專利名稱：泊洛沙姆-煙酸前藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泊洛沙姆作為載體的煙酸前藥及其合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高度發(fā)展，大分子藥物在醫(yī)學(xué)上的研究和應(yīng)用日益受到人們的重視。以前的低分子藥物雖然療效高，使用方便，但其中的許多品種存在很大的副作用。一般低分子藥物都是通過(guò)ロ服或注射進(jìn)入人體，在進(jìn)藥后的短時(shí)間內(nèi)，血液中藥劑的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療所需的濃度，過(guò)高的濃度可能使人中毒、過(guò)敏等。同時(shí)它們?cè)谏矬w內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短，易排泄，故隨著時(shí)間的推延，藥劑的濃度很快降低而影響療效。另ー方面，低分子藥物對(duì)進(jìn)入體內(nèi)指定部位也缺乏選擇性，使得進(jìn)藥量增多，療效 較低的原因之一。大分子藥物具有長(zhǎng)效、高效、低毒、緩釋、選擇性好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。提高藥物療效的ー種有效的方法就是將具有藥理活性的低分子藥通過(guò)化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成不活潑的衍生物(也就是大分子前藥)，一般來(lái)說(shuō)大分子藥的合成是通過(guò)共價(jià)鍵將低分子藥連接到合適的大分子上。這種大分子前藥在人體中可以通過(guò)水解或酶解成為低分子藥和大分子。大分子前藥，一方面能有效地減少藥物的副作用，另ー方面能延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，減少用量，增加溶解性。煙酸是維生素B族中最穩(wěn)定的維生素，在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為煙酰胺，然后成為輔酶I與輔酶II的組成部分，參與體內(nèi)葡萄糖的酵解、脂類代謝、丙酮酸代謝、戊糖合成以及高能磷酸鍵的形成等，具有廣泛的生理活性。煙酸還是目前所知道的唯一能使所有血脂基本成分朝正確方向發(fā)展的化合物，為廣譜調(diào)節(jié)血脂藥物，可用于混合型高脂血癥，高甘油ニ酷血癥、低聞密度脂蛋白(a)血癥及聞血楽J旨蛋白血癥的治療，長(zhǎng)期應(yīng)用能減少誕心病、心肌梗死及其他心腦血管疾病的發(fā)生率或死亡率，但由于煙酸所需的治療劑量較大(3 6g/d)，半衰期短(45min)，且易產(chǎn)生面部潮紅、瘙癢、誘發(fā)潰瘍病、加重糖尿病及痛風(fēng)等副作用，限制了其臨床應(yīng)用。為了增強(qiáng)藥物的活性，減少副作用，近年來(lái)煙酸常與某些藥物合用提高藥效，如煙酸和阿司匹林合用，對(duì)大鼠血漿脂質(zhì)有調(diào)節(jié)作用，煙酸可抑制由高脂飲食及三硝基甲苯誘發(fā)的高脂血癥，兩藥合用對(duì)總膽固醇的影響則優(yōu)于單用煙酸，這為煙酸前體藥物的發(fā)展提供了臨床依據(jù)。煙酸前體藥物如煙酸-沙利度胺、煙酸-甘油三酯及煙酸-嗎啡等，包含了兩個(gè)母體藥物的全部化學(xué)結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)環(huán)境中分別水解為兩個(gè)獨(dú)立的母體藥物，協(xié)同發(fā)揮藥理效應(yīng)。水溶性大分子材料是非常好的藥物控制釋放載體，如果將小分子藥物通過(guò)可以水解或酶解的共價(jià)鍵與它們連接制備成大分子前藥，將能有效的延長(zhǎng)小分子藥的半衰期，增加溶解性，改善藥物的治療效果，減少副作用等。泊洛沙姆(Poloxamer)具有良好的水溶性、無(wú)毒、生物相容性好的特點(diǎn)，商品名為普流羅尼(Pluixmic)。已經(jīng)被中國(guó)藥典(2000年版)二部收載，可以作為藥用輔料。泊羅沙姆化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)表示的泊洛沙姆-煙酸前藥，
2.權(quán)利要求I所述泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，包括如下步驟 (1)煙酸與氯化亞砜反應(yīng)得到煙酰氯鹽酸鹽； (2)泊洛沙姆與煙酰氯鹽酸鹽反應(yīng)得到泊洛沙姆-煙酸前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，其特征在于步驟(I)中，氯化亞砜和煙酸在60 85°C充分反應(yīng)，減壓蒸出未反應(yīng)的氯化亞砜，再加入干燥的苯回流，減壓除苯，干燥得煙酰氯鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，其特征在于步驟(2)中，將泊洛沙姆溶于二氧六環(huán)，加入煙酰氯鹽酸鹽，再滴加三乙胺，70 90°C充分反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑二氧六環(huán)，加入乙醚攪拌，過(guò)濾、干燥得到泊洛沙姆-煙酸前藥。
5.權(quán)利要求I所述的泊洛沙姆-煙酸前藥在制備可控釋放煙酸藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式(I)所示的泊洛沙姆-煙酸前藥，其中，a=10-200，b=10-200。其首先通過(guò)煙酸與氯化亞砜反應(yīng)得到煙酰氯鹽酸鹽，然后泊洛沙姆與煙酰氯鹽酸鹽反應(yīng)得到泊洛沙姆-煙酸前藥。本發(fā)明制備的泊洛沙姆-煙酸前藥在人體內(nèi)能緩慢的釋放小分子藥煙酸，延長(zhǎng)了煙酸的半衰期。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102675621SQ20121017329
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者張亞洲, 張娟, 謝俊 申請(qǐng)人:西北大學(xué)