專利名稱：一種治療糖尿病腎病的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病腎病的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
糖尿病腎病(DN)又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病(DM)常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一。為DM重要死亡原因，也是決定DM患者予后的重要原因之一。在I型糖尿病中約有33％-44％，在II型糖尿病中約有20％(15％-60％)的人發(fā)生DN。大部分DN患者最終會(huì)發(fā)展為晚期腎衰或提前死于心血管并發(fā)癥。有蛋白尿的DM患者死于心血管的危險(xiǎn)性增加20-40倍。美國(guó)Joslin臨床報(bào)道的蛋白尿的平均病程為17年。出現(xiàn)蛋白尿后6年內(nèi)約有20％、10年內(nèi)約50％、15年內(nèi)約75％的患者發(fā)生終末期腎衰，平均生存期為15年。在美國(guó)，因腎功能衰竭而進(jìn)行透析治療或計(jì)劃進(jìn)行腎移植治療的患者中，由DM引起者占25％-30％。日本70年代的DM死因中，腎病占第二位。
DN的發(fā)病與其它慢性并發(fā)癥一樣是復(fù)雜的，多因素性的。這些因素可能包括血糖控制不佳、生化改變、遺傳因素、攝入過(guò)量蛋白質(zhì)、高血壓、生長(zhǎng)激素和胰高血糖素分泌過(guò)多、脂肪代謝異常、血小板功能亢進(jìn)、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、結(jié)構(gòu)異常及吸煙等。正因如此，到目前為止，DN尚無(wú)特效治療方法。西醫(yī)主張采用控制血糖、降低血壓、進(jìn)食低蛋白飲食、使用醛糖還原酶抑制劑等綜合措施，但也僅能對(duì)早期DN起到改善作用，一旦進(jìn)入臨床期DN，則上述治療對(duì)腎病的進(jìn)展無(wú)明顯影響。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明提供的一種治療糖尿病腎病的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪 10～20黃精 8～15山茱萸 6～13 水蛭 0.15～1酒炙大黃 4～10 川芎 7～15牛膝 7～15。
上述用于治療糖尿病腎病的藥物，可以制成藥劑學(xué)上所說(shuō)的多種劑型，如膠囊、片劑、注射液或散劑。
將上述重量配比的原料制成本發(fā)明藥物的方法，包括以下步驟(1)取黃芪、山茱萸、牛膝、酒炙大黃四味粉碎成粗粉，加4～10倍量70～90％乙醇，加熱回流提取2～4次，每次1～3小時(shí)，合并醇提液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.15，冷藏，濾過(guò)，藥渣備用；(2)上述濾液加4～7％明膠水溶液至上清液不產(chǎn)生沉淀為止，靜置，加乙醇使含醇量達(dá)65～85％，冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.30，真空干燥，粉碎，得黃芪等醇提干膏粉；(3)取黃精、川芎與黃芪等藥醇提后的藥渣，加5～12倍量的水加熱煎煮2～4次，每次1～3小時(shí)，濾取藥汁，離心，上清液用超濾膜超濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30，真空干燥，粉碎，得黃精等水提干膏粉；(4)水蛭滅菌后烘干，研磨成細(xì)粉；(5)取黃芪等醇提干膏粉、黃精等水提干膏粉及水蛭細(xì)粉，加淀粉混勻，裝膠囊或再加入潤(rùn)滑劑壓片，制得本發(fā)明膠囊或片劑。
本發(fā)明藥方合理，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)，為行之有效的中藥配方。本方治證，乃氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻所致。方中黃芪味甘，性微溫。入脾、肺經(jīng)。為補(bǔ)氣要藥，對(duì)氣虛所致之少氣懶言，氣短乏力，有良好的治療作用。同時(shí)，通過(guò)補(bǔ)氣，尚有生津之功，故為治療氣津虧虛之消渴病要藥。通過(guò)補(bǔ)氣，以促血行，故可治療氣虛血滯導(dǎo)致之肢體麻木等癥；通過(guò)補(bǔ)氣，以促運(yùn)化，故可治療氣虛無(wú)力運(yùn)化，水濕停滯之面浮水腫；通過(guò)補(bǔ)氣，還有固表止汗和補(bǔ)腎固攝之功，對(duì)氣虛所致之自汗和固攝無(wú)權(quán)而致之尿濁有良效。在此用為君藥。黃精，甘，平。歸脾、肺，腎經(jīng)。其味甘，質(zhì)潤(rùn)，既能補(bǔ)氣，又善滋陰，故為治療消渴諸癥之佳品，上、中、下消皆可應(yīng)用。同時(shí)，通過(guò)平補(bǔ)肺脾腎而能填精生髓，強(qiáng)壯固本。山茱萸，味酸，性微溫，歸肝，腎經(jīng)。功能補(bǔ)益肝腎，既可溫助腎陽(yáng)，又能平補(bǔ)肝腎精血，還兼有良好的收斂固澀作用，對(duì)腎虛諸癥及正氣虛弱所致之自汗、尿頻、尿濁有良好的治療作用。此二味，助君藥黃芪以加強(qiáng)益氣養(yǎng)陰之功，用為臣藥。水蛭，咸、苦，平，歸肝經(jīng)。功能破血逐瘀。大黃，苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)。具有良好的活血故有單用大黃以治瘀血證者。與水蛭配伍，則祛瘀作用更強(qiáng)。此二味針對(duì)脈絡(luò)瘀阻之病機(jī)而發(fā)揮治療作用，亦為臣藥。川芎，辛溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。能活血祛瘀以通血脈，并能行氣開(kāi)郁以利血行，助臣藥水蛭、大黃以加強(qiáng)活血祛瘀之功，用為佐藥。牛膝，苦、酸，平，歸肝，腎經(jīng)。有滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋壯骨之功。同時(shí)還具有活血通經(jīng)的作用，并具有引血下行之功。能攜諸藥直達(dá)腎臟病所，而發(fā)揮治療作用，用為佐使藥。諸藥合用，使氣陰之虛得補(bǔ)，脈絡(luò)之瘀得通，腎臟氣化功能得以恢復(fù)，則消渴之癥可愈。
本發(fā)明藥物具益氣活血、滋陰補(bǔ)腎之功效。主治氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻之消渴病。癥見(jiàn)面色晦暗，倦怠乏力，氣短懶言，自汗或盜汗，口渴喜飲，五心煩熱，大便干結(jié)，舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，舌下青筋紫暗怒張，脈細(xì)澀。適用于糖尿病腎病見(jiàn)上述癥狀者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無(wú)不良反應(yīng)。
下面通過(guò)實(shí)施例及毒理藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
二、動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料本發(fā)明膠囊大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，設(shè)置高、中、低三個(gè)劑量組，高劑量組為臨床劑量的50倍，中劑量組為臨床劑量的25倍、低劑量組為臨床劑量的10倍和一個(gè)對(duì)照組(給等體積的蒸餾水)，灌胃給藥，試驗(yàn)周期為180天。結(jié)果給藥3、6個(gè)月以及停藥2周后各大鼠毛發(fā)光澤、活動(dòng)、進(jìn)食與飲水等均正常，無(wú)異常行為發(fā)現(xiàn)。解剖大鼠臟器未見(jiàn)異常，各劑量組臟器系數(shù)與對(duì)照組比較，也無(wú)明顯改變。血液學(xué)指標(biāo)在給藥6個(gè)月時(shí)低劑量組RBC明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01)；給藥3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)高、中劑量組凝血時(shí)間明顯長(zhǎng)于正常對(duì)照組；血液生化指標(biāo)中除給藥3個(gè)月后中劑量Urea、6個(gè)月高劑量T-BIL明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.01或P＜0.01)。組織學(xué)檢查，各主要臟器組織均無(wú)中毒后的退變、壞死炎癥反應(yīng)或異常增生改變。結(jié)果提示本發(fā)明膠囊長(zhǎng)期用藥對(duì)血液學(xué)與血生化有未見(jiàn)明顯影響，對(duì)各主要臟器沒(méi)有明顯毒性作用。灌胃給藥48g生藥/kg為大鼠無(wú)明顯毒性反應(yīng)劑量。
三、與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明膠囊由黃芪、山茱萸等組成，具益氣活血、滋陰補(bǔ)腎之功效，用于氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻之糖尿病性腎病(DN)。灌胃給予II型糖尿病模型大鼠本發(fā)明膠囊5.2g/kg、10.4g/kg和20.8g/kg三個(gè)劑量，結(jié)果表明，本品明顯改善II型糖尿病大鼠的精神狀況，增加大鼠體重，減少大鼠攝食量、飲水量、24h總尿量；同時(shí)經(jīng)本品治療10周后的模型大鼠血糖水平顯著低于模型組；降低血肌酐和尿素氮以及尿微量白蛋白的含量；而由高血糖引起的大鼠腎小球基底膜增厚也明顯減輕，大鼠腎小球基底膜的組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性得到了很好的維持；本品能降低II型糖尿病大鼠腎小球基底膜IV型膠原的表達(dá)，對(duì)纖層粘連蛋白的表達(dá)無(wú)影響，提示本品具有良好的保護(hù)和改善II型糖尿病大鼠的腎功能的作用，且這種保護(hù)作用可能與降低腎小球基底膜IV型膠原的表達(dá)有關(guān)。灌胃給予正常小鼠本發(fā)明膠囊7.5g/kg、15.0g/kg和30.0g/kg等三個(gè)劑量，結(jié)果表明，本品對(duì)正常小鼠的血糖水平無(wú)明顯影響；但對(duì)高血糖模型小鼠的糖耐受量有明顯的改善作用。本發(fā)明膠囊在灌胃劑量為5.2g/kg、10.4g/kg和20.8g/kg時(shí)，能降低血瘀模型大鼠的全血比粘度、還原比粘度，高、中劑量對(duì)血漿比粘度與紅細(xì)胞壓積也有明顯的降低作用，提示本品能抑制紅細(xì)胞聚集，提高紅細(xì)胞的變形性，從而改善血液的瘀滯狀態(tài)。在陰虛、氣虛小鼠灌胃給予本發(fā)明膠囊7.5g/kg、15.0g/kg和30.0g/kg等三個(gè)劑量，可見(jiàn)對(duì)小鼠體重有提高作用，且增加陰虛小鼠耐疲勞能力和氣虛小鼠外周血T淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，提示本品對(duì)腎陰氣虛小鼠有一定治療作用。
由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明膠囊具有降低高血糖大鼠的血糖水平、改善和保護(hù)糖尿病腎病大鼠的腎功能、提高高血糖小鼠糖耐量、降低血液粘滯度等作用，對(duì)糖尿病腎病具有治療作用。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病腎病的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪 10～20黃精 8～15 山茱萸 6～13 水蛭 0.15～1酒炙大黃 4～10 川芎 7～15 牛膝 7～15
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療糖尿病腎病的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療糖尿病腎病的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊或片劑。
4.權(quán)利要求3所述的治療治療糖尿病腎病的藥物的制備方法，包括以下步驟(1)取黃芪、山茱萸、牛膝、酒炙大黃四味粉碎成粗粉，加4～10倍量70～90％乙醇，加熱回流提取2～4次，每次1～3小時(shí)，合并醇提液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.10-1.15，冷藏，濾過(guò)，藥渣備用；(2)上述濾液加4～7％明膠水溶液至上清液不產(chǎn)生沉淀為止，靜置，加乙醇使含醇量達(dá)65～85％，冷藏，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.30，真空干燥，粉碎，得黃芪等醇提干膏粉；(3)取黃精、川芎與黃芪等藥醇提后的藥渣，加5～12倍量的水加熱煎煮2～4次，每次1～3小時(shí)，濾取藥汁，離心，上清液用超濾膜超濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30，真空干燥，粉碎，得黃精等水提干膏粉；(4)水蛭滅菌后烘干，研磨成細(xì)粉；(5)取黃芪等醇提干膏粉、黃精等水提干膏粉及水蛭細(xì)粉，加淀粉混勻，裝膠囊或再加入潤(rùn)滑劑壓片，制得本發(fā)明膠囊或片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療糖尿病腎病的藥物，它以黃芪、黃精、山茱萸、水蛭、酒炙大黃、川芎、牛膝七味中藥材為原料制備而成。本發(fā)明還公開(kāi)了該藥物的制備方法。本發(fā)明藥物具益氣活血、滋陰補(bǔ)腎之功效。主治氣陰兩虛，脈絡(luò)瘀阻之消渴病。癥見(jiàn)面色晦暗，倦怠乏力，氣短懶言，自汗或盜汗，口渴喜飲，五心煩熱，大便干結(jié)，舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，舌下青筋紫暗怒張，脈細(xì)澀。適用于糖尿病腎病見(jiàn)上述癥狀者。臨床試用后，作用迅速，效果顯著，無(wú)不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1425422SQ02151788
公開(kāi)日2003年6月25日 申請(qǐng)日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍