專利名稱：Ep-4受體拮抗劑在治療il-23介導(dǎo)疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療人體的化合物。尤其，本發(fā)明涉及一種在治療免疫疾病或過(guò)敏癥，或者預(yù)防或遲緩免疫疾病或過(guò)敏癥的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性EP4受體拮抗的化合物。本發(fā)明還涉及一種用于治療免疫疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I )、( II )、( III )、( IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及一種用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病或過(guò)敏癥的方法，所述方法包括將治療有效量的化學(xué)式(I )、( II )、( III )、( IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于 需要治療的包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。
背景技術(shù)：
前列腺素E2 (PGE2)是與多種疾病，例如炎癥、疼痛、關(guān)節(jié)炎及癌癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的強(qiáng)大的調(diào)節(jié)因子。PGE2結(jié)合被命名為EP1、EP2、EP3及EP4的至少4種亞型PGE受體。通過(guò)分子藥理學(xué)研究揭示了所有亞型均為屬于G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的7次跨膜受體。EPl的激活刺激細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放；EP2和EP4刺激這兩者雖然均激活腺苷酸環(huán)化酶但它們對(duì)特定配體的應(yīng)答是不同的；EP3刺激通過(guò)抑制性G-蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶(NPL1)。于1986年發(fā)現(xiàn)輔助T (Th)細(xì)胞的2種不同的類型Thl和Th2細(xì)胞。Thl細(xì)胞表征為IFN-Y的生成，被認(rèn)為對(duì)于自身免疫疾病的產(chǎn)生是重要的。另一方面，Th2細(xì)胞表征為白細(xì)胞間介素(IL)-4的生成，被認(rèn)為對(duì)過(guò)敏性疾病發(fā)揮重要的作用。最近發(fā)現(xiàn)了被稱作Thl7細(xì)胞的Th細(xì)胞的第3亞群，Thl7細(xì)胞表征為促炎細(xì)胞因子IL-17的生成(NPL2)。IL-17在各種細(xì)胞上有效地誘發(fā)TNF-a和IL-6之類的炎性細(xì)胞因子(NPL3 ;NPL4)。揭示
7IL-17-缺陷小鼠(IL-17-deficient mice)對(duì)IBD及多發(fā)性硬化癥(MS)有抗性(NPL5 ；NPL6)。在IBD、MS、銀屑病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中檢測(cè)出血清及疾病組織中IL-17水平的誘發(fā)(NPL7 ；NPL8 ；NPL9 ;NPL10)。這些數(shù)據(jù)暗示著在發(fā)生多種人自身免疫疾病及過(guò)敏癥時(shí)Thl7細(xì)胞的相關(guān)性。白細(xì)胞間介素(幾)-23是由？40和？19組成的雜二聚體分子(冊(cè)111)。轉(zhuǎn)基因P19過(guò)量表達(dá)小鼠因全身炎癥而在產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)死去，其表示對(duì)IL-23的顯著的促炎作用(NPL12)。已驗(yàn)證IL-23對(duì)體外Thl7細(xì)胞的擴(kuò)增是非常重要的(NPL13)。pl9缺陷小鼠對(duì)膠原-誘發(fā)關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎及炎性腸疾病有抗性，這是因?yàn)門hl7細(xì)胞的生成在IL-23的不存在的情況下受損(NPL14 ；NPL15 ;NPL16)。已驗(yàn)證在動(dòng)物模型及人體中，IL-23和IL-17這兩者在多種自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用。例如，IL-23的增加量在人體中與IBD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病有關(guān)。另外，中和IL-23的作用的抗_p40抗體在IBD及銀屑病患者中呈現(xiàn)臨床效能(NPL17 ;NPL18)。這些證據(jù)暗示著IL-23不僅對(duì)Thl7細(xì)胞功能而且對(duì)自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理是非常重要的。AE3-208是一般在非臨床研究實(shí)驗(yàn)中使用的EP4拮抗劑。已驗(yàn)證AE3-208在動(dòng)物模型中緩解MS及過(guò)敏性接觸性皮膚炎(NPL19)。當(dāng)患者的免疫系統(tǒng)對(duì)體內(nèi)正常存在的物質(zhì)及組織激活時(shí)產(chǎn)生自身免疫疾病。自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理尚未明確闡明?？?TNFa抗體之類的生物學(xué)藥劑的出現(xiàn)雖然大大改善一部分自身免疫疾病，但這些藥劑昂貴且有顯著的副作用風(fēng)險(xiǎn)。因此，期待著用于自身免疫疾病的小分子藥物。最近的研究暗示著Thl7或Thl及Thl7這兩者均介導(dǎo)自身免疫疾病例如180、1^、狀及銀屑病(咿120)。并且已驗(yàn)證？6￡24 4信號(hào)傳遞通過(guò)1111和11117細(xì)胞促進(jìn)免疫疾病。且驗(yàn)證EP4拮抗劑(AE3-208 )使免疫系統(tǒng)恢復(fù)且在小鼠中治療MS( NPL21)。過(guò)敏性疾病是受遺傳及環(huán)境影響的多因素病。尚未完全理解過(guò)敏癥的病因，但已報(bào)道IL-17在過(guò)敏癥中起重要作用。在過(guò)敏性氣喘患者及過(guò)敏性接觸性皮膚炎的血清中發(fā)現(xiàn)IL-17的誘導(dǎo)(NPL22及NPL23)。并且，IL-17缺陷小鼠對(duì)過(guò)敏性氣喘及過(guò)敏性接觸性皮膚炎的誘發(fā)有抗性(NPL24)。上述證據(jù)不僅強(qiáng)烈地暗示IL-17在過(guò)敏癥的病因機(jī)理中的緊 密關(guān)系，而且還暗示Thl7的緊密關(guān)系。另外，在一部分過(guò)敏癥療法中，使用AE3-208驗(yàn)證了 EP4拮抗的潛在性。AE3-208在小鼠過(guò)敏性接觸性皮膚炎模型中對(duì)發(fā)生(致敏)呈現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制效能(NPL25)。這些數(shù)據(jù)暗示著EP4拮抗有可能成為過(guò)敏癥預(yù)防藥的潛在機(jī)理。但是AE3-208在本研究中未呈現(xiàn)基于療法的效能。從該領(lǐng)域的藥物臨床價(jià)值的方面考慮，可在治療階段使用的藥物遠(yuǎn)比其用途被局限在預(yù)防性使用的藥物有價(jià)值。雪上加霜，在DSS (葡聚糖硫酸鈉)_誘發(fā)結(jié)腸炎模型、IBD模型中，AE3-208加重了小鼠病情。此外，可具有與EP4拮抗劑類似的免疫機(jī)理的吲哚美辛之類的非類固醇類抗炎藥也加重DSS-誘發(fā)結(jié)腸炎(NPL26)，在接觸過(guò)敏癥模型中加重了過(guò)敏性接觸性皮膚炎(NPL27)。{非專利文獻(xiàn)}{NPL1}Biochim Biophys Acta 1259 :109-19，1995{NPL2}Nat Immunol. 8 :345_350，2007{NPL3}Int Rev Tmmuno1. 16 :541-551,1998{NPL4}J Immunol. 160 :3513-3521,1998{NPL5}Biochem Biophys Res Commun. 377 12-16,2008{NPL6}J Immunol. 177 :566-573, 2006{NPL7}Gut 52 :65-70,2003{NPL8}
Am J Pathol. 172 :146-155，2008{NPL9}J Clin Immunol. 29 :210-214,2009{NPL10}J Clin Invest. 103 :1345-1352,1999{NPL11} Immunity 13 :715-725,2000{NPL12}J Immunol. 166 :7563-7570, 2001{NPL13}J Biol Chem 278 :1910-1914,2003{NPL14}Nature 421 :744-748,2003{NPL15}J Exp Med. 198 :1951—1957，2003{NPL16}J Clin Invest. 116 :1310-1316,2006{NPL17}Gastroenterology 135 :1130-1141,2008{NPL18}N. Engl. J. Med. 356 :580-592, 2007{NPL19}Nat Med,15 (6) :633-640,2009{NPL20}Nat Med. 13 :139-145,2007{NPL21}Nat Med. 15 :633-640,2009{NPL22}Lupus. 9 :589-593, 2000{NPL23}J Immunol. 162 :494-502,1999{NPL24}Immunity. 17 :375-387,2002{NPL25}Nat Med. 9 (6) :744-749,2003{NPL26}J. Clin. Invest. 109 :883-893, 2002{NPL27}J Allergy Clin Immunol, 124 :809-18, 2009

發(fā)明內(nèi)容
因此，對(duì)改善免疫疾病或過(guò)敏癥中確實(shí)有效的具有EP4拮抗活性的化合物的需求很聞。本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療人體的化合物。尤其，本發(fā)明的目的在于提供一種在治療免疫疾病或過(guò)敏癥，或者預(yù)防或遲緩免疫疾病或過(guò)敏癥的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性EP4受體拮抗的化合物。本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療免疫疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I)、( II)、( III)、( IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病或過(guò)敏癥的方法，所述方法包括將治療有效量的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。在解決課題的嘗試中本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)DSS-誘發(fā)結(jié)腸炎模型保證顯著效果。具體而言，本發(fā)明的要點(diǎn)如下[I] 一種具有EP4拮抗活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的藥物中的用途[2]化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的藥物中的用途{化學(xué)式1}
權(quán)利要求
1.一種具有EP4拮抗活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
2.一種化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的藥物中的用途
3.如權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病或過(guò)敏癥的藥物中的用途。
4.如權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的自身免疫疾病或IV型過(guò)敏癥的藥物中的用途。
5.如權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的用途，其中，化學(xué)式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物選自以下 3-[2-(4-{2_乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5_b]吡啶_3_基}苯基)乙基]-1-[(4_甲基苯)磺?；鵠脲； 3-[2-(4-{2_乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑[4，5_c]吡啶_1_基}苯基)乙基]_1-[(4_甲基苯)磺?；鵠脲； 1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1，3-苯并二唑-I-基)苯基]乙基}_3_[ (4-甲基苯)磺?；鵠脲； 3-{2-[4- (2-乙基-5-甲氧基-1H-1，3-苯并二唑-I-基)苯基]乙基}_1_[ (4-甲基苯)磺酰基]脲； 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并二唑-I-基]苯基}乙基N_[(4_甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯； 3-{2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1，3-苯并二唑-I-基)苯基]乙基}-1-[(4_甲基苯)磺?；鵠脲； 2- (4-{2-乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑[4，5-c]吡啶-I-基}苯基)乙基N_[ (4-甲基苯)磺?；鵠氨基甲酸酯； 2-(4-{2-叔丁基-4，6-二甲基-IH-咪唑[4，5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基N_[(4_甲基苯)磺?；鵠氨基甲酸酯； 2-[4-(5-氨基甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1，3-苯并二唑-I-基)苯基]乙基N-[(4-甲基苯)磺?；鵠氨基甲酸酯； 1-(2- {4-[2-乙基-5-( I-羥基乙基)-1Η-1，3-苯并二唑_1_基]苯基}乙基)_3_[(4-甲基苯)磺?；鵠脲； 1-(2- {4- [6-氯-2- (2-羥基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)_1Η_1，3-苯并二唑-I-基]苯基}乙基)-3-[ (4-甲基苯)磺?；鵠脲； 2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并二唑-I-基]苯基}乙基N-[ (4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯； 3-(2-{5-[6_氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并二唑-I-基]吡啶_2_基}乙基)-1-[ (4-甲基苯)磺?；鵠脲； 2-{4- [6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1Η-1，3-苯并二唑-I-基]苯基}乙基N- [(2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯； 3-(2-{4-[5，7_ 二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4，5_b]吡啶-3-基]苯基}乙基)-1-[ (4-甲基苯)磺?；鵠脲；4- ((IS)-I-{[5-氯-2- (4-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸； 4_[ (IS) -I- ( {[5-氯-2- (4-氟苯氧基)卩比唳-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[ (IS)-I ( {[5-氯-2- (3-氰基苯氧基)卩比唳-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[ (1S) -I- ( {[5-氯-2- (3-氟苯氧基)卩比唳-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_[ (IS) -I- ( {[5-氯-2- (3-氯苯氧基)卩比唳-3-基]擬基}氨基)乙基]苯甲酸； 4- ((1S)-1_{[5-氯-2- (3-氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸；4- ((1S)-1_{[5-氯-2- (3-氯苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸； 4-[ (1S)-1- ( {[5-氣_2_ (2_氣_4_氣苯氧基)卩比唳-3-基]擬基}氛基)乙基]苯甲酸； 4-[ (1S) -I- ( {[5-氣_2_ (3,4- 二氣苯氧基)卩比唳-3-基]擬基}氛基)乙基]苯甲酸； 4-[ (1S) -I- ( {[5-氣_2_ (2, 3- 二氣苯氧基)卩比唳-3-基]擬基}氛基)乙基]苯甲酸； 4- ((IS) -I-{[5-氯-2- (2,3- 二氟苯氧基)苯甲酸基]氨基}乙基)苯甲酸； 4- ((1S)-1_{[5-氯-2- (3，4_ 二氟苯氧基)苯甲?；鵠氨基}乙基)苯甲酸； 4-[ (1S)-1- ( {[5-氣_2_ (3_氣_5_氣苯氧基)卩比唳-3-基]擬基}氛基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ({5-氯-2-[ (4-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ({5-氯-2-[ (3-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ({5-氯-2-[ (4-氟苯氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ( {5-氣-2_[ (3,4- 二氣苯氧基)甲基]苯甲酸基}氛基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ( {5-氣-2_[ (2,4- 二氣苯氧基)甲基]苯甲酸基}氛基)乙基]苯甲酸； 4_{ (IS) -1-[ ( {5-氣-2_[ (3-氣苯氧基)甲基]卩比唳-3-基}擬基)氛基]乙基}苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ( {5-氣-2_[ (3,5- 二氣苯氧基)甲基]苯甲酸基}氛基)乙基]苯甲酸； 4-[ (IS)-I- ({5-氯-2-[ (3-氟苯氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)乙基]苯甲酸；4-{ (lS)-l-[ ( {2-[ (4-氯苯氧基)甲基]-5-氟卩比唳-3-基}擬基)氨基]乙基}苯甲酸； 4-{ (IS)-I- ({5-氯-2-[(環(huán)己基甲氧基)甲基]苯甲?；鶀氨基)乙基}苯甲酸； 4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(鄰甲苯基磺?；?呋喃_2_羧酰胺、 5-氯_3-[(3-氯苯基)甲基]-N-[I-[4- (2H-四唑-5-基)苯基]乙基]_2_噻吩羧酰胺、 2，5_ 二甲基-N-[ (lS)-l-[4-[[(甲基磺酰基)氨基]羰 基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺、 2，5-二甲基-N-[ (IS)-I-[4-[[(苯基磺?；?氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺、 、2，5-二甲基-N-[I-[4- (2H-四唑-5-基)苯基]環(huán)丙基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺、 、2，5-二甲基-N-[I-[4- (2H-四唑-5-基)苯基]環(huán)丙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺、 2-氯-4-[[[[4_[ (3-氯苯基)甲基]-2，5- 二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸、 4-[ (IR) _1_[ [ [2, 5_ 二氣_4_[ (3_氣苯基)甲基]_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、 4_[ (1S) _1_[ [ [2, 5-二溴_4_[ (3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]擬基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S) _1_[ [ [2, 5_ 二氣_4_ (3_氣苯甲酸基)_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、 4-[(lS)-l-[[[2，5- 二氯-4-[(3-氯苯基)[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]甲基]_3_ 噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S)_1_[ [ [2, 5_ 二氣_4_[ (3_氣苯基)輕基甲基]_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S) _1_[ [ [2, 5- 二氣_4_[ (3-氣苯基)甲基]_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、 甲基4_[ (1S) _1_[ [ [2, 5-二氯_4_[ (3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]擬基]氨基]乙基]苯甲酸、 4_[ (IS) -1-[ [ [2, 5- 二氯-4_[[3- (二氟甲基)苯基]甲基]-3_噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (IS)-I-[[[2，5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (IS)-I-[[[2，5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 甲基4-[ (IS)-l-[[[2，5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (IS)-I-[[[2，5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S) _1_[ [ [4_[ (3_氣苯基)甲基]-2, 5_ 二甲基_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、4-[ (lS)-l-[[[4-[ (3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S)_1_[[[4-[ (4-氣苯基)甲基]-2, 5_ 二甲基_3_喔吩基]擬基]氛基]乙基]苯甲酸、 4-[ (1S)-1_[[[5-溴-4-[ (3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、4-[[[[2，5_ 二氯-4-[ (3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸、4-[l-[[[2，5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]環(huán)丙基]苯甲酸、 4-[1-[[[5_氯-3-[ (3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基]羰基]氨基]乙基]苯甲酸、及 4-{1~[ ( {2, 5- 二甲基-4-[4- (二氟甲基)節(jié)基]_3_噻吩基}擬基)氨基]環(huán)丙基}苯甲酸、或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物選自以下 3-[2-(4-{2_乙基-4，6-二甲基-IH-咪唑[4,5-c]吡啶_1_基}苯基)乙基]_1-[(4_甲基苯)磺酰基]脲； 4_[ (1S) -I- ( {[5-氯-2- (3-氟苯氧基)卩比唳-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸； 4_{ (IS) -1-[ ( {5-氣-2_[ (3-氣苯氧基)甲基]卩比唳-3-基}擬基)氛基]乙基}苯甲酸 '及 4-((4- (5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(鄰甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺、或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)所述的用途，其中，化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與已知在治療或預(yù)防免疫疾病、過(guò)敏癥或其癥狀中有用的一種以上其他化合物聯(lián)合使用。
8.一種用于治療IL-23介導(dǎo)疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含治療有效量的已知在治療或預(yù)防免疫疾病、過(guò)敏癥或其癥狀中有用的一種以上其他化合物。
10.一種用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預(yù)防免疫疾病或過(guò)敏癥中有用的一種以上其他化合物。
12.一種用于治療IL-23介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預(yù)防免疫疾病或過(guò)敏癥中有用的一種以上其他化合物。
14.用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的IL-23介導(dǎo)疾病的權(quán)利要求2所述的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在治療免疫疾病或過(guò)敏癥中有用的具有EP4拮抗活性的化合物或具有EP4受體拮抗活性的其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及一種在治療免疫疾病或過(guò)敏癥中有用的具有EP4受體拮抗活性的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及一種用于治療免疫疾病或過(guò)敏癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者中的免疫疾病或過(guò)敏癥的方法，所述方法包括將化學(xué)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于包括哺乳動(dòng)物受治者在內(nèi)的動(dòng)物受治者。
文檔編號(hào)A61K31/4412GK102770159SQ20118001046
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者奧村貴子, 小泉信一, 野野村和彥, 金澤潔 申請(qǐng)人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會(huì)社