專利名稱：一種n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的阿戈美拉汀^[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的制 備方法和結(jié)晶方法。
背景技術(shù)：
N-[2_(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的通用名為阿戈美拉汀(Agomelatine)， 由法國施維雅公司研制，是一種新型的抗抑郁藥，為褪黑激素受體激動劑和5-羥色胺 (5-HT)2C受體拮抗劑，主要用于褪黑激素能系統(tǒng)疾病的治療。2009年2月24日，阿戈美拉 汀在歐盟獲得了上市批準。其商品名為Valdoxan⑧/Thymanax⑧。歐盟目前批準該藥物 用于治療成人抑郁癥的治療。其結(jié)構(gòu)式如下
r^"NHCOCH, EP 0447285報道了阿戈美拉汀其制備及其治療用途以及它的合成方法，該專利所 公開的方法通過八步反應(yīng)合成阿戈美拉汀，平均產(chǎn)率小于30%。該方法通過溴乙酸乙酯 作用，其后進行芳構(gòu)化和皂化得到酸，然后將它轉(zhuǎn)化為乙酰胺，并隨后脫水，得到(7-甲氧 基-l-萘基)乙腈，隨后進行還原，然后進行乙酰氯的縮合。該工藝主要存在的問題是芳構(gòu) 化不完全，導(dǎo)致皂化后得不到純的化合物。 CN1680284報道了 (7-甲氧基_1_萘基)乙腈的合成工藝，該方法主要是通過 7-甲氧基-1-四氫萘酮首先與氰乙酸反應(yīng)生成2-(1， 2- 二氫-6-甲氧基萘-4-基)乙腈， 然后在氫化催化劑Pd-C存在下，以甲基丙烯酸烯甲酯為脫氫劑進行脫氫，從而得到(7-甲 氧基-l-萘基)乙腈，該工藝主要存在的問題是脫氫工藝中使用到有毒的甲基丙烯酸烯甲 酯為脫氫劑，不但產(chǎn)生了大量的污染，而且對人體傷害較大。 《合成通訊》(synthesis communication) ， 2001， 31 (4) 621—629中報道了 (7-甲氧 基-l-萘基)乙腈的合成工藝，該方法在脫水步驟中使用到劇毒的苯做溶劑，對人體傷害較 大，不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。 鑒于阿戈美拉汀的藥用價值和良好的市場前景，開發(fā)一條適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合 成工藝是十分有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本申請人現(xiàn)已開發(fā)出新的工業(yè)化合成方法和結(jié)晶方法，該方法操作簡單，革除了 繁瑣的過柱純化的工藝，以及以前工藝中需使用到的劇毒物，從而得到符合藥用價值要求 的純度的阿戈美拉汀。
本申請?zhí)峁┌⒏昝览〉闹苽浞椒?。包括以下步驟 (1)氰基化制備2-(1，2，3，4-四氫-1-羥基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈 以7-甲氧基-l-四氫萘酮為起始原料，在一定的溫度下，以四氫呋喃和乙腈為溶
劑，在正丁基鋰的作用下氰基化反應(yīng)得到2- (1 ， 2， 3， 4-四氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。 該反應(yīng)的溫度可控制在-75 _85"，優(yōu)選溫度為_78°C。其中7_甲氧基_1_四 氫萘酮正丁基鋰摩爾比為1 : 2.28，反應(yīng)所需的時間大概為1 2小時。
(2)芳構(gòu)化脫氫制備2-(1，2-二氫-1-羥基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈
將步驟(1)反應(yīng)得到的2-(l，2，3，4-四氫-l-羥基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈， 以二氯甲烷作為溶劑，在DDQ(2，3- 二氯-5， 6- 二氰基對苯醌)的作用下，芳構(gòu)化脫氫制備 得到2-(1，2-二氫-1-羥基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈。 該反應(yīng)的溫度可控制在25 °C左右，反應(yīng)物2- (1 ， 2 ， 3 ， 4-四氫-1 -羥基-7-甲氧基 萘-l-基)乙腈DDQ摩爾比為1 : 1.2;反應(yīng)時間可控制在1 3小時。
(3)回流脫水制備(7-甲氧基-1-萘基)乙腈 將步驟(2)得到的2-(l，2-二氫-l-羥基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈在80-ll(TC 下，以環(huán)己烷為溶劑，在對甲苯磺酸的作用下回流脫水制備得到(7-甲氧基-l-萘基)乙腈。該反應(yīng)的溫度可控制在80-ll(TC，優(yōu)選在環(huán)己烷沸點8(TC下進行回流脫水反
應(yīng)，反應(yīng)物2-(1，2-二氫-1-羥基-7-甲氧基萘-i-基)乙腈對甲苯磺酸摩爾比為
1 : 0.05，溶劑為環(huán)己烷。在該步驟中采用環(huán)己烷作為反應(yīng)溶劑，可以避免反應(yīng)過程中生成
側(cè)鏈烯烴化雜質(zhì)，從而提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)物的純度。側(cè)鏈烯烴化雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下
而且以往的(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的合成工藝，在該脫水步驟中使用劇 毒的苯做溶劑，對人體傷害較大，不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。(《合成通訊》(synthesis communication)， 2001， 31(4)621-629) (4)還原和乙酰化一鍋法制備N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
將步驟(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有機溶劑中，在鎳的作用 下， 一定氫氣壓力下，發(fā)生還原反應(yīng)然后不帶任何分離步驟直接乙酰化的一鍋法制備得到 N_[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺。 步驟(4)所述反應(yīng)溫度為40-50°C ;所述的壓力位為0. 5_10Mpa ;所述的溶劑為四 氫呋喃，乙醇或甲醇，所用的乙酰化試劑為乙酐；(7-甲氧基-i-萘基)乙腈乙酐摩爾比
為i : 2.2， (7-甲氧基-i-萘基)乙腈鎳溶劑w : w : v = 5 : i : 75，反應(yīng)時間為
5-10小時，優(yōu)選為6小時。 (5)溶劑結(jié)晶制備N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺結(jié)晶固體 將步驟(4)得到的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油狀物，以異丙醚或異丙醚和四氫呋喃的混合溶劑為結(jié)晶溶劑制備^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺 結(jié)晶固體。 將反應(yīng)液減壓濃縮至干，加入異丙醚，加熱至50士5t:，溶清，然后冷至10±5°C，
攪拌析晶2±0.5小時，得到^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺結(jié)晶固體。 依據(jù)專利EP 0447285中的合成方法，得到的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙
酰胺固體粗品，純度不高，需要體積ioo倍量以上的異丙醚才能精制，采用本發(fā)明的一鍋法
工藝得到的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油狀物，只需直接加入20 30倍量
體積的異丙醚就能溶清，從而起到較好的精制效果，大大降低了工業(yè)成本，而且操作簡單。 該方法的反應(yīng)式如下
具體實施例方式
下面以具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于 此 實施例1 2- (1 ， 2， 3， 4-四氫_1_羥基_7_甲氧基萘_1_基)乙腈的制備方法 向反應(yīng)瓶中加入乙腈(7ml，132mmo1)， THF(150ml)，冷卻到_78°C ，氮氣保護下滴
加2. 2N正丁基鋰(60ml，132mol)，滴畢，-78。C攪拌0. 5h，滴加7-甲氧基-l-四氫萘酮
(15. 5g，88mmol)/THF(50rml)溶液；滴畢，-78。C攪拌lh，飽和氯化銨水溶液(300ml)淬滅，
乙酸乙酯(200ml*2)提取水層，合并有機層，無水MgS04干燥，過濾，減壓蒸去多余溶劑，得
棕黃色油狀液體18. 2g，收率95.2%。 實施例2 2-(1，2-二氫-1-羥基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈的制備方法向反應(yīng)瓶中加入(1-羥基_7-甲氧基_1，2，3，4-四氫-l-萘基)乙腈(12g，
55mmol)，二氯甲烷(250ml) ， DDQ(15. 5g， 66mmo1)，室溫攪拌1. 5h，過濾，10X NaOH水溶液
(200ml*2)洗滌，水洗(300ml*2)，無水MgS04干燥，過濾，減壓濃縮去除多余溶劑，得棕紅色
油狀液體10. 7g，收率90%。 實施例3 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制備方法 向反應(yīng)瓶中加入((1-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈(11g，51mmo1)，環(huán)己烷(110ml) ，TsOH. H20(0. 2g， 1. 06mmol)，加熱回流1. 5h，熱過濾，攪拌下(TC冷卻析晶， 得棕黃色至類白色固體粉末8g，收率80% 。。
實施例4 N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的制備方法 向氫化釜中加入(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(10g，50mmo1)， THF(150ml)，乙酐 (12g， llOmmol) ， Raney-Ni (2g)，然后4(TC，3MPa下氫化6小時，過濾，濾液活性炭脫色減壓
濃縮至油狀液體。
實施例5 N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺固體的制備 將依據(jù)實施例4制備的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油狀物與200ml 異丙醚混合，室溫攪拌1小時，然后冷卻至ot:攪拌2小時，有大量灰白色固體粉末析出，過 濾，5(TC真空干燥過夜得白色固體粉末11. lg， HPLC > 99. 5%。
實施6N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺固體的制備 將依據(jù)實施例4制備的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油狀物與300ml 異丙醚混合，室溫攪拌1小時，然后冷卻至ot:攪拌2小時，有大量灰白色固體粉末析出，過 濾，5(TC真空干燥過夜得白色固體粉末11. 3g， HPLC > 99. 8%。
權(quán)利要求
一種工業(yè)化生產(chǎn)褪黑激素抗抑郁藥物阿戈美拉汀化合物的方法，其特征在于包括以下步驟(1)以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始原料，在一定的溫度下，以四氫呋喃為溶劑，在正丁基鋰的作用下氰基化反應(yīng)得到2-(1，2，3，4-四氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。(2)將步驟(1)反應(yīng)得到的2-(1，2，3，4-四氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，以二氯甲烷作為溶劑，在DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌)的作用下，芳構(gòu)化脫氫制備得到2-(1，2-二氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。(3)將步驟(2)得到的2-(1，2-二氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈在80-110℃下，以環(huán)己烷為溶劑，在對甲苯磺酸的作用下回流脫水制備得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。(4)將步驟(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有機溶劑中，在鎳的作用下，0.5-10Mpa氫氣壓力下，發(fā)生還原反應(yīng)然后不帶任何分離步驟直接乙酰化的一鍋法制備得到N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。(5)將步驟(4)得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油狀物，以異丙醚為結(jié)晶溶劑制備N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺結(jié)晶固體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于步驟(1)所 述的7-甲氧基-l-四氫萘酮，正丁基鋰的摩爾比為l : 2 3;其中優(yōu)選為1 : 2.28。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，步驟(1)的反應(yīng)溫度 為-75 -85°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，步驟(3)所述的2-(1， 2-二氫-1-羥基_7-甲氧基萘-l-基)乙腈和對甲苯磺酸摩爾比為1 : 0.05。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，步驟(4)所述的溶劑可 以為四氫呋喃，乙醇或甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，步驟(4)所用的乙?；?試劑為乙酐；且(7-甲氧基-l-萘基)乙腈乙酐摩爾比優(yōu)選為l : 2.2;(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(g):鎳(g):溶劑(mi)w : w : v優(yōu)選為5 : i : 75。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的工業(yè)化生產(chǎn)阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于步驟(5)使 用的異丙醚的用量為N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的20 30(ml/g)倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及了工業(yè)化生產(chǎn)褪黑激素抗抑郁藥物阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的制備方法。即首先以7-甲氧基-1-四氫萘酮為原料將其氰基化制備2-(1，2，3，4-四氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，然后芳構(gòu)化脫氫生成2-(1，2-二氫-1-羥基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，回流反應(yīng)脫水生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，最后一鍋法還原乙?；砂⒏昝览?N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)。本發(fā)明產(chǎn)品純度高，環(huán)境友好，操作簡便，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/00GK101759591SQ200910140338
公開日2010年6月30日 申請日期2009年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月11日
發(fā)明者周世偉, 蹇鋒 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司