專利名稱：9-取代三氮唑并萘酰亞胺衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種新的雜環(huán)并萘酰亞胺衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
萘酰亞胺類化合物作為抗腫瘤藥物研發(fā)始于1973年，Brana課題組結(jié)合4種抗腫瘤化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計(jì)并合成了第一系列萘酰亞胺類化合物[Brana M. F. ,CastellanoJ. M. , Roldan C. M. ,et al. , Cancer Chemother Pharmacol,1980,4,61-66]。經(jīng)過近40年的研究，萘酰亞胺類化合物已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的重要類別，有多個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究胺萘非特(amonaf ide)、米托萘胺(mitonaf ide)、依利萘法德(elinafide)、雙萘法德(bisnafide)、ethonafide[M. F. Brana, A. Ramos,Naphthalimides as Anticancer Agents !Synthesis and Biological Activity, Curr.Med. Chem. -Anti-Cancer Agents，I(2001) 237-255]，[M. F. Brana, J. M. Castellano，C. M. Roldan, A. Santos, D. Vazquez, A. Jimenez, Synthesis and mode(s)of action of anew series of imide derivatives of 3-nitro_l，8 naphthalic acid，Cancer ChemotherPharmacol.，4 (1980) 61-66]，[Diaz-Rubio E.，Martin M.，Lopez-Vege J. M.，et al.，Invest. New Drugs, 1994，12，277-281. ]，[Malviya V. K.，Liu P. Y.，Alberts D. S.，etal.，Am. J. Clin. Oncol.，1992，15，41-44. ]，[Bousquet P. F.，Cancer Res.，1995，55，1176-1180. ]，[A. Pain，S. Samanta, S. Dutta，A. K. Saxena，M. Shanmugavel，H. Kampasi，G. N. Qazi, U. Sanyal, Evaluation of naphthalmustine，a nitrogen mustard derivativeof naphthalimide as a rationally-designed anticancer agent, J. Exp. Clin. CancerRes. ,22(2003)411-418] o
權(quán)利要求
1.ー種三氮唑并萘酰亞胺衍生物，即式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的加成酸鹽或溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，X1選自-NR4R5,R4和R5各自獨(dú)立地選自C1-C4的烷基或取代的C1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X1為-NR4R5,R4和R5各自獨(dú)立地為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1為氫；R2為C1-C4的烷基、2-羥こ基、3-羥丙基、N, N- ニ甲基氨こ基或者N，N- ニ甲基氨丙基；R3為硝基、氨基、氯、或甲酰胺基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，m選自O(shè)、I或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，式(I)化合物為下列式(II)化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其選自下列化合物中的ー個(gè) 9-硝基-6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉-5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基-1，6-ニ(2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)-ニ酮； 9-硝基_6_ (2- ニ甲氨基こ基)-1- (3- ニ甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] ニ氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7 (1H，6H) - ニ酮； N-[6-(2-ニ甲氨基こ基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ ニ酮]甲酰胺；N-[l，6-ニ (2-ニ甲氨基こ基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； N-[6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮]甲酰胺； 9-氨基-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5，4_g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮； 9-氨基-1，6-二(2-二 甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5，4_g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氨基-6-(2- 二甲氨基乙基)-1-(3- 二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3] 二氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7 (1H，6H) - 二酮； 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-甲基苯并[de] [1,2,3]三氮唑并[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)_ 二酮； 9-氯-1，6-二 (2-二甲氨基乙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉_5，7(1H，6H)-二酮；或 9-氯-6-(2-二甲氨基乙基)-1-(3-二甲氨基丙基)苯并[de] [1,2,3]三氮唑[5,4-g]異喹啉-5，7(1H，6H)-二酮。
8.權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，其包括如下步驟 式VIII化合物經(jīng)硝化得到式(IX)化合物；
9.一種包含權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述化合物的藥物組合物。
10.權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述化合物或者權(quán)利要求9所述藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類9-取代的三氮唑并萘酰亞胺衍生物，即式(I)化合物，其具有良好的抗腫瘤活性，各個(gè)基團(tuán)的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了該衍生物的制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4745GK102617573SQ20121004381
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月23日
發(fā)明者孟祥豹, 李中軍, 李莎莎, 鐘文和 申請人:北京大學(xué)