專利名稱：10，11，12，13，-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的衍生物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泰樂(lè)菌素的衍生物，即具有抗微生物活性的大環(huán)內(nèi)酯系列抗菌素的新產(chǎn)品。本發(fā)明特別涉及式Ⅰ所代表的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的衍生物。
其中 R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3還涉及它們的藥物上可接受的加成鹽，它們的制備方法和在藥物制劑中的應(yīng)用及藥物制劑的制備方法。
脫碳霉糖泰樂(lè)菌素是通過(guò)將起始的泰樂(lè)菌素抗菌素中C-4′位的米卡洛糖(mycarose)水解而獲得的16員大環(huán)內(nèi)酯抗菌素(R.L.Hamill，Antibiotics and Chemotherapy 11 328(1961))。
10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素是通過(guò)脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的催化氫化制得的(Narandja et al，DD 272 304 A5(1989))。
已知4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素是通過(guò)這樣一個(gè)反應(yīng)次序制得的，其中不參加反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)被預(yù)先選擇性保護(hù)，目標(biāo)反應(yīng)完成后再將它們?nèi)ケＷo(hù)，因此A.Tanaka等人通過(guò)下列反應(yīng)次序制備了4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素在C-2′和4′位將脫碳霉糖泰樂(lè)菌素乙?；?，在C-3和4″位四氫呋喃化，在C-2′和4′位甲醇分解乙?；?，在C-4′位選擇性磺化，用碘取代，用三丁基錫氫化物方法脫碘，水解四氫呋喃基和乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)(J.Antibiot.34 1381(1981))。
已知Fujivara等人也用下列反應(yīng)次序制備了4′-脫氧-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素，該反應(yīng)次序包括在泰樂(lè)菌素C-2′位選擇性乙酰化，水解米卡洛糖，在得到的脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的C-4″位乙?；?，在C-4′位磺化，用碘取代磺?；?，在C-4″位去乙酰化，用三丁基錫氫化物脫碘，水解C-2′位的乙?；?US4，421，911(1983))。
還已知A.Imai等人通過(guò)用Wilkinson催化劑進(jìn)行泰樂(lè)菌素的脫甲?；?，在C-3，2′和4″位的羥基甲硅烷基化，在C-4′位磺化，用磺取代磺?；?，用三丁基錫氫化物還原碘，將甲硅烷基水解制得了19-脫甲?；?4′-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(J.Antibiot.42 903(1989))。
根據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰf)，和在其制備過(guò)程中它與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所成的加成鹽及中間體(Ⅰa-Ⅰe)是新的化合物，迄今未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是式Ⅰ所代表的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的新的衍生物
Ⅰa R＝(OC2H5)2，R1＝H，R2＝OHⅠb R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OHⅠc R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OSO2CH3Ⅰd R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝IⅠe R＝＝O，R1＝H，R2＝IJⅠf R＝＝O，R1＝H，R2＝H
和它們與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸所形成的藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是式Ⅱ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素衍生物的制備方法。
該方法包括在乙醇中以等摩爾量的對(duì)甲苯磺酸對(duì)10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素進(jìn)行縮醛化作用，反應(yīng)的終點(diǎn)以色譜法(體系B)確定;經(jīng)用三乙胺部分地中和，將溶劑蒸發(fā)至原體積的四分之一，加入碳酸氫鈉的飽和溶液，和用氯仿萃取，即分離出10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛。(Ⅰa，R＝(OC2H5)2，R1＝H;R2＝OH)，在象吡啶，三乙胺或二甲基苯胺這類有機(jī)叔胺存在下，在如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿這類惰性溶劑中，在0～5℃的溫度下，用6-8當(dāng)量的三甲基氯硅烷將化合物Ⅰa在C-3，2′和4″位選擇性甲硅烷基化，反應(yīng)的終點(diǎn)由色譜法(體系A(chǔ))確定;加入冰-水混合物，在pH＝8～9下用氯仿萃取后，分離出3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛，(Ⅰb，R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝OH)，將粗產(chǎn)物Ⅰb溶于吡啶中，在-5℃-15℃的溫度下，用5-7當(dāng)量的如甲磺酰氯或苯磺酰氯這樣的磺酰氯在C-4′磺化，反應(yīng)終點(diǎn)由色譜法(體系A(chǔ))確定，加入冰-水混合物并調(diào)整pH至9-9.5后，沉淀出4′-甲磺酰-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰc，R＝(OC2H5)2)，R1＝Si(CH3)3，R2＝OSO2CH3)，將濕的沉淀物溶于氯仿并用飽和氯化鈉溶液處理，干燥萃取液并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑后，得到的產(chǎn)物Ⅰc經(jīng)溶于干燥的惰性溶劑并加入4-6當(dāng)量的一種堿金屬碘化物被立即轉(zhuǎn)化為4′-碘代衍生物，在升高的溫度(最高至回流溫度)下攪拌直至起始化合物消失(體系C)。所用的惰性溶劑可以是二甲氧基乙烷或甲基·乙基酮，而堿金屬碘化物可以是碘化鉀、碘化鈉或碘化鋰。濃縮反應(yīng)混合物，加入水和冰后，在PH9-9.5下用氯仿萃取。萃取液用硫代硫酸鈉(10%)的水溶液處理，在減壓下蒸發(fā)后，分離出4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰd，R＝(OC2H5)2，R1＝Si(CH3)3，R2＝I)。在50%乙腈溶液和0.2N鹽酸中水解4′-碘衍生物(Ⅰd)中的保護(hù)基團(tuán)，水解在室溫下進(jìn)行，到達(dá)終點(diǎn)(體系A(chǔ)，體系B)并調(diào)整pH至9-9.5后，用萃取法分離出4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰe，R＝O，R1＝H，R2＝I)。粗產(chǎn)物在體系A(chǔ)或C中用硅膠純化，Rf值為0.85(體系A(chǔ))的級(jí)分在減壓下蒸發(fā)，將得到的黃色非晶形產(chǎn)物溶于干燥的乙醇中，在催化劑量的負(fù)載于碳(0.1-2.0%W/W)上的5-10%鈀的存在下，氫氣壓力為0.1-0.2MPa，室溫下進(jìn)行脫碘化反應(yīng)2-8小時(shí)，還原的時(shí)間由色譜法體系A(chǔ)或C來(lái)確定用過(guò)濾法分離催化劑后，向產(chǎn)物中加入2倍體積的水并在pH8-9下萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)在減壓下蒸發(fā)，得到一白色結(jié)晶產(chǎn)物4′-脫氧-10、11、12、13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(If，R＝O，R1＝R2＝H)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的酸加成鹽，其制備方法是4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中與至少等摩爾量的一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，這些酸如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸等，可用非溶劑沉淀或更經(jīng)常使用冷凍干燥法來(lái)進(jìn)行分離。
4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素及其加成鹽顯示出強(qiáng)有力的抗菌活性。表Ⅰ和表Ⅱ給出了其體外研究結(jié)果并與母體抗菌素泰樂(lè)菌素和它的10，11，12，13-四氫衍生物進(jìn)行了比較。
根據(jù)所得的結(jié)果，4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素按常規(guī)的藥物配方服用可在治療各種傳染病中用作抗菌素。
表Ⅰ 體外抗菌活性a化合物 U/mg泰樂(lè)菌素 98310，11，12，13-四氫泰樂(lè)菌素 113810，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素 11184′-脫氧-10，11，12，13-四氫脫碳霉糖泰樂(lè)菌素 1358a.對(duì)藤黃八疊球菌ATCC9341所做的試驗(yàn)10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的新的衍生物的合成跟隨著下列溶劑體系的硅膠薄層色譜體系A(chǔ)二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨 90∶9∶1.5體系B乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨 85∶10∶5體系C苯∶丙酮 4∶1表Ⅱ 最低抑制濃度MIC(mcg/mL)微生物 Ⅰ Ⅱ藤黃八疊球菌ATCC9341 0.39 0.39化膿微球菌金色鏈霉菌變種ATCC6538 0.78 0.09Strep.b.hem.A 0.05 0.05Strep.b.hem.B 3.12 3.12Strep.Pyog.animalis 0.19 0.05溶血巴斯德氏菌 L-314 12.50 6.25多殺巴斯德氏菌 L-315 12.50 3.12黃色微球菌ATCC10240 0.78 0.05Ⅰ＝10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素
Ⅱ＝4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素本發(fā)明由下列實(shí)施例加以說(shuō)明，這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例110，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰa)將10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(50克，64.4毫摩爾)溶于500毫升干燥的乙醇中，然后加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(12.5克，65毫摩爾)，在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入6毫升三乙胺，減壓蒸發(fā)乙醇至起始體積的四分之一，然后加入700毫升飽和碳酸氫鈉溶液并用氯仿萃取(2×100毫升)。
萃取液用碳酸鉀干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到50.9克(93%)干燥剩余物，Rf(A)0.30，Rf(B)0.50。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1265，1170，1085，1060，1010，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.61(3H，3”O(jiān)CH3)，3.56(2H，20-OCH2-)，3.50(3H，2”O(jiān)CH3)，3.45(2H，20-OCH2-)，2.49(6H，N(CH3)2).
13C-NMR(CDCl3)ppm 215.07(C-9)，172.52(C-1)，105.31(C-1')102.31(C-20)，100.62(C-1”)，61.80(20-OCH2-)，61.63(3”-OCH3)，60.62(20-O-CH2-)，59.31(2”O(jiān)CH3)實(shí)施例23，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰb)將10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰa)(10克，11.7毫摩爾)溶于200毫升干燥的二氯甲烷和7.8毫升(96.6毫摩爾)干燥的吡啶中。將溶液冷卻至0℃，然后滴加11毫升(87毫摩爾)三甲基氯硅烷，在5℃攪拌2小時(shí)后，將其倒入400毫升冰-水混合物中，加入濃氫氧化銨將pH調(diào)至9，用氯仿萃取(2×100毫升)，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用碳酸鉀干燥，并在減壓下蒸發(fā)。得到12.0克(96%)產(chǎn)物，Rf(A)0.75。
IR(KBr)cm-12970，1730，1460，1380，1265，1255，1170，1100，1085，1060，1010，970，885，842，7551H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.51(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，2.52(6H，N(CH3)2)0.17(27H，3xSi(CH3)3)
實(shí)施例34′-甲磺?；?3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰc)。
將產(chǎn)物Ⅰb(12克，11.25毫摩爾)溶于100毫升吡啶，向冷卻的溶液(10℃)加入5.2毫升(67毫摩爾)甲磺酰氯，冷卻下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液倒入1500毫升冰一水中并加入濃氫氧化銨將pH調(diào)至9，30分鐘后將沉淀過(guò)濾分離并立即溶于100毫升氯仿中，溶液用飽和氯化鈉溶液徹底洗凈，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到12.1(94%)干燥剩余物，Rf(A)0.90。
IR(KBr)cm-12970，1730，1460，1380，1360，1265，1255，1170，1100，1085，1060，965，885，842，755.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.51(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.15(3H，SO2-CH3)，2.54 and 2.49(6H，N(CH3)2)，0.16(27H，3xSi(CH3)3)實(shí)施例44′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰd)將化合物Ⅰc(12克，10.5毫摩爾)溶于120毫升甲基。乙基酮，然后加入7.8克(52毫摩爾)碘化鈉并在很溫和的回流下加熱2小時(shí)，溶劑在減壓下蒸發(fā)至原體積的十分之一，加入100毫升氯仿和200毫升水，用堿調(diào)整pH至9，此時(shí)分層，有機(jī)化合物用10%的硫代硫酸鈉洗滌(2×100毫升)，在減壓下蒸發(fā)得到11.22克黃色標(biāo)題產(chǎn)物，Rf(A)0.95，Rf(C)0.85。
IR(KBr)cm-12970，1725，1460，1380，1265，1255，1170，1100，1085，1060，965，885，842，755.
1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H，3”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，3.50(5H，2”O(jiān)CH3，20-OCH2-)，2.54 and 2.49(6H，N(CH3)2)，0.16(27H，3xSi(CH3)3).
實(shí)施例54′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰe)將化合物Ⅰd(11克，9.3毫摩爾)溶于110毫升乙腈與110毫升0.2N鹽酸的混合物，在室溫下攪拌2小時(shí)，加入固體碳酸氫鈉使pH上升到9，用氯仿萃取(2×60毫升)，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并在減壓下蒸發(fā)，得到7.3克(88.6%)粗產(chǎn)物，將其溶于少量的二氯甲烷中，在溶劑體系A(chǔ)下用色譜法在硅膠柱(硅膠60，Merch Co.70-230目)上純化，使Rf(A)0.85的級(jí)分蒸發(fā)，得到3.44克(55%)色譜純的產(chǎn)物，Rf(C)0.30。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1260，1170，1085，1060，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，20-CHO)，3.61(3H，3”O(jiān)CH3)，2.49(3H，2”O(jiān)CH3)，2.58i2.56(6H，N(CH3)2).
13C-NMR(CDCl3)ppm 214.68(C-9)，202.60(C-20)，172.35(C-1)，61.63(3”O(jiān)CH3)，59.43(2”O(jiān)CH3)，30.70(C-4').
實(shí)施例64′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰf)方法A將化合物Ⅰe(1克，1.1毫摩爾)溶于50毫升干燥的乙醇中，加入0.2克10%負(fù)載于碳上的鈀，在室溫和氫氣壓力為0.2MPa下氫化2小時(shí)，用過(guò)濾法分離出催化劑，在減壓下蒸發(fā)乙醇至油狀產(chǎn)物，加入100毫升水，然后用氯仿在pH為8.5下萃取，萃取液用碳酸鉀干燥，在減壓下蒸發(fā)得白色結(jié)晶產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-13480，2970，1720，1460，1380，1260，1170，1085，1060，960.
1H-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H，20-CHO)，3.62(3H，3”O(jiān)CH3)，3.50(3H，2”O(jiān)CH3)，2.26(6H，N(CH3)2)，1.25(1H，4')，1.18(1H，4').
13C-NMR(CDCl3)ppm 214.79(C-9)，202.99(C-20)，172.47(C-1)，61.74(3”O(jiān)CH3)，59.43(2”O(jiān)CH3)，28.27(C-4').
方法B將化合物Ⅰe(1克，1.1毫摩爾)溶于50毫升干乙醇中，加入5%負(fù)載于碳上的鈀0.1克，在室溫和氫氣壓力為0.1MPa下氫化8小時(shí)，完全氫化后用過(guò)濾法分離出催化劑，用與方法A完全相同的方法進(jìn)行分離，得到與方法A產(chǎn)物的特性相同的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的衍生物
其中R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3，及它們的藥物上可接受的與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所成的鹽。
2.10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛。
3.3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛。
4.4′-甲基磺?；?3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛。
5.4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛。
6.4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素。
7.4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素。
8.一種制備式Ⅰ的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素衍生物的方法，
其中 R代表O或(OC2H5)2，R1代表Si(CH3)3或H，R2代表H，OH，I或OSO2CH3，該方法的特征在于式Ⅱ表示的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素
經(jīng)過(guò)在乙醇中與等摩爾量的對(duì)甲苯磺酸在室溫下縮醛化2小時(shí)，然后加入三乙胺，使乙醇蒸發(fā)至原體積的四分之一，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取后，分離出10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰa)，其中R表示(OC2H3)2，R1表示H，R2表示OH，然后所述化合物經(jīng)下列反應(yīng)在C-3，2′和4″位選擇性甲硅烷基化在如吡啶，三乙胺或二甲基苯胺等有機(jī)叔胺存在下，在如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿這樣的惰性溶劑中，在0-5℃的溫度下與6-8當(dāng)量的三甲基氯硅烷反應(yīng)2小時(shí)，然后加入水和冰的混合物并用氯仿在pH8-9下萃取，分離出3，2′ 4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰb)，其中R表示(OC2H5)2R1表示Si(CH3)3，R2表示OH，將所述產(chǎn)物溶于吡啶中，用5-7當(dāng)量的甲磺酰氯在-5℃到15℃的溫度下進(jìn)行磺化4小時(shí)，將反應(yīng)液倒入水和冰的混合物中，用堿調(diào)整pH到9～9.5，用過(guò)濾法分離得到的沉淀，然后溶于氯仿，用飽和氯化鈉溶液處理，干燥和在減壓下蒸發(fā)后，得到4′-甲磺?；?3，2′，4″-三氧-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰc)，其中R表示(OC2H5)2基團(tuán)，R1表示一個(gè)Si(CH3)3基團(tuán)，R2表示一個(gè)OSO2CH3基團(tuán)，將所述產(chǎn)物溶于如二甲氧基乙烷，甲基乙基酮這樣的干燥惰性溶劑中，加入4-6當(dāng)量的一種堿金屬碘化物，如碘化鉀，碘化鈉或碘化鋰，在溫和的回流溫度下攪拌2小時(shí)，然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)至其體積的十分之一，加入水和冰并將PH調(diào)到9-9.5，用氯仿萃取，萃取液用10%的硫代硫酸鈉處理，在減壓下蒸發(fā)，得到4′-脫氧-4′-碘-3，2′，4″-三甲基甲硅烷基-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素二乙基縮醛(Ⅰd)，其中R表示(OC2H3)2，R1表示Si(CH3)3，R2表示碘，所述化合物經(jīng)室溫下在50%的乙腈和0.2N鹽酸中進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的水解反應(yīng)2小時(shí)后，加入碳酸氫鈉使pH升到9，用氯仿萃取，分離出粗產(chǎn)物，用硅膠柱純化后，得到4′-脫氧-4′-碘-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰe)，其中R表示O，R1表示H，R2表示碘;所述產(chǎn)物在干乙醇中，在催化劑量的5-10%負(fù)載于碳上的鈀存在下，在氫氣壓力為0.1-0.2MPa，室溫下進(jìn)行去碘化反應(yīng)2-8小時(shí)，用過(guò)濾法分離催化劑，加入二倍體積的水并在pH8-9下萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，在減壓下蒸發(fā)后，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物4′-脫氧-10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素(Ⅰf)，其中R代表O，R1和R2相同且代表氫，產(chǎn)物可選擇性地通過(guò)與至少一當(dāng)量的相應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的加成鹽。
9.具有抗微生物活性的藥物制劑，其特征在于它包括有效抗菌量的權(quán)利要求7中所述的化合物和一種藥物上可接受的載體。
10.一種治療人或動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法，其特征在于它包含給病人服用有效抗菌量的權(quán)利要求7中所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的10，11，12，13-四氫-脫碳霉糖泰樂(lè)菌素的衍生物，它們是泰樂(lè)菌素系列新的半合成的抗菌素。本發(fā)明還涉及這些衍生物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的藥物上可接受的鹽并涉及它們的制備和在藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1062535SQ91107980
公開(kāi)日1992年7月8日 申請(qǐng)日期1991年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月14日
發(fā)明者A·那拉迪杰, S·道約克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物、化學(xué)、食品和化妝品工業(yè)公司