4代表氫、低級烷基、低級鏈烯基或若相鄰氮原子已以-N＝或＝N-構(gòu)成叁鍵源，則不存在，R5、R6、R9和R10各自獨立地代表氫或低級烷基； 代表 或 或 或 R7、R8、R11或R12各自獨立地代表氫、低級烷基或羥基；R13和R14各自獨立地代表氫或低級烷基；R15和R16各自獨立地代表氫或低級烷基；R17代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或氨基；R18代表氫或羥基；R19代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或氨基；V代表NH、S或O；和虛線可以為一根鍵，及其可藥用鹽，呈外消旋和旋光形式。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是親代謝性(metabotropic)谷氨酸受體的拮抗劑。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，刺激的傳遞通過由神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)遞質(zhì)與另一神經(jīng)受體相互作用而完成。
L-谷氨酸是CNS中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)，其在大量生理過程中起著關(guān)鍵作用。谷氨酸依賴性刺激受體分為兩大類。第一大類形成配體控制的離子通道。親代謝性谷氨酸受體(mGluR)屬于第二大類且也屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。
目前，已知這些mGluR的8種不同成員且其中一些甚至具有亞型?；诮Y(jié)構(gòu)參數(shù)、不同的第二信使信號途徑及其對低分子量化合物的不同親和力，這8種受體可以細(xì)分為3個亞組mGluR1和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。
屬于第一組的親代謝性谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙如癲癇、中風(fēng)、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺失。
就此而言，其他可治療的適應(yīng)癥是由分流手術(shù)或移植引起的大腦功能受限、大腦供血不良、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的缺氧、心臟停博和低血糖。其他可治療的適應(yīng)癥是亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭疼、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、精神病、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
本發(fā)明的目的是提供式I的化合物及其可藥用鹽本身、作為藥物活性物質(zhì)的用途、其制造、基于本發(fā)明化合物的藥物、其生產(chǎn)以及本發(fā)明化合物在控制或預(yù)防上述種類的疾病中或分別用于生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途。此外，放射標(biāo)記的式I的mGluR1受體拮抗劑在結(jié)合分析中的用途也是本發(fā)明的目的。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選式I化合物是其中R2為NO2的那些。
在本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)一步優(yōu)選的是其中R1為＝O或低級烷氧基且HET代表噻吩基的式I化合物。
這類化合物的實例是如下化合物[外消旋]-6-(4-羥基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因，或3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還優(yōu)選其中R1為＝O或低級烷氧基且HET代表噻唑基的式I化合物。
這類化合物的實例是如下化合物2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
在本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是其中R1為羥基且HET代表嘧啶基的那些。
這類化合物的實例是如下化合物7-(6-羥基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇，或2-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氫-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚。
本說明書中使用的術(shù)語“低級烷基”代表具有1-7個、優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
本說明書中使用的術(shù)語“低級鏈烯基”代表具有2-7個、優(yōu)選2-4個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基。
術(shù)語“低級烷氧基”代表經(jīng)由氧原子鍵合的上述低級烷基。
通式I的化合物及其可藥用鹽可以按如下制備a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物 其中R3和R5-R12具有上述含義；b)使下式化合物反應(yīng) 得到下式化合物 或得到下式化合物 其中R2、R3和R5-R12具有上述含義且R代表氫或低級烷基，或c)使下式化合物V(Z和/E) 與下式化合物反應(yīng) 得到下式化合物 其中取代基具有上述含義，以及根據(jù)需要將式I化合物中的官能基團轉(zhuǎn)化為另一官能基團，以及需要的話將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
在下列方案I-VII和實施例1-10中更詳細(xì)描述反應(yīng)步驟和反應(yīng)方案a)-c)。
氯-甲氧基-硝基嘧啶VII(方案I)是已知的[例如6-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶Helv.(1958)，41，1806]。優(yōu)選用氫溴酸在乙酸中優(yōu)選在0-60℃的溫度下處理2-烷基-6-氯-4-甲氧基-5-硝基嘧啶VII得到2-烷基-6-溴-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮III(方案I)。
方案I 2-烷基-6-溴-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮III與任選取代的仲胺IV在堿如三乙胺存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲基乙基酮或四氫呋喃中于0-100℃的溫度下反應(yīng)得到叔胺I-1(方案II)。
方案II
雙(甲硫基)丙烯酸酯VIII與任選取代的仲胺IV在堿如碳酸鉀和/或三乙胺存在下在溶劑如乙醇、甲醇、丙酮或甲基乙基酮中于室溫至100℃的溫度下反應(yīng)，得到加合物V，其可以Z-異構(gòu)體、E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的混合物或E異構(gòu)體形成(方案III)。加合物V可與脒、脲或硫脲衍生物VI在1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下在N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中于70-140℃的溫度下或在乙醇中的乙醇鈉存在下優(yōu)選在回流下反應(yīng)，從而得到嘧啶酚I-2或嘧啶酮I-3。
方案III 使用任選取代的烷基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯在溶劑如乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲基乙基酮或四氫呋喃中在堿如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，叔胺如三乙胺或乙基二異丙基胺，堿金屬甲基氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或相轉(zhuǎn)移催化劑如芐基三甲基氯化銨以及固體或濃縮氫氧化鈉水溶液存在下烷基化R2為氰基或硝基的加合物I-2(方案III)，得到N-和/或O-烷基化產(chǎn)物I-3和I-4的可變混合物。
與帶有兩個雜原子的雜芳族5元環(huán)稠合的吖庚因IV-1可以通過如下方法由溴吖庚酮(azepinone)IX，例如4-溴-5-氧代-吖庚烷(azepane)-1-羧酸叔丁酯(由5-溴-吖庚烷-4-酮氫溴酸鹽(1∶1)與二碳酸二叔丁酯在二噁烷/碳酸氫鈉水溶液中于室溫下制備[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775])制備(方案VI)與酰胺、硫代酰胺、脲或硫脲化合物在溶劑如乙醇、二噁烷或乙腈中在堿如乙醇鈉或三乙胺存在下于室溫至120℃的溫度下反應(yīng)，然后用酸，例如用氯化氫(水溶液，37％)在甲醇中于室溫至80℃的溫度下除去叔丁氧基羰基官能團。
方案IV 與帶有兩個雜原子的雜芳族6元環(huán)稠合的吖庚因IV-2可以通過如下方法由烷氧羰基吖庚酮XII，例如4-乙氧羰基-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯[Synthetic Communications 22(1992)，1249-1258]制備(方案V)與脒XIII在溶劑如乙醇、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中在堿如乙醇鈉或叔丁醇鉀存在下于40-110℃的溫度下縮合。首先形成的化合物XIVa可以通過將羥基官能團轉(zhuǎn)化為離去基團而進(jìn)一步改性，例如用三氟磺酸酐和堿如三乙胺在惰性溶劑如二氯甲烷中于-40℃至60℃的溫度下轉(zhuǎn)化為三氟磺酰氧基官能團，從而得到化合物XIVb。然后可以將化合物XIVb中的三氟磺酰氧基官能團通過使其與肼在溶劑如乙醇中優(yōu)選在回流下反應(yīng)而用肼結(jié)構(gòu)部分代替，得到化合物XIVc。肼基化合物XIVc可以通過氧化銀在乙醇中于回流轉(zhuǎn)化為化合物XIVd，如Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8所述的順序。然后用酸如氯化氫(水溶液，37％)在甲醇中于室溫至80℃的溫度下除去化合物XIVa或XIVd中的叔丁氧基羰基官能團，得到吖庚因IV-2。
方案V 在與噻吩并結(jié)構(gòu)部分連接的碳上具有或不具有羥基官能團的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3和IV-5是已知的[J.Heterocyclic Chem.22，1011(1985)]。優(yōu)選在吖庚因仲氮官能團上帶有甲苯磺酰氧基保護官能團的前體酰氯XV在惰性溶劑如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或硝基苯中在路易斯酸催化劑如三氯化鋁、四氯化錫或五氯化磷存在下于-40℃至80℃的溫度下環(huán)化，得到保護的酮XVI。然后通過用氫溴酸在清除劑如苯酚存在下在溶劑如乙酸乙酯中于室溫下裂解N-甲苯磺?；倌軋F而制備酮基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-4，而羥基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3可以通過用氫化雙(甲氧基乙氧基)鋁鈉在甲苯中回流處理同時還原酮官能團和除去N-甲苯磺酰基保護官能團而得到。羥基噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-3可以用氯化亞錫在乙酸中在鹽酸存在下于室溫至100℃的溫度下進(jìn)一步還原成5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-5。
與5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因IV-5呈異構(gòu)體的5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]吖庚因IV-6可以由2-噻吩-3-基乙基胺衍生物XVII[Eur.Pat.Appl.(1988)，EP 274324A1]以類似于在方案VI中對噻吩并[2，3-d]吖庚因詳細(xì)描述的順序制備。
方案VI 標(biāo)記化合物，如1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈對用于表征mGluR1拮抗性能的結(jié)合分析是必需的且可以根據(jù)合成方案I-III由標(biāo)記的胺如可以如方案VII所述制備的1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因XXI開始制備。1-(5-溴-1，2-二氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XIX可以通過1-(1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XVIII[J.Heterocycl.Chem.(1971)，8(5)，779-83]與N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中在自由基引發(fā)劑如過氧化二苯甲?；?，1’-偶氮二(環(huán)己烷甲腈)存在下優(yōu)選在回流下反應(yīng)而得到。使用鈀或鉑催化劑在溶劑甲醇、乙醇或醚如四氫呋喃中優(yōu)選在堿如三乙胺存在下用氚氣對1-(5-溴-1，2-二氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XIX進(jìn)行氫化得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XX，后者可以用濃鹽酸水溶液在甲醇中轉(zhuǎn)化為1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮XXI。
方案VII 可藥用鹽可以根據(jù)本身已知的方法并考慮待轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)而容易地制備。無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適于形成式I堿性化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣、鎂等、堿性胺或堿性氨基酸的化合物適于形成式I酸性化合物的可藥用鹽。
式I化合物及其可藥用鹽如前所述是親代謝性谷氨酸受體拮抗劑且可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙如癲癇、中風(fēng)、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、記憶缺失和精神病。其他可治療的適應(yīng)癥是由分流手術(shù)或移植引起的大腦功能受限、大腦供血不良、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的缺氧、心臟停博和低血糖。進(jìn)一步可治療的適應(yīng)癥是亨廷頓舞蹈病、ALS、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭疼、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、精神病、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
本發(fā)明化合物是第I類mGluR拮抗劑且使用下列方法測試用于表征mGluR1拮抗性能的結(jié)合分析使用氚代的1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈的結(jié)合分析用大鼠mGluR1a受體瞬時轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞。收集細(xì)胞并用PBS洗滌3次。在-80℃下冷凍細(xì)胞顆粒。由用大鼠mGluR1a受體轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞制備膜并在再懸浮于HEPES NaOH 20mM，pH＝7.4結(jié)合緩沖液中之后以每次分析10μg蛋白用于結(jié)合試驗中。以3nM的最終濃度使用1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈(S.A33.4Ci/mmol)。使用可變濃度的潛在抑制劑進(jìn)行的孵育在室溫下進(jìn)行1小時，然后將孵化物過濾到預(yù)先在PEI 0.1％中孵育1小時的GF/B玻璃纖維過濾器上，并用1ml冷結(jié)合緩沖液洗滌3次。保留在Unifilter 96上的放射性使用Topcountβ計數(shù)器計數(shù)。在校正非特異性結(jié)合后，對數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化并使用擬合成抑制曲線的4參數(shù)邏輯斯諦方程計算IC50值。
優(yōu)選的化合物具有的IC50范圍為0.001-50.00μM(B-IC50)。
在下表中示出了優(yōu)選化合物的一些具體活性數(shù)據(jù)
式I化合物及其可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，給藥也可以經(jīng)直腸進(jìn)行，例如以栓劑形式，或經(jīng)非腸道進(jìn)行，例如以注射溶液形式。
式I化合物及其可藥用鹽可以用藥物上呈惰性的無機或有機載體加工來生產(chǎn)藥物制劑。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的此類載體。用于軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊情況下通常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。助劑如醇類、多元醇類、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性鹽的含水注射溶液，但通常是不必要的。栓劑的合適載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可含有其他治療上有用的物質(zhì)。
如前所述，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療上呈惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，還有生產(chǎn)此類藥物的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽以及若需要，一種或多種其他治療上有用的物質(zhì)與一種或多種治療上呈惰性的載體一起制成蓋倫劑型。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化且當(dāng)然在每種特定情況下應(yīng)適應(yīng)個體要求。通常而言，口服或非腸道給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，對所有上述適應(yīng)癥來說優(yōu)選的劑量為0.1-10mg/kg/天。因此，對體重70kg的成人而言日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
最后，如前所述，式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物，尤其是用于控制或預(yù)防上述類型的急性和/或慢性神經(jīng)障礙的藥物中的用途也是本發(fā)明的目的。
實施例12-甲基-6-(2-甲基-4，5，7.8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮a)6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮將56.6ml(503mmol)氫溴酸溶液(48％水溶液)滴加入20.5g(101mmol)2-甲基-4-甲氧基-5-硝基-6-氯-嘧啶[Helv.(1958)，41，1806]在450ml乙酸中的溶液中并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物44小時。然后在減壓下蒸發(fā)，將形成的殘余物傾入500ml冰/水混合物中并用500ml二氯甲烷萃取3次。將合并的二氯甲烷相用100ml水洗滌并在減壓下蒸發(fā)。如此得到16.3g(69.6mmol，產(chǎn)率69％)的6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，為淺黃色固體，其不經(jīng)進(jìn)一步提純而使用。b)2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因通過下列反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物i)用二碳酸二叔丁酯在二噁烷/碳酸氫鈉水溶液中處理5-溴-吖庚烷-4-酮氫溴酸鹽(1∶1)[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775]，得到4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯；ii)用硫代乙酰胺在乙醇中在三乙胺存在下于回流下處理4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯，得到2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯；iii)通過用氯化氫(水溶液，37％)在甲醇中于室溫下除去叔丁氧基羰基官能團而將2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因。c)2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮將0.234g(1.00mmol)6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮、0.205g(1.00mmol)2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因鹽酸鹽和0.304g(2.20mmol)碳酸鉀在2.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫下攪拌60小時。然后將反應(yīng)混合物傾入50ml冰/水混合物中并通過過濾收集形成的晶體。由此得到第一批2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮。然后將母液蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用二氯甲烷和甲醇的9∶1v/v混合物作為洗脫液，得到第二批2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，總共為0.252g(0.785mmol，產(chǎn)率78.5％)，為淺黃色固體；熔點＞200℃；MS[M+H]+＝322。
實施例26-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因和3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮將0.120g(0.373mmol)2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1)、0.070g(0.45mmol)乙基碘和0.077g(0.56mmol)碳酸鉀在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫下攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物傾入50ml冰/水混合物中并用50ml乙酸乙酯萃取3次。將合并的乙酸乙酯相在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)。然后將所形成的殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用二氯甲烷和甲醇的95∶5v/v混合物作為洗脫劑，得到第一級分的0.025g(0.072mmol，產(chǎn)率19％)6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，為黃色無定形固體；MS[M+H]+＝350。
在由乙醚結(jié)晶后，第二級分以黃色固體提供0.081g(0.23mmol，產(chǎn)率62％)3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮；熔點164.2-166.8℃；MS[M+H]+＝350。
實施例36-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例1c所述的程序，將實施例1a中制備的6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮用2-氨基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因[Ger.Offen.(1989)，DE 3820775]在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀存在下于110℃下處理，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物；熔點＞200℃；MS[M+H]+＝323。
實施例46-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例2中所述的程序，將6-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶4-酮(實施例3)用乙基碘在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀存在下于室溫處理，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物；熔點＞200℃；MS[M+H]+＝351。
實施例57-(6-羥基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇類似于實施例1c所述的程序，將6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1a)用2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇(通過用碳載鈀進(jìn)行催化氫化由對應(yīng)的N-芐基衍生物[Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8]制備)在N，N-二甲基甲酰胺中在三乙胺存在下于室溫下處理，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物；熔點＞200℃，MS[M+H]+＝333。
實施例62-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮a)5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因按下列反應(yīng)順序制備標(biāo)題化合物i)用五硫化二磷、甲酰胺和三乙胺在二噁烷中于回流下處理4-溴-5-氧代-吖庚烷-1-羧酸叔丁酯(實施例1b)，得到4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯；ii)通過用氯化氫(水溶液，37％)在甲醇中于室溫下除去叔丁氧基羰基官能團將4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-羧酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因。b)2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例1c所述的程序，將6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1a)用5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀存在下于室溫下處理，得到黃色無定形固體狀2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M-H]-＝306。
實施例72-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氫-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚類似于實施例1c所述的程序，將6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1a)用6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因三鹽酸鹽[Bull.Chem.Soc.Jap.(1971)，44(1)，153-8]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二異丙基胺存在下于室溫下處理，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物；熔點＞200℃；MS[M-H]-＝301。
實施例8[外消旋]-6-(4-羥基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例1c所述的程序，將6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1a)用[外消旋]-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因-4-醇[J.Heterocycl.Chem.(1985)，22(4)，1011-16]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二異丙基胺存在下于室溫下處理，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物；MS[M-H]-＝321。
實施例92-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氧-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例1c所述的程序，將6-溴-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮(實施例1a)用5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因[J.Heterocycl.Chem.(1985)，22(4)，1011-16]在N，N-二甲基甲酰胺中在N-乙基-二異丙基胺存在下于室溫下處理，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物；熔點＞200℃；MS[M-H]-＝305。
實施例106-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因和3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮類似于實施例2所述的程序，將2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮(實施例9)用乙基溴在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀存在下于室溫下處理，得到淺黃色無定形固體狀6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因；MS[M+H]+＝335；和黃色泡沫狀3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮；MS[M+H]+＝335。
結(jié)合分析所需標(biāo)記化合物的制備1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈a)1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因按如下順序得到i)1-(1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮[J.Heterocycl.Chem.(1971)，8(5)，779-83]與過氧化二苯甲酰和N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中在回流下反應(yīng)得到1-(5-溴-1，2-二氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮；
ii)使用Pd/C在甲醇中在三乙胺存在下用氚氫化1-(5-溴-1，2-二氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮，得到1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮；iii)用濃鹽酸水溶液在甲醇中處理1-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)乙酮，得到1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因。b)E-和/或Z-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯將35mg(0.16mmol)2-氰基-3，3-雙(甲硫基)丙烯酸乙酯、4.4mg(0.024mmol)1，1，2-三氚代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]吖庚因鹽酸鹽和10mg(0.1mmol)三乙胺在0.37ml乙醇中的溶液在回流下加熱6.5小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘余物在6gLichroprep硅膠Si-60(25-40μm)上進(jìn)行色譜分離，使用甲苯和乙酸乙酯的5∶1v/v混合物作為洗脫液。由此得到4.5mg(0.014mmol，產(chǎn)率60％)E-和/或Z-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯。c)2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈將4.4mg(0.014mmol)Z-和/或E-2-氰基-3-甲硫基-3-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-丙烯酸乙酯、3mg(0.032mmol)乙脒鹽酸鹽和6.6mg(0.044mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在1.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在100℃下攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和甲醇的50∶1v/v混合物和用約2ml0.2N鹽酸酸化的冰水之間。有機相用無水硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物在5gLichroprep硅膠Si-60(25-40μm)上進(jìn)行色譜分離，使用甲苯和甲醇的6∶1v/v混合物作為洗脫劑。由此得到2.2mg(0.008mmol，產(chǎn)率57％)的2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈。d)1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈將2.2mg(0.008mmol)2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈、16mg(0.10mmol)乙基碘和4.3mg(0.031mmol)碳酸鉀在0.21ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和用約1ml 0.2N鹽酸酸化的冰水之間。有機相用無水硫酸鈉干燥。如此得到的粗產(chǎn)物通過在5gLichroprep硅膠Si-60(15-25μm)上的色譜法提純，使用二氯甲烷和甲醇的50∶1v/v混合物作為洗脫液，以無色固體得到1.8mg(0.0058mmol，產(chǎn)率73％)1-乙基-2-甲基-6-氧代-4-(1，1，2-三氚代-1，2，4，5-四氫-苯并[d]吖庚因-3-基)-1，6-二氫-嘧啶-5-甲腈，MS[M(3H0)+H]+＝309(27％)，MS[M(3H1)+H]+＝311(38％)，MS[M(3H2)+H]+＝313(27％)，MS[M(3H3)+H]+＝315(8％)。
實施例A以常規(guī)方式生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片劑活性成分 100乳糖粉末 95白色玉米淀粉 35聚乙烯基吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片劑重量250實施例B以常規(guī)方式生產(chǎn)具有下列組成的片劑mg/片劑活性成分 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯基吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑重量400實施例C生產(chǎn)具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性成分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量150將具有合適粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素相互均勻混合，篩分并隨后與滑石和硬脂酸鎂摻混。將最終的混合物填充到具有合適尺寸的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物 其中R1代表氧、羥基、低級烷氧基或2，2，2-三氟乙氧基；R2代表硝基或氰基；R3代表氫、低級烷基、氧、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基或羥基-低級烷基氨基；R4代表氫、低級烷基、低級鏈烯基或若相鄰氮原子已以-N＝或＝N-構(gòu)成叁鍵源，則不存在，R5、R6、R9和R10各自獨立地代表氫或低級烷基； 代表 或 或 或 R7、R8、R11或R12各自獨立地代表氫、低級烷基或羥基；R13和R14各自獨立地代表氫或低級烷基；R15和R16各自獨立地代表氫或低級烷基；R17代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或氨基；R18代表氫或羥基；R19代表氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基或氨基；V代表NH、S或O；和虛線可以為一根鍵，及其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用鹽，其中R2為NO2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物及其可藥用鹽，其中R1為＝O或低級烷氧基且HET代表噻吩基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，為[外消旋]-6-(4-羥基-4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[2，3-d]吖庚因，或3-乙基-2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻吩并[2，3-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物及其可藥用鹽，其中R1為＝O或低級烷氧基且HET代表噻唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，為2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(6-乙氧基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-噻唑并[4，5-d]吖庚因，3-乙基-2-甲基-6-(2-甲基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，6-(2-氨基-4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3-乙基-2-甲基-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，或2-甲基-5-硝基-6-(4，5，7，8-四氫-噻唑并[4，5-d]吖庚因-6-基)-3H-嘧啶-4-酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物及其可藥用鹽，其中R1為羥基且HET代表嘧啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物，為7-(6-羥基-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-4-醇，或2-甲基-5-硝基-6-(5，6，8，9-四氫-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-7-基)-嘧啶-4-酚。
9.藥物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的式I化合物及其可藥用鹽和可藥用賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，用于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙如癲癇、中風(fēng)、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、記憶缺失、由分流手術(shù)或移植引起的大腦功能受限、大腦供血不良、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的缺氧、心臟停博、低血糖、亨廷頓舞蹈病、ALS、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭疼、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、精神病、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的式I化合物及其可藥用鹽，用于控制或預(yù)防疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的式I化合物及其可藥用鹽在制備用于控制或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途急性和/或慢性神經(jīng)障礙如癲癇、中風(fēng)、慢性和急性疼痛、精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、記憶缺失、由分流手術(shù)或移植引起的大腦功能受限、大腦供血不良、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的缺氧、心臟停博、低血糖、亨廷頓舞蹈病、ALS、由AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺失功能的疾病，如肌肉痙攣、驚厥、偏頭疼、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、精神病、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 得到下式化合物 其中R3和R5-R12具有上述含義；b)使下式化合物反應(yīng) 得到下式化合物 或得到下式化合物 其中R2、R3和R5-R12具有上述含義且R代表羥基或低級烷基，或c)使下式化合物V(Z和/或E) 與下式化合物反應(yīng) 得到下式化合物 其中取代基具有上述含義，以及根據(jù)需要將式I化合物中的官能基團轉(zhuǎn)化為另一官能基團，以及需要的話將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的式I化合物，由根據(jù)權(quán)利要求13的方法制備。
15.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其可藥用鹽，其中HET和R
文檔編號A61P25/06GK1441804SQ01812845
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月18日
發(fā)明者A·賓格里, H－P·梅爾奇, V·米泰爾, W·沃斯托, M·威廉 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司