專利名稱：具有犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用的含氮雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，以及含有它們中的一種以上作為有效成分的犬尿氨酸產(chǎn)生抑制劑等。
背景技術(shù)：
癌細(xì)胞過量表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原。人們認(rèn)為,宿主免疫系統(tǒng)應(yīng)答于這種腫瘤相關(guān)抗原，通過細(xì)胞免疫來進(jìn)行腫瘤的排除。但是，在腫瘤的微小環(huán)境或者全身存在各種各樣的免疫回避機(jī)構(gòu)，當(dāng)宿主腫瘤排除失敗的情況下,腫瘤增大。最近，有報(bào)道稱作為色氨酸代謝酶的吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，另外，通過使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化以使宿主免疫下降。IDO在腫瘤組織中表達(dá)亢進(jìn)，通過IFN-Y刺激，其被誘導(dǎo)在癌細(xì)胞和樹突細(xì)胞中的表達(dá)(例如，The Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 117 卷，第 5 號(hào)，第 1147 1154 頁(yè)(2007年))。作為人必需氨基酸的色氨酸的90%在犬尿氨酸途徑(在該途徑的開始階段含有ID0)中被代謝，變?yōu)槿虬彼?，進(jìn)一步變?yōu)?0H-犬尿氨酸、喹啉酸等。IDO的活化使得局部或全身的色氨酸濃度下降，使得犬尿氨酸濃度上升，含有犬尿氨酸的色氨酸代謝物誘導(dǎo)T細(xì)胞和 NK 細(xì)胞死亡(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷，第4號(hào)，第447 457頁(yè)(2002年))。另外，色氨酸代謝使⑶4陽(yáng)性⑶25陰性T細(xì)胞變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞(例如，Blood，第109卷，第7號(hào)，第2871-2877頁(yè)(2007年))。通過INF-Y誘導(dǎo)了 IDO的表達(dá)的樹突細(xì)胞的培養(yǎng)上清液中，色氨酸濃度下降，犬尿氨酸濃度上升，將其與T細(xì)胞共培養(yǎng)的話，較之未刺激的樹突細(xì)胞共存的情況而言T細(xì)胞的增殖被抑制(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷,第 4 號(hào),第 447 457頁(yè)(2002 年))。由上文所述，認(rèn)為在IDO的表達(dá)亢進(jìn)的腫瘤環(huán)境中，由于色氨酸代謝引起的犬尿氨酸的上升，導(dǎo)致抗腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞被抑制，這是腫瘤的免疫回避機(jī)制之一(例如，TheJournal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.)第 117 卷,第 5 號(hào),第 1147 1154頁(yè)(2007 年))。報(bào)道稱在結(jié)腸直腸癌和前列腺癌中，腫瘤組織中IDO的表達(dá)亢進(jìn)(例如，ClinicalCancer Research (Clin. Cancer. Res.),第 12 卷，第 4 號(hào)，第 1144 1151(2006 年),European Journal of Cancer (Eur. J. Cancer),第 44 卷，第 15 號(hào)，2266 2275 頁(yè)(2008年))。急性骨髓性白血病細(xì)胞中，IDO恒常性表達(dá)(例如，Leukemia，第21卷，第353-355頁(yè)(2007年))。報(bào)道稱子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤和卵巢癌中IDO的表達(dá)亢進(jìn)的患者預(yù)后不良(例如，British Journal of Cancer (Br. J. Cancer.),第 95 卷，第 11 號(hào)，第 1555 1561 頁(yè)(2006 年)；Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 114 卷，第 2 號(hào)，第280 290 頁(yè)(2004 年)；Clinical Cancer Research (Clin. Cancer Res.),第 11 卷，第 16號(hào)，第6030 6039頁(yè)(2005年))。成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤和急性骨髓性白血病中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升(例如，Leukemia Research,第33卷,第I號(hào),第39 45 頁(yè)(2009 年)，Leukemia Research,第 33 卷，第 3 號(hào)，第 490 494 頁(yè)(2009 年))。報(bào)道稱，黑素瘤中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升的患者預(yù)后較差(例如，Dermatology,第214卷，第I號(hào)，第8 14頁(yè)(2007年))。如上文所述，認(rèn)為多種實(shí)體癌和血液癌中IDO
和/或犬尿氨酸參與。作為色氨酸衍生物的I-甲基色氨酸(I-MT)與色氨酸拮抗，抑制犬尿氨酸產(chǎn)生(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號(hào)，第 792 800 頁(yè)(2007 年))。I-MT在與表達(dá)IDO的癌細(xì)胞共存時(shí)或在與表達(dá)IDO的樹突細(xì)胞共存時(shí)，解除對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號(hào)，第 792 800 頁(yè)(2007年))。另外，在同種懷孕小鼠中，I-MT誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)限制性的排斥(例如，Nature Immunology (Nat. Immunol.),第 2 卷，第 I 號(hào)，64 68 頁(yè)(2001 年))。這些結(jié)果暗示，通過IDO阻礙，抑制了犬尿氨酸的產(chǎn)生，誘導(dǎo)了免疫。I-MT在使用了小鼠黑素瘤細(xì)胞的患癌小鼠中顯示抗腫瘤效果。該效果在免疫不全小鼠中消失(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號(hào)，792 800 頁(yè)(2007·年))。這些結(jié)果暗示，由I-MT產(chǎn)生的抗腫瘤效果基于由借助IDO阻礙的犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用引起的免疫激活。另外，還已知，顯示犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用和/或IDO阻礙作用的化合物顯示免疫激活作用(例如，Nature Immunology (Nat. Tmmunol.),第 2 卷，第 64 68 頁(yè)(2001 年))。另一方面，有報(bào)道稱HIV陽(yáng)性患者PBMC的IDO表達(dá)和病毒量有關(guān)(例如，Blood,第109卷，第3351-3359頁(yè)(2007年))。另外，還有下述報(bào)道丙型慢性肝炎患者的肝臟中IDO mRNA上升,血清中的犬尿氨酸/色氨酸比例上升(例如,the Journal of Virology (JVirol.)，第 81 卷，第 7 號(hào)，第 3662-3666 頁(yè)(2007 年))。進(jìn)而，顯示犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用和/或IDO阻礙作用的化合物作為抗腫瘤齊IJ、抗AIDS劑、抗AIDS癡呆癥劑、抗阿爾茨海默病劑、抗抑郁劑等有用(例如Journalof Clinical Investigation (J Clin Invest.),第 117 卷，第 1147 1154 頁(yè)(2007年);Journal of Virology (J Virol.),第 81 卷，第 11593 11603 頁(yè)(2007 年),Neurophathology and Applied Neuro Biology(Neuropathol Appl Neurobiol.),第 31 卷，第 395 404 頁(yè)(2005 年)，Neuroscience Letters (Neurosci Lett.),第 187 卷，第 9
12頁(yè)(1995 年)，Neuropsychopharmacology,第 33 卷，第 2341 2351 頁(yè)(2008 年))。如上所述，認(rèn)為IDO阻礙劑和/或犬尿氨酸產(chǎn)生抑制劑有希望作為癌、AIDS、AIDS癡呆癥、阿爾茨海默病、抑郁、感染癥和免疫疾病等與犬尿氨酸產(chǎn)生相關(guān)的疾病的預(yù)防劑或治療劑。另一方面，已知具有內(nèi)皮素拮抗作用的吡嗪衍生物(參照專利文獻(xiàn)I和非專利文獻(xiàn)I)。作為趨化因子參與的疾病的治療劑，已知N-吡嗪基-2-噻吩磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)2)、N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)3)、N- (2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)4)等。作為趨化因子受體拮抗劑，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)5和6)、吡啶并吡嗪-2-酮-3-基甲磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)7)等。作為胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC ;CC趨化因子配體17(CCL17))和/或巨噬細(xì)胞源的趨化因子(MDC ;CC趨化因子配體22 (CCL22))的功能調(diào)節(jié)齊U，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-吡啶并吡嗪基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)8)等。已知具有磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)阻礙活性的N-(2_喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻(xiàn)9和10)等。另外，已知具有犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用的含氮雜環(huán)化合物(參照專利文獻(xiàn)11)。專利文獻(xiàn)I :日本特表平9-510987號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開第03/051870號(hào)說明書專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開第03/059893號(hào)說明書專利文獻(xiàn)4 :國(guó)際公開第05/021513號(hào)說明書專利文獻(xiàn)5 :國(guó)際公開第04/007472號(hào)說明書專利文獻(xiàn)6 :國(guó)際公開第05/023771號(hào)說明書專利文獻(xiàn)7 :國(guó)際公開第97/032858號(hào)說明書專利文獻(xiàn)8 日本特開2006-137723號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9 :國(guó)際公開第07/044729號(hào)說明書專利文獻(xiàn)10 :國(guó)際公開第07/023186號(hào)說明書專利文獻(xiàn)11 :國(guó)際公開第2010/053182號(hào)說明書非專利文獻(xiàn)I :“Journal of Medicinal Chemistry”, 1997 年,第 40 卷，ρ· 99
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，以及含有它們中的一種以上作為有效成分的犬尿氨酸產(chǎn)生抑制劑等。本發(fā)明涉及以下的(I) (20)。(I)式(I)表示的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)表示的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R6是氫原子。
3.如權(quán)利要求I或2所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R7是氟取代的低級(jí)燒基。
4.如權(quán)利要求I或2所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R7是三氟甲基。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的吡啶基或者可具有取代基的二環(huán)芳香族雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的卩比唳_3_基。
8.如權(quán)利要求7所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中，所述可具有取代基的吡啶-3-基中的取代基是可被低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R8、R9> R10及Rn相同或不同，為氫原子、鹵素、氰基、或者低級(jí)炔基。
10.如權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R8> R10及Rn是氫原子，R9是鹵素、氰基、或者低級(jí)炔基。
11.如權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其中R1是可被環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，R8> R9> R10及Rn是氫原子。
12.一種藥品，其含有權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽作為有效成分。
13.一種犬尿氨酸產(chǎn)生抑制劑，其含有權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽作為有效成分。
14.一種犬尿氨酸產(chǎn)生抑制方法，其包括給予有效量的權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽的步驟。
15.權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽在制造犬尿氨酸產(chǎn)生抑制劑中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，用于抑制犬尿氨酸產(chǎn)生。
17.一種與犬尿氨酸產(chǎn)生相關(guān)的疾病的預(yù)防劑或治療劑，其含有權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽作為有效成分。
18.一種與犬尿氨酸產(chǎn)生相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療方法，其包括給予有效量的權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽的步驟。
19.權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽在制造與犬尿氨酸產(chǎn)生相關(guān)的疾病的預(yù)防劑或治療劑中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求I 11中任一項(xiàng)所述的含氮雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上許可的鹽，其用于與犬尿氨酸產(chǎn)生相關(guān)的疾病的預(yù)防或治療。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有犬尿氨酸產(chǎn)生抑制作用的、式(I)(式中，R6及R7相同或不同，表示氫原子等，R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氫原子等，R1表示可被環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基等，R3表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環(huán)基)表示的含氮雜環(huán)化合物、或其藥理學(xué)上許可的鹽。
文檔編號(hào)A61P25/24GK102892759SQ20118002348
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月10日
發(fā)明者福田裕一, 金井壽美, 中里宜資, 金原慶輔 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社