專利名稱：苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及苯磺酸氨氯地平的一種新劑型，用于治療高血壓、慢
性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛的藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種苯磺酸氨氯地平 緩釋膠囊的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓在全世界大多數(shù)國(guó)家中已成為危害人類健康的第一大殺手，它牽涉到20%以上的 成年人。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有4300萬人患高血壓，我國(guó)現(xiàn)有的高血壓患者已達(dá)L2億，并且以每 年300萬人次的速度遞增。其中嚴(yán)重高血壓在原發(fā)性高血壓中的發(fā)病率超過1%,而且可發(fā)生 在各年齡段，但以30 40歲最多見，男性患者顯著多于女性，比例約為10:1。國(guó)外大量流 行病學(xué)研究己證明，高血壓尤其是嚴(yán)重高血壓與冠心病、充血性心力衰竭、腦卒中及其它心 腦血管意外的發(fā)生明顯相關(guān)，也就是說患有嚴(yán)重高血壓者，上述心腦血管疾病的患病率明顯 升高。嚴(yán)重惡性高血壓起病急，病情重，進(jìn)展快，預(yù)后不良。嚴(yán)重惡性高血壓是臨床高血壓 的一種緊急情況，雖然不如高血壓腦病兇險(xiǎn)，但若不及時(shí)降壓治療，?？晌＜吧瑩?jù)統(tǒng)計(jì) 資料顯示， 一年內(nèi)生存率僅為10 20%。目前，臨床上急需一種使用方便、療效確切的治療 嚴(yán)重高血壓的有效藥物。
隨著我國(guó)社會(huì)發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的變化，使一些疾病的發(fā)生、 發(fā)展出現(xiàn)新的趨勢(shì)。主要因吸煙、飲酒、情緒緊張等引起的高血壓(包括嚴(yán)重高血壓)發(fā)病 率逐漸升高，成為一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。 高血壓和嚴(yán)重高血壓有引起各種心腦血管疾病的可能，而嚴(yán)重高血壓還有直接威脅患者生命 的可能?；谶@些原因，嚴(yán)重高血壓的治療在臨床上越來越受到關(guān)注和重視，成為心血管科 醫(yī)生和新藥開發(fā)機(jī)構(gòu)研究的重要目標(biāo)。
苯磺酸氨氯地平片(商品名絡(luò)活喜)2是由美國(guó)輝瑞公司開發(fā)的第三代二氫吡啶類 鈣拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療，于1990年首先在英國(guó)上市，第二年就創(chuàng)下了 7800萬美元的銷售額，隨后連年遞增，成為鈣離子拮抗劑中銷售排名最前的產(chǎn)品。
絡(luò)活喜屬世界最暢銷藥物之一，98年銷售額達(dá)22億美元。與其它降壓藥相比，苯磺酸 氨氯地平還具有藥效長(zhǎng)， 一天只服用一次；降壓作用緩慢、持久，不致造成低血壓及停藥后 的高血壓的反跳效應(yīng)；組織選擇性作用于血管而不是心臟，可以安全地用于心力衰竭的病人; 生物利用度高，能延緩左心室肥厚的進(jìn)程；可以和其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，且不受攝入食物的影 響等優(yōu)點(diǎn)。該藥也是一種有效的抗心絞痛藥物，尤其對(duì)冠脈痙攣性心絞痛更有效。它對(duì)血管 有較高的親合力，而且能顯著延長(zhǎng)缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)至心絞痛發(fā)作的時(shí)間，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油的消耗量。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式-
分子式C2 H25C1N205 , cms 分子量567. 1
本品的特點(diǎn)
1. 降壓平穩(wěn)、緩和，不良反應(yīng)發(fā)生率比硝苯吡啶等常規(guī)拮抗劑低。
2. 血漿'半衰期較長(zhǎng)(36 45h)，病人每日僅需服藥一次，即可確保24h的有效血藥濃度， 從而避免了高血壓患者由于清晨血壓波動(dòng)所造成的心肌缺血梗塞等。
3. 在治療劑量范圍內(nèi)，具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，而不像常規(guī)鈣離子拮抗劑那樣抑制心 肌收縮力和激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，它用于治療高血壓、慢性穩(wěn)定性心 絞痛及變異型乇、絞痛。該藥物緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，具有毒 副作用減少和服用更加方便等優(yōu)點(diǎn)。
該發(fā)明在于每粒所含苯磺酸氨氯地平為3mg 30mg，優(yōu)選5mg 20mg。
本發(fā)明'的重量組成包括
苯磺酵氨氯地平 10份
空白丸芯 100份
粘合劑 150份
緩釋材料 (U 25份
增'塑劑 0 2份
抗粘劑 0 25份
上述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit (丙烯酸樹脂)RSIOO、 Eudragit RLIOO、 Surelease (乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、 Eudragit RL 30D、 Eudragit N.E 30D之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂-其中，本發(fā)明優(yōu)選的重量組成包括
苯磺酸氨氯地平
乙基纖維素
苯二甲酸二乙酯
滑石粉
IO份
0.1 20份 0. 04 1.5份 2.3 21份；或者
苯磺酸氨氯地平
硬脂酸
滑石粉
10份
2.5 25份 2.3 21傷、或者
苯磺酸氨氯地平 EudragitRS100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
1.2 6.2份 0.1 2份 0.3 10份；或者
苯磺酸氨氯地平 Eudragit RL 100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5份；或者
苯磺酸氨氯地平 Eudragit NE 30D
滑石粉
10份
3. 0 50份 0.5 5份；或者
苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊的制備分二步，第一步是將原料細(xì)粉通過適當(dāng)?shù)恼澈蟿┱车娇?白丸芯上，制成含藥丸芯，第二步是對(duì)含藥丸芯包緩釋衣膜，來控制主藥釋放。
本發(fā)明苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊能夠維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，具有 毒副作用小、服用更加方便的優(yōu)點(diǎn)。國(guó)內(nèi)沒有本劑型上市，因此，開發(fā)研制本品必將取得廣 泛的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施方式
如下，但不以任何方式限制本發(fā)明。 實(shí)施例
(一) 含藥丸芯的制備
苯磺酸氨氯地平 10g 空白丸芯 50g 7%PVP溶液(溶劑為90%的乙醇) 30g 滑石粉 1.5g
制備工藝
將苯磺酸氨氯地平過160目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng) 壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，倒入空白丸芯，造粒， 下料速度4rpm,蠕泵10%，轉(zhuǎn)藍(lán)轉(zhuǎn)速150rpm， 50'C烘干。造粒結(jié)束，出料65g。
(二) 八種具體處方如下(確定緩釋劑種類和數(shù)量)
處方A:
含藥丸芯 500g
乙基纖維素 2g
硬脂酸 5g
苯二甲酸二乙酯 0.2g
滑石粉 10g
95%的乙醇 1000g
制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵7%，噴入乙基 纖維素和硬脂酸的95%乙醇，40。C烘干。造粒結(jié)束，出料500g。
處方B:
含藥丸芯 500g乙基纖維素 30g
硬脂酸 50g
苯二甲酸二乙酯 3g
滑石粉 20g
95%的乙醇 2000g 制備工藝同處方A。
處方C-
含藥丸芯 500g 乙基纖維素 2g EudragitRSlOO 2.5g
聚乙二醇6000 0.3g 滑石粉 1.5g 95%的乙醇 150g 制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAPl (霧化壓力)0.9bar，入風(fēng)溫度3(TC，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵 7%，噴入乙基纖維素和EudragitRS100的95。/。乙醇。造粒結(jié)束，出料480g。
處方D:
含藥丸芯 乙基纖維素 EudragitRSlOO 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制備工藝同處方C。
處方E:
含藥丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100
500g
30g
35g
3.5g
5g
1800g
500g 2.5g 4. 5g聚乙二醇6000
滑石粉
95%的乙醇
0.45g lg
100g
制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)0.9bar，入風(fēng)溫度3(TC，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵 7%，噴入EudragitRL 100和EudragitRS 100的95%乙醇。包衣結(jié)束，出料490g。
處方F:
含藥丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制備工藝同處方E。
500g 40g
35g
4g 10g 1000g
處方G:
含藥丸芯 500g Eudragit Ne 30D 10g 滑石粉 lg 純水 10g 制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力1.0bar， CYL (入風(fēng)風(fēng)口壓力)3bar， CAP1 (霧化壓力)1.5bar，入風(fēng)溫度55。C，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵 5%，噴入Eudragit Ne 30D的純水溶液。包衣結(jié)束，出料500g。
處方G:
含藥丸芯
Eudragit Ne 30D
滑石粉
純水
制備工藝同處方G。
500g 100g 10g 100g
權(quán)利要求
1. 一種苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括苯磺酸氨氯地平 10份空白丸芯 100份粘合劑 150份緩釋材料 0.1～25份增塑劑 0～2份抗粘劑 0～25份所述的緩釋材料是指乙基纖維素、硬脂酸、醋酸纖維素、Eudragit(丙烯酸樹脂)RS100、Eudragit RL100、Surelease(乙基纖維素水分散體)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D之一或它們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。上述的增塑劑是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。上述的抗粘劑是指滑石粉、硬脂酸鎂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括苯磺酸氨氯地平 10份乙基纖維素 0.1 20份 苯二甲酸二乙酯 0.04 1.5份 滑石粉 2.3 21份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括苯磺酸氨氯地平 10份硬脂酸 2.5 25份滑石粉 2.3 21份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括-苯磺酸氨氯地平 10份EudragitRS100 1. 2~6.2份聚乙二醇6000 0.1 2份 滑石粉 0.3 10份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括苯磺酸氨氯地平 10份Eudragit RL 100 2. 0 20份聚乙二醇6000 0.2 1.8份 滑石粉 0.5~5份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于其重量組成包括苯磺酸氨氯地平 10份Eudragit NE 30D 3. 0 50份滑石粉 0.5 5份。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊，其特征在于該緩釋膠囊是用于治療高 血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊的新劑型，用于治療高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛。苯磺酸氨氯地平緩釋膠囊由苯磺酸氨氯地平、空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑組成，苯磺酸氨氯地平與空白丸芯、緩釋劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為10∶100∶(0～20)∶(0～20)∶(0～25)，用乙醇配漿，抗粘劑為乙醇重的1％。制備工藝采用先用顆粒包衣機(jī)制含藥丸芯，干燥之后，包緩釋衣層，鼓風(fēng)干燥。裝入硬膠囊殼既得。本發(fā)明中藥物緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，具有副作用減少和服用更加方便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK101468004SQ20071030845
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司