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氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時(shí)間:2025-05-02專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺?；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開(kāi)。根據(jù)該申請(qǐng)的公開(kāi)，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專(zhuān)利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱(chēng)Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱(chēng)作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過(guò)二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱(chēng)作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子X(jué)II(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒(méi)有類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無(wú)論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說(shuō)明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類(lèi)水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來(lái)說(shuō)是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過(guò)早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過(guò)使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來(lái)降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明用于本發(fā)明的化合物提供了一類(lèi)N-酰基氨基磺酸酯(或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說(shuō)明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過(guò)使前者與一種適宜當(dāng)量的、無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過(guò)使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類(lèi)，或堿金屬堿類(lèi)及堿土金屬堿類(lèi)。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無(wú)毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類(lèi)對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是相當(dāng)熟悉的。例如參見(jiàn)Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱(chēng)中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類(lèi)。一般來(lái)說(shuō)，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱(chēng)為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒(méi)有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說(shuō)，沒(méi)有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來(lái)說(shuō)，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過(guò)，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開(kāi)日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺?；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?br>
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請(qǐng)的未決美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08/223,932中已被充分公開(kāi)。根據(jù)該申請(qǐng)的公開(kāi)，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請(qǐng)結(jié)合在此作為參考。
未決申請(qǐng)中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國(guó)專(zhuān)利5,245,068號(hào)中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱(chēng)Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱(chēng)作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過(guò)二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱(chēng)作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子X(jué)II(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒(méi)有類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類(lèi)似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無(wú)論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對(duì)Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會(huì)使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說(shuō)明，Lp(a)水平升高可能會(huì)損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測(cè)。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對(duì)脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類(lèi)水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對(duì)照組，而高密度脂蛋白水平低于對(duì)照組。這些對(duì)于腦血管缺血疾病來(lái)說(shuō)是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過(guò)早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過(guò)使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來(lái)降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明用于本發(fā)明的化合物提供了一類(lèi)N-酰基氨基磺酸酯(或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說(shuō)明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說(shuō)明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說(shuō)明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過(guò)使前者與一種適宜當(dāng)量的、無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對(duì)鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過(guò)使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類(lèi)，或堿金屬堿類(lèi)及堿土金屬堿類(lèi)。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無(wú)毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類(lèi)對(duì)藥物制劑領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是相當(dāng)熟悉的。例如參見(jiàn)Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對(duì)稱(chēng)中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類(lèi)。一般來(lái)說(shuō)，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱(chēng)為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒(méi)有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說(shuō)，沒(méi)有對(duì)化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對(duì)于一個(gè)體重70kg的正常成年人來(lái)說(shuō)，上述范圍對(duì)應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過(guò)，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號(hào)A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開(kāi)日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司
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- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于補(bǔ)腎降濁、活血止痛的中藥組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種用于補(bǔ)腎降濁、活血止痛的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：冠心病和心絞痛是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。冠心病
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種甘草附子湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種甘草附子湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種甘草附子湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。背景技術(shù)：中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種防治哮喘的噴霧劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體涉及到用于預(yù)防和治療支氣管哮喘 (簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)的一種以中藥當(dāng)歸揮發(fā)油為主要成分的噴霧劑及其制備方法。背景技術(shù)：2006 版全球哮喘防治創(chuàng)議(The G
- 一種用于紙尿褲的粘貼機(jī)構(gòu)的制作方法【專(zhuān)利摘要】一種用于紙尿褲的粘貼機(jī)構(gòu)，包括底膜和襯膜，該底膜由下到上依次包括第一硅油層、無(wú)紡布層、第一塑料薄膜層和雙向拉伸薄膜層；該雙向拉伸薄膜層頂面分成第一前區(qū)、中區(qū)和第一后區(qū)，該第一前區(qū)和第一后區(qū)均設(shè)置
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：微量滑動(dòng)式無(wú)應(yīng)力遮擋鋼板的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，進(jìn)一步是用于骨傷治療用的固定鋼板，尤其是一 種微量滑動(dòng)式無(wú)應(yīng)力遮擋鋼板。背景技術(shù)：鋼板固定是治療下肢腿部骨折的常用方法，但是通常用的普通固定鋼板，存在著 以下
- 一種神經(jīng)內(nèi)科用按摩條的制作方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及一種神經(jīng)內(nèi)科用按摩條，包括空腔長(zhǎng)方體按摩條本體，按摩條本體一加厚面長(zhǎng)度方向中心位置開(kāi)設(shè)有內(nèi)穿設(shè)有引線的引線槽，若干敲打錘包括一橫部和一豎部，豎部一端與橫部的中心固定連接，另一端近端點(diǎn)處
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：防凍瘡蛇油擦劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及治療皮膚病的藥物領(lǐng)域，具體的說(shuō)是一種防凍瘡蛇油擦劑。 背景技術(shù)：蛇類(lèi)的歷史應(yīng)用是明代藥師李時(shí)珍于公元1800年前后才開(kāi)始臨床研究的，并已成立造冊(cè)留芳后世。主要原料及藥理說(shuō)明1.蛇油、蛇脫
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方黃精口服液及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種口服液。 背景技術(shù)：現(xiàn)有的用于增強(qiáng)機(jī)體免疫力的藥物眾多，但效果并不理想，迫切需要一種增強(qiáng)機(jī)體免疫力效果好的口服液。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種有效增強(qiáng)機(jī)體免疫力的復(fù)方黃精口服液
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種人體用除臭劑的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種人體用除臭劑，屬于除臭劑技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)：汗液分泌后目細(xì)菌分解常會(huì)產(chǎn)生令人厭惡的臭味。為了抑制汗液過(guò)量排出和消除臭味，人們業(yè)已生產(chǎn)了各種抑汗化妝箍和祛臭化妝品。抑汗劑大多以金屬鹽
- 超聲波觀測(cè)系統(tǒng)、超聲波觀測(cè)系統(tǒng)的動(dòng)作方法【專(zhuān)利摘要】超聲波觀測(cè)系統(tǒng)(1)具備：超聲波振子(11)，其對(duì)被檢體發(fā)送和接收超聲波來(lái)生成超聲波信號(hào)；第一自動(dòng)加壓機(jī)構(gòu)(12)，其對(duì)被檢體施加按壓力來(lái)使被檢體產(chǎn)生加壓位移；彈性圖像生成用位移計(jì)量電路(
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療慢性腎功能不全的藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種治療慢性腎功能不全的藥物，具體地說(shuō)是以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。背景技術(shù)：慢性腎功能不全，常常是由慢性腎炎或其他多種疾病發(fā)展而來(lái)，其發(fā)生
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：膽紅素精制工藝流程的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種藥物原料的制作方法。眾所周知，在人和動(dòng)物體內(nèi)，不同程度上都存在著大量的血紅蛋白，它是一種分解代謝的還原產(chǎn)物，聚集形成膽紅素，膽紅素呈桔紅色，單鈄晶體，通常不溶于水和酸，在酸性環(huán)境
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種增強(qiáng)體力的保健品的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及保健品領(lǐng)域，具體涉及一種增強(qiáng)體力的保健品。背景技術(shù)：隨著社會(huì)節(jié)奏變快，慢性疲勞綜合征的人群在不斷擴(kuò)大，人們?cè)庥龅缴硇碾p重疲勞，厭惡治療，會(huì)造成代謝失調(diào)、內(nèi)分泌紊亂、植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂
- 一種注射器的制造方法【專(zhuān)利摘要】本實(shí)用新型涉及一種注射器，包括帶有出液管的注射器本體和帶有針頭的針頭座，所述注射器本體內(nèi)安裝活塞，所述活塞上垂直連接有一個(gè)推桿，所述推桿連接推柄，所述推柄呈矩形狀，在推柄的中間開(kāi)設(shè)有貫通的手指孔；所述注射器本
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于癌癥治療的散瘀化瘤貼的制作方法一種用于癌癥治療的散瘀化瘤貼技術(shù)領(lǐng)域、本發(fā)明涉及一種用于癌癥治療的散瘀化瘤貼，屬于臨床使用的醫(yī)療器械與藥品范疇。背景技術(shù)：本發(fā)明涉及一種用于癌癥治療的散瘀化瘤貼，目前，尚沒(méi)有可根治癌癥的藥物，
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- 一種加長(zhǎng)型微創(chuàng)空心椎弓根螺釘?shù)闹谱鞣椒ā緦?zhuān)利摘要】本實(shí)用新型一種加長(zhǎng)型微創(chuàng)空心椎弓根螺釘涉及的是外科醫(yī)療器械【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，是一種用于脊柱矯正和內(nèi)固定的帶保護(hù)套的微創(chuàng)空心椎弓根螺釘。由釘帽、釘體、壓緊墊圈組成，釘體上部安裝在釘帽內(nèi)，
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：丹參三七丸的制作方法丹參三七丸丹參三七丸是一種治療高血壓、高血脂、高膽固醇、脂肪肝的中成藥內(nèi)服丸劑。其組方為田三七90g、靈芝100g、山楂200g、銀杏100g、丹參200g、何首烏100g。本方劑中田三七擴(kuò)張血管，減低冠脈阻力
- 腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置制造方法【專(zhuān)利摘要】腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置，屬于醫(yī)療用具【技術(shù)領(lǐng)域】。本實(shí)用新型的技術(shù)方案是：包括腹腔護(hù)罩主體、充氣感壓裝置和腹腔引流裝置，其特征是在腹腔護(hù)罩主體內(nèi)設(shè)有多孔腹壓吸管，多孔腹壓吸管上連接設(shè)有吸液管，吸
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療卒中后抑郁癥的中藥組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于中成藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療卒中后抑郁癥的中藥組合物，本發(fā)明還涉及該中藥組合物的制備方法。背景技術(shù)：1、腦卒中的危害腦卒中是危害人類(lèi)生命與健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，具
- 專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)具有新型結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)奇墩果酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法、含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗炎、抗腫瘤和抗心血管疾病藥物
