專利名稱：三環(huán)吡啶衍生物、包含此化合物的藥物、其用途及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有在結構上由式I定義的以下化學骨架的1，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，4-c]喹啉衍生物，
權利要求
1.式I化合物，
2.如權利要求I的式I化合物，其特征為通過組合以下定義a1、b\C、d1、θ1及和/或、b”、c” Ui'、θυ及 "的任一者或每ー者可產生的實施方式 a1代表與說明書的段落a)相關的如選自a°、Aa^a3及a4的定義所定義的R1的含義， b1代表與說明書的段落b)相關的如選自IAlAbW及b4的定義所定義的R2的含義， Ci代表與說明書的段落c)相關的如選自c°、c1、C2及C3的定義所定義的R3及R4的含義， Cli代表與說明書的段落d)相關的如選自d°、d1、^及d3的定義所定義的R5的含義，θ1代表與說明書的段落e)相關的如選自e'e^e^e3及e4的定義所定義的R6及R7的含義， fi代表與說明書的段落f)相關的如選自f'f^f2及f3的定義所定義的R8的含義，au代表與說明書的段落a')相關的如選自a°'、au、a2'、a3'及a4'的定義所定義的R1的含義， bu代表與說明書的段落b')相關的如選自b°'、bu、b2'、b3'及b4,的定義所定義的R2的含義， Ci'代表與說明書的段落ど)相關的如選自c°'、cu、c2'及c3'的定義所定義的R3及R4的含義， Cli'代表與說明書的段落d,)相關的如選自d°'、du、d2'及d3'的定義所定義的R5的含義， eu代表與說明書的段落e')相關的如選自e°'、eu、e2'、e3'及e4'的定義所定義的R6及R7的含義， fU代表與說明書的段落Γ )相關的如選自f°'、fu、f2'及f3'的定義所定義的R8的含義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
3.如權利要求I的式I化合物， 其如選自說明書的表 I 中的 E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、E-6、E-7、E-8、E-9、E-10、E-11 及E-12的實施方式所定義， 或如選自說明書的表 2 中的 E-13、E-14、E-15、E-16、E-17、E-18、E-19、E-20、E-21、E-22、E-23及E-24的實施方式所定義， 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
4.如權利要求1、2或3的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-3-(Riq)-噻吩-5- -J-(R9)I-(Riq)-噻唑-2-基、·I-(Riq) -2- (R9) -3-(Rn)-苯-5-基、I-(Riq) -2- (R9) -4-(Rn)-苯-5-基、5_(R9) -4-(Riq)-吡啶-2-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡啶-5-基、5- (R9) -3- (Riq)-吡啶-2-基、5- (R9) -4- (Riq)-嘧啶-2-基、2- (R9)-嘧啶-5-基、3- (R9) -4- (Riq)-噠嗪-6-基、2- (R9) -3- (Riq)-吡嗪-5-基、·1，I-ニ甲基-1，3-ニ氫異苯并呋喃-5-基、3' H-螺[環(huán)丙烷-1,1'-異苯并呋喃]-5'-基、3，3-ニ甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-6-基或2H-螺[苯并呋喃-3，I'-環(huán)丙燒]-6-基，其中 R9為氫、鹵素、氰基、異丙基、異丁基、叔丁基、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、こ氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2-氛基_丙_2_基、I-甲基-環(huán)丙-I-基、I-甲基-環(huán)丁-I-基、I-氰基-環(huán)丙-1-基、I-氰基-環(huán)丁-1-基、I-甲氧基-こ-1-基、2-甲氧基-丙-2-基、1-輕基_こ_1_基、2-輕基_丙-2-基或3-(1-2C-燒基)-氧雜環(huán)丁燒_3~基， Rici為氫、南素、氰基、甲基、こ基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基甲基， R11為氫、氟或氯； R2表不1-5C-燒基、ニ氣甲基、五氣こ基、1-3C-燒氧基-1-2C-燒基、1-3C-燒氧基-3C-烷基或4-7C-環(huán)烷基，該4-7C-環(huán)烷基可任選地被氟、羥基、甲氧基和/或甲基單取代或ニ取代，且其中，在5-7C-環(huán)烷基系統的情況下，一個亞甲基可任選地被氧置換； R3及R4獨立地選自氫及1-3C-烷基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成3-6C-環(huán)烷烴環(huán)； R5表示氫或甲基； R6表不甲基、こ基、丙基或異丙基，且R7表不氣、甲基或こ基，或R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成5-6C-環(huán)烷烴環(huán)，其中一個亞甲基可任選地被氧置換， 該環(huán)可任選地含有一個雙鍵，和/或 該環(huán)可任選地被氟、輕基、1-2C-燒氧基和/或1-2C-燒基單取代或ニ取代； R8表不氫、こ酰氧基或輕基； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
5.如權利要求1、2、3或4的式I化合物，其中 R1 表示 2-(R9)-噻吩-5-基、ト(R9)-2-(Riq)-苯-4-基、I -(R9)-3-(Riq)-苯-4-基、4- (R9)-苯-I-基、3_叔丁基苯基、3_ ニ氣甲基苯基、1,2，3_ ニ氣-苯-5-基、1，3- ニ氟-苯 _5~ 基、5-(R9)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-卩比淀-5-基、5-(R9)-3-(Riq)-卩比淀 ~2~ 基、2-(R9)-嘧啶-5-基、5-(R9)-4-(R10)-噻唑-2-基、1，I-ニ甲基-1，3-ニ氫異苯并呋喃_5_基或3，3- ニ甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃-6-基，其中 R9為氟、氯、溴、氰基、異丙基、異丁基、異丙烯基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、五氟こ基、ニ氟甲基、1，I-ニ氟こ-1-基、三氟甲氧基、ニ氣甲氧基、五氣硫基、2_氛基-丙_2_基、I-甲基-環(huán)丙-I-基、I-甲基-環(huán)丁-I-基、I-氰基-環(huán)丙-I-基、I-氰基-環(huán)丁 -I-基、2-甲氧基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基或3_甲基-氧雜環(huán)丁燒-3-基， Rici為氫、甲基、氰基、氟或氯； R2表示こ基、異丙基、2- 丁基、異丁基、叔丁基、3-戊基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫吡喃-3-基或四氫吡喃-2-基； R3及R4獨立地選自甲基及こ基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)； R5表示氫； R6及R7獨立地表示甲基或こ基，或R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊-2-烯-1，I- ニ基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、4，4- ニ氟環(huán)己烷-1，I- ニ基環(huán)或四氫吡喃-4，4- ニ基環(huán)； R8表不氫或輕基； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
6.如權利要求1、2、3、4或5的式I化合物，其中 R1表不4-ニ氣甲基苯基、3-ニ氣甲基苯基、4-(I，I- _■氣-こ-1 -基)-苯基、4_甲基苯基、4-異丙基苯基、4-異丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-異丙烯基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3，5- ニ氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-五氟硫基苯基、4-全氟こ基-苯基、2-三氟甲基-吡唳-5-基、5_ ニ氣甲基_卩比唳-2-基、3_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、2_氣_4_ ニ氣甲基_苯基、3-氟-5- ニ氟甲基_卩比唳~2~基、3-氰基-4- ニ氟甲基_苯基、4- (2-氰基-丙-2-基)-苯基、4- (2-羥基-丙-2-基)-苯基、4-環(huán)丙基苯基、4- (I-甲基環(huán)丙-I-基)-苯基、4- (I-氰基環(huán)丙-I-基)-苯基、2-三氟甲基-噻吩-5-基、5-叔丁基-4-甲基-噻唑-2-基或2-叔丁基-嘧啶-5-基； R2表示こ基、異丙基、叔丁基、甲氧基甲基、I-甲氧基こ基、2-甲氧基-丙-2-基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或四氫吡喃-4-基； R3為甲基且R4為甲基，或 R3及R4 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷環(huán)； R5表示氫； R6表示甲基且R7表示甲基，或 R6及R7 —起且與他們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊-2-烯-1，I- ニ基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)或四氫吡喃_4，4- ニ基環(huán)； R8表不氫； 其互變異構體、立體異構體、其混合物及其鹽。
7.如權利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I*
8.如權利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I#
9.如權利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I***
10.如權利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I**#
11.如權利要求I至6中任ー項的化合物，其具有式I*****
12.化合物，其選自(3' R，9' S)-4 '-異丙基-7' ，7' - ニ甲基-3' -(4-(三氟甲基)苯基)-6' ,T，8'，9'-四氫-3' H-螺[環(huán)戊烷-1,1'-呋喃并[3，4-c]喹啉]-9'-醇
13.由如權利要求I至12中至少ー項的化合物與無機或有機酸或無機或有機堿形成的藥學上可接受的鹽。
14.藥物組合物，其含有如權利要求I至12中至少ー項的化合物或如權利要求13的藥學上可接受的鹽，以及任選地ー種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
15.如權利要求I至12中至少ー項的化合物或如權利要求13的藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防可通過抑制酶膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而影響的疾病、障礙或病癥，例如心肌代謝障礙或心血管障礙，例如血脂異?；騽用}粥樣硬化，或用于升高HDL膽固醇和/或降低LDL膽固醇， 任選地與一種或多種例如包括他汀的其它治療劑組合。
16.至少ー種如權利要求I至12中至少ー項的化合物或如權利要求13的藥學上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物適于治療或預防可通過抑制酶膽固醇酯轉移蛋白(CETP)而影響的疾病、障礙或病癥，例如心血管、心肌代謝或相關病癥。
17.—種制備如權利要求14的藥物組合物的方法，其包括將如權利要求I至12中至少ー項的化合物或如權利要求13的藥學上可接受的鹽與ー種或多種惰性載體和/或稀釋劑組合或混合。
18.—種制備如權利要求I至12中至少ー項的式I化合物或如權利要求13的藥學上可接受的鹽的方法，其包括說明書的“一般合成”部分中所示的方法a、b、c和/或d中的一或多者。
19.一種自式II及式III化合物制備式IV化合物的方法，該式IV化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
20.一種自式II及式III化合物制備式IV化合物的方法，該式IV化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
21.—種自式L及式III化合物制備式LI化合物的方法，該式LI化合物例如為合成式I化合物中的中間體，
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(I)定義的化合物，其中變量R1-R8如說明書中所定義，這些化合物具有有價值的藥理學活性。具體地，這些化合物為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的抑制劑，因此適于治療及預防可通過抑制此酶而影響的疾病。
文檔編號A61K31/4741GK102869667SQ201180019887
公開日2013年1月9日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權日2010年2月19日
發(fā)明者H.瓦格納, D.博塔, K.?？怂? R.喬萬尼尼, D.W.哈姆普雷克特, I.科內茲基, R.斯特雷克, T.特里塞爾曼 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司