專利名稱：皮膚護(hù)理組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及涂敷于人體皮膚的局部用組合物及其在改進(jìn)皮膚的狀況和表觀中的應(yīng)用。
消費(fèi)者正逐漸追求抗衰老化妝產(chǎn)品，其可以處理或延遲慢性老化和光老化皮膚的明顯征兆，例如皺紋、紋線、下垂、色素沉著過度和老年斑。
消費(fèi)者還常常在化妝品中尋求除抗衰老以外的益處。敏感皮膚的概念也使消費(fèi)者更加需要可以改善敏感、干燥和/或薄片狀皮膚的表觀和狀況并緩解紅色和/或刺激皮膚的化妝品。消費(fèi)者也期待具有油/皮脂控制效果的化妝品。
許多人關(guān)心其皮膚色素沉著的程度。譬如，帶有老年斑或雀斑的人可能希望此類著色斑點(diǎn)變得不明顯。其他人可能希望減小因與日光接觸引起的皮膚顏色變深或希望增亮其天然膚色。為了滿足這些需要，人們努力嘗試開發(fā)出減少黑素細(xì)胞中顏色生產(chǎn)的產(chǎn)品。然而，目前的物質(zhì)被認(rèn)為易于產(chǎn)生不良副作用，如皮膚刺激性。
所以此類物質(zhì)不適合化妝品使用，或者它們只可以在一定濃度下使用，而在該濃度下其皮膚增亮作用比預(yù)期的小。人們認(rèn)為利用不同皮膚增亮物質(zhì)的聯(lián)合形式可以減小副作用，但使用聯(lián)合形式卻存在因競爭作用導(dǎo)致的皮膚增亮作用削弱的巨大危險(xiǎn)。因此，特別需要改進(jìn)化妝用皮膚增亮產(chǎn)品的有效性，使它們不刺激皮膚。
所屬領(lǐng)域熟知用于改善皮膚的狀況和表觀的皮膚護(hù)理化妝和皮膚用組合物，其中含有聚不飽和必需脂肪酸的長鏈甘油三酯、游離酸及其堿或銨鹽。譬如，GB 2181349 A特別公開了由亞油酸的甘油三酯組成的用于提高皮膚的光滑度和彈性的組合物。市售產(chǎn)品LinolaFett n，ex.Dr.August Wolff Gmbh購自干燥皮膚疾病和皮膚病的治療，其特別含有偶聯(lián)亞油酸的9，11異構(gòu)體。
視黃醇(維生素A)是一種內(nèi)源性化合物，其天然存在于人體中并且是上皮細(xì)胞分化所必需的。天然和合成維生素A衍生物(視黃醛類)業(yè)已被廣泛應(yīng)用于多種皮膚疾病的治療中，而且已經(jīng)作為皮膚修復(fù)和更新劑使用。譬如，視黃酸可以用來治療多種皮膚病癥，如痤瘡、皺紋、老年斑和變色。參見如Vahlquist，A.等J.Invest.Dermatol.，Vol.94，Holland D.B.和Cunliffe；W.J.(1990)，pp.496-498；Ellis，C.N.等.，″Pharmacology of Retinols in Skin″，Vasel，Karger，Vol.3，(1989)，pp.249-252；Lowe，N.J.等，″Pharmacology of Retinols in Skin″，Vol.3，(1989)，pp.240-248，PCT專利申請?zhí)朩O 93/19743。
WO99/26588公開了美容用抗老化皮膚霜?jiǎng)?，其中含有偶?lián)亞油酸和可有可無的視黃酰基抗壞血酸酯，其是視黃酸酯。
然而，仍然存在對其他局部涂敷在皮膚上用于處理/延遲老化和光損傷皮膚的可見征兆(如皺紋、紋線、下垂、色素沉著過度和老年斑)的有效化妝品組合物的需求。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，通過將化妝品組合物涂敷在皮膚上可以獲得對因慢性老化或光老化導(dǎo)致的正常(但化妝上不良的)皮膚狀況，如皺紋、紋線、下垂、色素沉著和老年斑的有效治療和預(yù)防，所述的化妝品組合物是由與視黃酸、視黃醇或視黃醇酯(視黃基酯)和/或酶?；鵆oA視黃醇轉(zhuǎn)移酶(ARAT)或卵磷脂視黃醇?；D(zhuǎn)移酶(LRAT)的抑制劑(此后是指LRAT/ARAT抑制劑)聯(lián)用的特定脂肪酸偶聯(lián)亞油酸和/或其衍生物組成。我們還發(fā)現(xiàn)，此類化妝品組合物的使用有利于提供除抗老化以外的其他皮膚益處，如平撫敏感和/或刺激皮膚，控制油/皮脂的分泌且增亮皮膚。
上述現(xiàn)有技術(shù)不曾公開偶聯(lián)亞油酸與視黃酸、視黃醇或視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑的特殊協(xié)同作用，也沒有將此類特定聯(lián)合形式應(yīng)用于處理皺紋、敏感皮膚、干燥皮膚、控制油/皮脂分泌或增亮皮膚。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種局部用組合物，其含有(a)偶聯(lián)亞油酸和/或其衍生物；(b)視黃酸、視黃醇或視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑；和(c)皮膚可接受賦形劑。
按照本發(fā)明的第二方面，提供一種產(chǎn)生至少一種選自下列的皮膚護(hù)理益處的美容方法處理/預(yù)防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高皮膚中膠原的沉積作用，促使皮膚中核心蛋白聚糖的生產(chǎn)，增強(qiáng)組織修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；控制油/皮脂分泌，該方法包括在皮膚上涂敷上述局部用組合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物在產(chǎn)生至少一種選自下列皮膚護(hù)理益處中的應(yīng)用處理/預(yù)防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；促進(jìn)膠原沉積在皮膚中，促使皮膚中核心蛋白聚糖的生產(chǎn)，增強(qiáng)組織修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；和控制油/皮脂分泌。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供與視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑聯(lián)合的偶聯(lián)亞油酸及其衍生物在產(chǎn)生至少一種選自下列美容皮膚護(hù)理益處的化妝品局部用組合物中的應(yīng)用處理/預(yù)防皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；促進(jìn)膠原沉積在皮膚中，提高皮膚中核心蛋白聚糖的生產(chǎn)，增強(qiáng)組織修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；和控制油/皮脂分泌。
本發(fā)明的組合物、方法和應(yīng)用產(chǎn)生抗老化益處，由此能夠促使光滑和柔軟皮膚具有改進(jìn)的彈性并且減少或延遲皺紋和衰老皮膚的出現(xiàn)，同時(shí)改進(jìn)皮膚顏色。因此獲得表觀、紋理和狀況的全面改善，特別是皮膚的光澤、透明度和總體年輕化表觀。本發(fā)明的組合物、方法和應(yīng)用也有利于平撫和平緩敏感和/或刺激皮膚，增亮皮膚和控制油/皮脂的分泌。所以，本發(fā)明有利于提供廣泛的皮膚護(hù)理益處。
此處所用的術(shù)語“處理”在其范圍內(nèi)包括減輕、延緩和/或預(yù)防上述正常皮膚狀況(如皺紋、老化和/或光損傷)和/或刺激的皮膚，并且通過預(yù)防或減輕刺激、起皺且提高柔軟性、堅(jiān)固度、光滑度、彎曲性和彈性來總體上提高皮膚的品質(zhì)并改善其表觀和紋理。本發(fā)明的組合物、方法和應(yīng)用可以有效處理已經(jīng)起皺、老化、光損傷、刺激的病癥，或者用于處理年輕皮膚以預(yù)防或減少上述那些因正常衰老/光老化過程導(dǎo)致的不良變化。發(fā)明詳述偶聯(lián)亞油酸(此后稱為CLA)是二元不飽和長鏈(C18)脂肪酸。CLA包括一系列的亞油酸的位置和幾何異構(gòu)體，其中可以是位置(6，8)，(7，9)，(8，10)，(9，11)，(10，12)或(11，13)上順式和反式雙鍵的多種構(gòu)型。因此，存在24種不同的CLA異構(gòu)體。
本發(fā)明還包括游離酸的衍生物，因此其含有偶聯(lián)亞油酸部分。優(yōu)選的衍生物包括從酸的羧基的取代作用衍生的化合物，例如酯(如甘油三酯、甘油單酯、甘油二酯、磷酯)、酰胺(例如神經(jīng)酰胺衍生物)、鹽(例如堿金屬和堿土金屬鹽、銨鹽)；和/或那些從C18碳鏈的取代作用衍生的化合物，如α羥基和/或β羥基衍生物。
在甘油三酯衍生物的情況中，包括所有取代在甘油主鏈上的CLA的位置異構(gòu)體。所述的甘油三酯必須含有至少一個(gè)CLA部分。例如，在甘油主鏈上的三個(gè)可酯化位置中，第1和2位置可以被CLA酯化而第3位被另一脂質(zhì)酯化，或者同樣地，CLA可以在甘油主鏈的1和3位上酯化而在2位上被另一脂質(zhì)酯化。
適用于本發(fā)明的CLA的最優(yōu)選異構(gòu)體是順式9反式11(c9 t11)或反式10順式12(t10 c12)異構(gòu)體。優(yōu)選在所述的組合物中存在至少1％(重量)的總CLA(和/或CLA部分)是c9，t11和/或t10，c12異構(gòu)體的形式。更優(yōu)選在所述的組合物中存在至少20％(重量)且首選至少40％(重量)的總CLA和/或CLA部分是c9，t11異構(gòu)體和/或t11，c12異構(gòu)體的形式。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的偶聯(lián)亞油酸富集c9 t11或t10，c12異構(gòu)體。所謂“富集”是指組合物中存在至少50％(重量)的總CLA和/或CLA部分為順式9，反式11或反式10順式12異構(gòu)體。優(yōu)選在組合物中存在至少70％(重量)、更優(yōu)選至少80％(重量)和首選至少90％(重量)的總CLA和/或CLA部分為c9，t11異構(gòu)體或t10，c12異構(gòu)體。
本發(fā)明的含有CLA的CLA和/或其衍生物是商購的油，其富集偶聯(lián)亞油酸甘油三酯，如桐油或脫水蓖麻油(Unichema)?；旌袭悩?gòu)體產(chǎn)品購自Sigma，并且富集c9 t11異構(gòu)體的CLA購自Matreya Inc.。同樣地，按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式CLA可以按照WO 97/18320所公開的方法制備，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。一個(gè)優(yōu)選的制備方法公開在下面的實(shí)施例1中。
無論術(shù)語“偶聯(lián)亞油酸”或“CLA”用于說明書中何處，其應(yīng)被理解為包括含CLA部分的衍生物。CLA部分是指CLA衍生物的CLA脂肪?；糠?。
按照本發(fā)明所用的CLA是以有效量存在于所述的局部用組合物中。通常，活性物質(zhì)的量占該組合物的0.0001％至50％(重量)。更優(yōu)選該含量為0.01％至10％且首選0.1％至5％，從而以最小的成本得到最大的效益。
本發(fā)明的組合物還特別含有視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑。
術(shù)語″視黃醇″包括下列視黃醇的異構(gòu)體全反式視黃醇、13-順-視黃醇、11-順-視黃醇、9-順-視黃醇、3，4-二脫氫-視黃醇。優(yōu)選的異構(gòu)體是全反式視黃醇、13-順-視黃醇、3，4-二脫氫-視黃醇、9-順-視黃醇。首選全反式視黃醇，因?yàn)槠淇梢詮V泛商購。
視黃基酯是視黃醇的酯。術(shù)語“視黃醇”業(yè)已在上文中定義。適用于本發(fā)明的視黃基酯是視黃醇的C1-C30酯，優(yōu)選C2-C20酯，并且最優(yōu)選C2-C3，和C16酯，因?yàn)樗鼈兏Ｓ谩?br> 適用于本發(fā)明的優(yōu)選的酯選自棕櫚酸視黃基酯、乙酸視黃基酯、丙酸視黃基酯和亞油酸視黃基酯，因?yàn)檫@些化合物最易商購且最便宜。優(yōu)選視黃基酯還歸因于其功效。LRAT/ARAT抑制劑視黃醇是一種內(nèi)源性化合物，其天然存在于人體中，并且是正常上皮細(xì)胞分化所必需的。視黃醇的酯在體內(nèi)水解生成視黃醇?？梢源_信視黃基酯和視黃醇按照下面的機(jī)理在皮膚中代謝轉(zhuǎn)化為視黃酸 然而，大多數(shù)內(nèi)部使用的視黃醇迅速轉(zhuǎn)化為失活脂肪酯儲存在表皮細(xì)胞中(角化細(xì)胞)。
細(xì)胞中使視黃醇成為失活視黃基酯的酯化作用是通過源自酰基CoA的脂肪?；诿铬；鵆oA視黃醇轉(zhuǎn)移酶(ARAT)催化下的轉(zhuǎn)移，或者通過源自磷脂酰膽堿的?；诿嘎蚜字朁S醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LRAT)催化下的轉(zhuǎn)移來實(shí)現(xiàn)。這些酯化反應(yīng)在角化細(xì)胞中非常有效--大多數(shù)(95％)的細(xì)胞視黃醛類化合物成為視黃基脂肪酯的形式。
因此，本申請中術(shù)語“LPAT/ARAT抑制劑”是指抑制這些酯化反應(yīng)且通過提高視黃醇轉(zhuǎn)化為視黃酸的可利用量來加強(qiáng)視黃醇的作用的試劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)的LRAT/ARAT抑制劑通過下文實(shí)施例3所述的體外微粒體試驗(yàn)測定可證明是那些在100μM濃度下可以抑制至少20％的LRAT或ARAT催化的視黃醇酯化反應(yīng)的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，LRAT/ARAT抑制劑是在100μM濃度下抑制至少40％且首選至少50％的LRAT或ARAT催化的視黃醇酯化作用的化合物。下文實(shí)施例3中描述了用于測定化合物是否是LRAT/ARAT抑制劑的體外微粒體試驗(yàn)。
所以，如果一種化合物通過了這種體外微粒體試驗(yàn)，也就是它通過體外微粒體試驗(yàn)測定可以充分抑制LRAT或ARAT催化的視黃醇酯化作用，則它屬于本發(fā)明，即使在本文中沒有具體提及它。
此類LRAT/ARAT抑制劑的實(shí)例包括脂肪酸酰胺類、羥基脂肪酸酰胺類、神經(jīng)酰胺、亞油甲芐胺(melinamide)、咪唑烷酮和環(huán)狀脂族不飽和烴、萜烯和脂肪羥乙基咪唑啉表面活性劑。環(huán)狀脂族不飽和化合物適用的環(huán)狀脂族不飽和化合物按照上述體外微粒體測定試驗(yàn)來選擇。
優(yōu)選的環(huán)狀脂族不飽和化合物選自環(huán)狀脂族不飽和醛、酮、醇和酯，如α二氫大馬酮、β二氫大馬酮、β二氫大馬酮、異二氫大馬酮、大馬酮、α紫羅酮、β紫羅酮、烯丙基α紫羅酮、異丁基紫羅酮、α甲基紫羅酮、γ甲基紫羅酮、brahmanol、檀香醇(sandanol)、α松油醇、新鈴蘭醛、乙基藏紅花酯(ethyl saffranate)及其混合物。更加可取地，為了在最小成本下使性能最大化，環(huán)狀脂族不飽和化合物選自二氫大馬酮類化合物和紫羅酮類化合物。
最優(yōu)選地，環(huán)狀脂族不飽和化合物是α-二氫大馬酮和/或α-紫羅酮。雙萜類化合物適用的雙萜類化合物按照上述體外微粒體測定試驗(yàn)來選擇。優(yōu)選的雙萜化合物是香葉基香葉醇，其是視黃醇酯化作用的有效抑制劑。脂肪羥乙基咪唑啉表面活性劑包括在本發(fā)明中的脂肪羥乙基咪唑啉表面活性劑通過上述體外微粒體測定試驗(yàn)。優(yōu)選的脂肪羥乙基咪唑啉類化合物具有下面通式 其中R是脂族飽和或不飽和、直鏈或支鏈含有8-20個(gè)碳原子的烴鏈。
更加可取地，所述脂肪羥乙基咪唑啉中的R含有8至18個(gè)碳原子，更優(yōu)選11至18個(gè)碳原子。首選該脂肪羥乙基咪唑啉是油基羥乙基咪唑啉，這歸因于其商購可用性和功效。脂肪酸酰胺更加可取地，所述的脂肪酸酰胺含有至少6個(gè)碳原子。適用的脂肪酸包括飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂肪酸。適用的脂肪酸適宜含有8至24個(gè)碳原子，優(yōu)選12至20個(gè)碳原子，并且首選12至18個(gè)碳原子，因?yàn)殚L鏈脂肪酸酰胺更加適宜皮膚的調(diào)理。在本發(fā)明的首選實(shí)施方式中，使用了必需脂肪酸的酰胺，因?yàn)楸匦柚舅釣槠つw提供營養(yǎng)。必需脂肪酸的實(shí)例包括但不限于亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、γ-亞麻酸、高γ-亞麻酸及其混合物。首選亞油酸，因?yàn)樗彩巧窠?jīng)酰胺的前體。
含在本發(fā)明中的優(yōu)選酰胺是一-和二-烷醇酰胺，特別是必需脂肪酸。烷醇酰胺比烷基酰胺更加常用。
首選的脂肪酸酰胺選自亞油酸棕櫚酸的一和二乙醇酰胺和磷脂酰乙醇胺，和椰油、二乙基椰油酰胺、亞油酰氨基二甲胺、二甲基亞油酰胺、二乙基亞油酰胺、二甲基棕櫚酰胺(palmitide)、肉豆蔻酰基肌氨酸。羥基脂肪酸酰胺羥基脂肪酸的酰胺的結(jié)構(gòu)如下所示 其中R1、R2和R4分別獨(dú)立地選自氫和脂族飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其可以羥基化，含有1至20個(gè)碳原子R3是-(CH2)n，其中n是0至18的整數(shù)；更加可取地，R1、R2、R4購自獨(dú)立地含有2至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至15個(gè)碳原子，首選3至13個(gè)碳原子。
優(yōu)選該羥基酰胺是α-或β-羥基酸的酰胺，即n是0或1。
含在本發(fā)明組合物中的首選的羥基脂肪酸酰胺是乳酰胺-一乙醇酰胺、C13-β-羥基酸酰胺(2-羥基-C13-酰胺)、N-羥乙基-2-羥基-C16酰胺、12-羥基-N-(2-羥乙基)十八烷酰胺和蓖麻油的一乙醇酰胺。多環(huán)三萜羧酸(PTCA)適當(dāng)LRAT/ARAT抑制劑的另一種實(shí)例是通過體外微粒體測定的PCTA。
優(yōu)選PTCA是戊環(huán)三萜一元羧酸。
首選PTCA選自由烏索酸、齊墩果酸、glycerrhetinics acid和甘草酸。
PTCA可以商購自Aldrich和Sigma。含有PTCA的植物提取物適用于本發(fā)明，例如迷迭香屬(迷迭香)、柿屬(柿子)、連翹屬(連翹)、熏衣草屬(熏衣草)、夏枯草屬(夏枯草)、毛果芍藥、光果甘草(甘草)。
應(yīng)理解，依賴于組合物的pH，PTCA可以以鹽形式存在于組合物中，例如堿金屬或堿土金屬鹽。神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺例如可以是天然的神經(jīng)酰胺、植物神經(jīng)酰胺、短鏈神經(jīng)酰胺、假神經(jīng)酰胺或新神經(jīng)酰胺。這些分子的通用結(jié)構(gòu)公開在EP A711558中，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。首選的神經(jīng)酰胺衍生物是乙酰神經(jīng)鞘氨醇，這歸因于其功效。
視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑在本發(fā)明組合物中的含量可以是該組合物的0.0001％至50％(重量)，優(yōu)選0.01％至10％，首選0.1％至5％。皮膚可接受賦形劑本發(fā)明所用的組合物還含有皮膚/化妝上可接受賦形劑以給活性成分起稀釋劑、分散劑或載體的作用。所述的賦形劑可以含有皮膚護(hù)理產(chǎn)品中常用的物質(zhì)，如水、液態(tài)或固態(tài)潤膚劑、硅油、乳化劑、溶劑、濕潤劑、增稠劑、粉末、拋射劑等。
所述的賦形劑通常是在組合物的5％至99.9％(重量)，優(yōu)選25％至80％(重量)，并且可以在其他化妝添加劑不存在下，構(gòu)成該組合物的余量。任選的皮膚有益物質(zhì)和化妝品添加劑除了活性劑以外，還可以含有其他特殊的皮膚有益活性劑，如防曬劑，其他皮膚增亮劑、皮膚曬黑劑。所述的賦形劑也可以進(jìn)一步含有添加劑，如香料、遮光劑、著色劑和緩沖劑。產(chǎn)品制備、形式、應(yīng)用和包裝為了制備本發(fā)明方法中所用的局部組合物，可以采用制備皮膚護(hù)理產(chǎn)品的常規(guī)方式。活性成分一般以常規(guī)方式摻混在皮膚/化妝上可接受的載體中?；钚猿煞质紫瓤梢赃m當(dāng)?shù)厝芙饣蚍稚⒃谝徊糠炙谢蛄硪徊糠秩軇┗蛞后w中以便摻混在所述的組合物內(nèi)。優(yōu)選的組合物是水包油或油包水或水包油包水乳液。
所述組合物可以是常規(guī)的皮膚護(hù)理產(chǎn)品的形式，如膏霜、凝膠和洗液、膠囊等。組合物也可以是所謂的”洗除式“產(chǎn)品，例如盆浴或淋浴用凝膠，可以含有活性劑的傳遞體系從而在漂洗中增強(qiáng)對皮膚的粘著作用。首選的產(chǎn)品是“免洗”產(chǎn)品，它是一種涂敷在皮膚上但無需在涂敷于皮膚之后進(jìn)行一步有意的漂洗步驟的產(chǎn)品。
所述的組合物可以以常規(guī)方式包裝為任何適當(dāng)?shù)臉邮?，如罐、瓶、管、走珠等。也可以考慮將本發(fā)明的組合物包裝為兩種獨(dú)立組合物的套盒，其中之一含有偶聯(lián)亞油酸同時(shí)第二組合物含有視黃酸、視黃醇、視黃基酯/LRAT/ARAT抑制劑化合物，這兩種獨(dú)立的組合物可以同時(shí)或連續(xù)涂敷在皮膚上。
本發(fā)明的組合物也可以配制為適合口服消化的形式，如片劑、膠囊等。
對于需要處理的皮膚，每天可以實(shí)施一次或多次的本發(fā)明的方法。皮膚表觀的改善一般是在3至6個(gè)月之后變得明顯，這取決于皮膚的狀況、本發(fā)明方法所用的活性成分的濃度、組合物的用量和其涂敷的頻率。通常，將少量如0.1至5ml的的組合物涂敷在皮膚上，組合物取自適當(dāng)?shù)娜萜骰蛲糠笃?，并且用手或手指或適當(dāng)裝置鋪展和/或擦抹到皮膚中。隨后可以進(jìn)行漂洗步驟，也可以不漂洗步驟，這取決于該組合物是否配制為免洗或洗除式產(chǎn)品。
為使本發(fā)明更加容易理解，給出下列實(shí)施例，其僅僅是舉例說明。
通過混合將‘Analar試劑’(AR)氫氧化鈉(0.6kg)溶于6kg的藥用級丙二醇且在80-85℃下加熱。令樣品冷卻，加入2kg的紅花油。用標(biāo)準(zhǔn)小規(guī)模設(shè)備在170℃下回流該混合物3小時(shí)同時(shí)快速攪拌。令反應(yīng)混合物冷卻至約95℃，使攪拌器減速至中等速率，并且用1.280L溶于軟化水(8L)的35.5％鹽酸中和該混合物，令溫度保持在約90℃。靜置該反應(yīng)混合物且除去水相。油相用2×1L的5％AR鹽乳液和2×1L的軟化水在90℃下洗滌，棄去任何皂樣物質(zhì)。富集CLA的油在100℃真空下干燥，此后在約50℃下排出且經(jīng)含有Whatman濾劑和一薄層的硅藻土-hyflo-助濾劑的布氏系統(tǒng)過濾。將混合異構(gòu)體CLA油儲存在-25℃下直至需要。通過這種方法制備的油的組成如下表1所示表1
2.富集c9 t11異構(gòu)體的CLA的制備(I)月桂基酯的制備將從紅花制備的CLA(2.0kg)加入到2×摩爾當(dāng)量的月桂醇(1-十二烷醇；98％Aldrich chemicals出產(chǎn))和5.96kg的軟化水。溫度調(diào)至25℃且加入用少量水預(yù)混的1％(w/w)的念珠地絲菌(AmanoPharmaceuticals出品，日本)，同時(shí)劇烈攪拌。在44小時(shí)時(shí)中止該反應(yīng)。將容器加熱至80-90℃，排出水層，該油用軟化水洗滌且在100℃真空下干燥30分鐘。使油冷卻至50℃，其經(jīng)含有Whatman濾劑和一薄層的硅藻土-hyflo-助濾劑的布氏系統(tǒng)過濾。(II)富集c9，t11的CLA酯的分離通過分子蒸餾異25-35ml/分鐘在130℃下除去殘留的月桂醇。通過在158℃下以25-35ml/分鐘的流量蒸發(fā)可以將殘余物粗分為月桂基酯(富集c9，t11 CLA)和游離酸(富集t10，c12CLA)。通過在171℃下以30-40ml/分鐘的流量進(jìn)一步蒸餾可以除去任何殘留在月桂基酯中的游離酸。90℃下用330ml的4M AR氫氧化鈉中和2790g的月桂基酯殘余物，隨后從水相分離出油，油在熱的軟化水中洗滌3次，進(jìn)一步用0.1M堿洗滌且用熱水洗滌2次。富集月桂基酯的油樣品按照上述方法干燥。(III)富集c9，t11CLA月桂基酯的皂化富集c9，t11CLA的月桂基酯用AR氫氧化鈉/96％食用級乙醇皂化且用AR濃鹽酸再酸化。將含有富集CLA游離脂肪酸的反應(yīng)混合物在100℃下干燥且按照上述方法在約50℃下過濾。在132℃下以25-30ml/分鐘蒸除月桂醇。為了除去任何殘留的月桂醇，用SP392米赫毛霉脂肪酶(5％，批次lux 0110，Novo Nordisk出產(chǎn))將反應(yīng)混合物中存在的游離醇酯化為脂肪酸。在真空155℃下以15-20ml/分鐘利用分子蒸餾從月桂基酯分離出含有富集C9 t11 CLA的脂肪酸。按照上述方法制備的富集C9 t11 CLA的組成如下表2所示
表2
(II)富集t10，c12CLA的制備在130℃下以25-35ml/分鐘通過分子蒸餾除去殘留的月桂醇。以25-35ml/分鐘的流量通過在158℃下蒸發(fā)可以將殘余物粗分為月桂基酯(富集c9，t1 CLA)和游離酸(富集t10，c12 CLA)。富集t10，c12 CLA的分離由上述步驟(II)得到的CLA游離酸重新在160℃-165℃下以20-30ml/分鐘蒸餾從而降低酯的含量。通過在131℃和25-30ml/分鐘的流量下蒸餾來進(jìn)一步減少殘留的月桂醇。為了除去任何殘留的月桂醇，用SP392米赫毛霉脂肪酶(5％，批次lux 0110，Novo Nordisk出產(chǎn))將反應(yīng)混合物中存在的游離醇酯化為脂肪酸。在真空155℃下以15-20ml/分鐘利用分子蒸餾從月桂基酯分離出含有富集C10 t12CLA的脂肪酸。按照上述方法制備的富集C10 t12 CLA的組成如下表3所示
表3
實(shí)施例2-t10，c12 CLA甘油三酯的制備按照實(shí)施例1制備的富集t10，c12 CLA(10g)與1.01g(10.1％)甘油(Pricerine 9083甘油CP，得自Ellis & Everards)混合，并且加入0.5g(約5％)的SP392米赫毛酶非特異性脂酶(米赫毛酶，NovoNordisk產(chǎn)，批次Lux 0110)。該混合物在真空60℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并且排出微量氮。
96小時(shí)后，該混合物經(jīng)布氏濾器上的一個(gè)薄層的硅藻土高級(super-cel)助濾劑過濾中止該反應(yīng)，收集CLA甘油三酯油相，其組成如下表4所示
表4
實(shí)施例3本實(shí)施例證明乳液利用視黃醇的酯化的體外微粒體試驗(yàn)來鑒定本發(fā)明范圍內(nèi)的LRAT/ARAT抑制劑。視黃醇的體外微粒體酯化的方法微粒體可以按照J(rèn).C.Saari和D.L.Bredberg，“視紫紅素上皮中CoA和非CoA依賴的視黃醇酯化作用(CoA and Non-CoADependent Retinol Esterification in Retinal PigmentEpithelium)”J.Biol.Chem.23，8084-90(1988)所述的方法獲得。
將含有0.1M磷酸鈉pH7緩沖液、5mM二硫蘇糖醇、2mg/ml牛血清白蛋白、40微摩爾棕櫚?；鵆oA、40微摩爾二月桂?；字Ｄ憠A、10微摩爾視黃醛和試驗(yàn)化合物或溶劑空白品的溶液在37℃下與微粒體部分一起培養(yǎng)1小時(shí)，該微粒體部分分離自牛視紫紅素上皮細(xì)胞。培養(yǎng)之后，通過加入等體積的乙醇使該反應(yīng)中止，并且用己烷提取生成的視黃基酯(視黃基棕櫚酸酯得自ARAT催化的反應(yīng)，并且視黃基月桂酸酯得自LRAT催化的反應(yīng))。除去己烷層，氮?dú)庀抡舭l(fā)，殘余物通過HPLC、在3.9×300mm C18反相柱上、利用80％甲醇、在四氫呋喃流動(dòng)相中和熒光檢測(325nm激發(fā)，480nm發(fā)射)下分析測定視黃基酯。用溶劑空白品存在下所生成的酯的量作為100％，用它來計(jì)算試驗(yàn)化合物對酯形成的抑制百分率。作為對照，通過沸騰5分鐘使一等份的微粒體失活，這種處理抑制至少95％的酯形成。
所得結(jié)果概括在表5中。
表5
可以看出，乙?；拾贝肌ODEA、LOMEA和羥乙基咪唑啉表面活性劑是有效的視黃醇酯化抑制劑，而其它表面活性劑和雜環(huán)化合物基本上沒有活性。辛基羥乙基咪唑啉(R＝CH3(CH2)6)無法充分抑制LRAT。
該體外微粒體測定試驗(yàn)采用表6A和6B中所列的化合物進(jìn)行。
表6A中的化合物是在100μM的濃度下測試。表6B中的化合物是在10μM的濃度下測試。
表6A
表6B
由表6A和6B的結(jié)果可以看出，某些環(huán)狀脂族不飽和化合物，特別是紫羅酮類化合物和二氫大馬酮類化合物是有效的LRAT和ARAT催化的視黃醇酯化作用的抑制劑。這些化合物中在視黃醇中所存在的三甲基環(huán)己烯環(huán)系。
體外微粒體測定試驗(yàn)是用另外的環(huán)狀脂族不飽和化合物進(jìn)行的。所得結(jié)果概括在表7中。
表7中的化合物是在100μM的濃度下進(jìn)行測試。
表7
從表7中的結(jié)果可以看出，不是所有的環(huán)狀脂族不飽和化合物皆可以抑制或充分抑制LRAT和ARAT催化的視黃醇酯化作用。
該體外微粒體測定試驗(yàn)是二萜類化合物，香葉基香葉醇或法尼醇進(jìn)行的。
所得結(jié)果概括在表8中。
表8
1購自TCI America(Portland，Oregon)。也可以購自Sigma和CTCOrganics(Atlanta，Georgia)。2購自Givaudan Co.，Bedoukian Co.或Dragoco Co.
從表8中的結(jié)果可以看出，兩種香葉基香葉醇和法尼醇均可抑制視黃醇酯化。香葉基香葉醇實(shí)質(zhì)上是比法尼醇更加有效的酯化抑制劑。
現(xiàn)有技術(shù)了解，視黃酸是有效的抗衰老活性劑并可以誘使光損傷皮膚的皮膚修復(fù)。業(yè)已顯示，在用視黃酸局部處理后、通過新膠原在皮膚中的沉積及合成可以使皺紋消失和皮膚修復(fù)(例如Griffiths等N.Eng.J.med.(1993)329，530-535)。人們普遍接受，通過用視黃酸提高皮膚內(nèi)的膠原水平所致的皮膚基質(zhì)的強(qiáng)化可以產(chǎn)生抗老化/皮膚修復(fù)的益處。前膠原-I是膠原的一種前體。涂敷試驗(yàn)化合物導(dǎo)致的前膠原-I的生產(chǎn)增強(qiáng)是膠原水平增高的一個(gè)標(biāo)志。
征募兩組婦女，她們在各自的外前臂上具有相同或幾乎相同程度的輕度至中度光損傷。給她們提供存在于保濕基質(zhì)中的0.05％視黃酸(Retinova)，并另外提供具有相似感覺特性但不含有活性成分的有色參比保濕霜(Dermacare洗液)作為安慰劑對照。在兩組中的各個(gè)參加者的一條外前臂上涂敷Retinova，并且將安慰劑(Dermacare)涂敷在另一外前臂上。第1組每天在其外前臂上涂敷產(chǎn)品共14周，第2組在其外前臂上涂敷產(chǎn)品共28周。在研究結(jié)束時(shí)，從各前臂的被處理區(qū)域取兩個(gè)總厚度為4mm的穿取的活組織檢查。對由參加者采集的活組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，從而鑒定視黃酸處理對皮膚胞外基質(zhì)組成，核心蛋白聚糖和前膠原-I的表達(dá)的影響，將其與安慰劑處理的前臂進(jìn)行對比。進(jìn)行下列方法材料用于蠟切片的抗體稀釋緩沖液是由Tris緩沖鹽水(TBS)、3％牛血清白蛋白(BSA)、0.05％Triton X-100和0.05％疊氮化鈉組成。前膠原-I的初級抗體(氨基末端)得自Chemicon International Inc.(cat#；MAB 1912，大鼠IgGl)并以1∶800的稀釋度用于蠟切片上，切片用胰蛋白酶預(yù)處理(0.5mg/ml，25分鐘，37℃)后，4℃下過夜。核心蛋白聚糖的初級抗體得自Biogenesis(兔多克隆)并以1∶800的稀釋度用于蠟切片上，4℃下過夜。抗兔生物素化次級抗體得自DAKO(cat#；EO468，兔多克隆)，其以1∶400的稀釋度用于蠟切片。抗兔生物素化次級抗體得自Amersham(cat#；RPN 1004，驢多克隆)，以1∶400的稀釋度用于蠟切片。鏈霉抗生物素偶聯(lián)的堿性磷酸酶得自Zymed(cat#；43-4322)，其以1∶2500的濃度使用。固紅色原得自DAKO(cat#；K597)。Gills#血毒素(Haemotoxylin)核復(fù)染色得自Sigma(cat#；GHS-3)，將其過濾且無需稀釋就可使用。胰蛋白酶得自Sigma(cat#；T-7186)且封固在載玻片上的得自DAKO的甘油凝膠(cat#；C563)中。方法將活組織切片的蠟切片封固在甲硅烷涂層的載玻片上并在55℃下烘烤18小時(shí)。用二甲苯和醇將載玻片脫蠟并置于水中，隨后轉(zhuǎn)移到TBS。用DAKO筆圈劃切片。必要時(shí)用胰蛋白酶處理切片以便于抗原提取，如各自的抗體指示。當(dāng)抗原提取是必要的時(shí)，將載玻片與0.5mg/ml的胰蛋白酶(Sigma Cat#；T-7186)在35℃下培養(yǎng)25分鐘。隨后用TBS(2×2分鐘)漂洗掉蛋白酶。如果必要在抗原提取后或者在漂洗切片后直接地在加濕室中用存在于TBS中的5％次級抗體宿主血清的溶液/0.5％BSA/0.1％疊氮化鈉作為封阻溶液在室溫下將非特異性抗體結(jié)合封阻至少20分鐘。傾去過量的封阻溶液，但不使切片干燥。隨后切片與初級抗體(按照上文適當(dāng)稀釋)在加濕室中4℃下培養(yǎng)過夜。此后除去切片中的抗體，但不使切片干燥。載玻片隨后用TBS漂洗除去未結(jié)合的初級抗體-漂洗1分鐘，隨后5分鐘的洗滌共3次-此后與適當(dāng)?shù)拇渭壙贵w(按照上文適當(dāng)稀釋)在加濕室內(nèi)室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。此后除去抗體溶液但不使切片干燥。載玻片在TBS中洗滌，漂洗1分鐘后，4×5分鐘洗滌，以便除去未結(jié)合次級抗體。對于生物素化次級抗體，切片與鏈霉抗生物素偶聯(lián)物在37℃下培養(yǎng)45分鐘，此后在TBS中漂洗除去未結(jié)合的鏈霉抗生物素偶聯(lián)物。加入色原且在觀察下顯色以避免過度染色。此后將切片復(fù)染色且封固。
用光顯微鏡、通過免疫組織化學(xué)染色切片的目測評估來測定被視黃酸(Retinova#；D)和安慰劑(Dermacare)處理的位置之間在前膠原-I和核心蛋白聚糖的表達(dá)中的差異。
該試驗(yàn)鑒定出在局部涂敷視黃酸(Retinova)后光損傷皮膚中前膠原-I和核心蛋白聚糖兩者皆明顯增量調(diào)節(jié)，如下表9所示。
表9視黃酸處理在體內(nèi)對皮膚中的前膠原-I和核心蛋白聚糖的作用
所以，胞外基質(zhì)組分前膠原1和核心蛋白聚糖是視黃酸誘導(dǎo)的皮膚修復(fù)的可識別標(biāo)志。
此后，用得自Bio-Rad的96孔生物斑裝置按照制造商說明書中所述的方法將試驗(yàn)樣本一式三份涂在一片預(yù)濕的Immobilon-P轉(zhuǎn)移膜上。每孔中使用約200μl的培養(yǎng)基。令培養(yǎng)基經(jīng)膜在重力作用下過濾(30分鐘)，其后膜用PBS(200μl)洗滌2次。這些PBS洗滌液經(jīng)膜在重力作用下過濾(2×15分鐘)。此后將該生物印跡裝置與真空復(fù)式接頭連接且在抽濾下進(jìn)行第三次和末次PBS洗滌。拆開該裝置，取出膜并按照要求迅速切割，隨后置于封阻緩沖液中4℃下過夜。由核心蛋白聚糖試驗(yàn)制備的膜用存在于PBS中的3％(w/v)BSA/0.1％(v/v)吐溫20封阻，而那些前膠原-I分析的膜用存在于PBS中的5％(w/v)脫脂干燥奶粉/0.05％吐溫封阻。
次日，室溫下用1∶10000稀釋的初級抗體探測2小時(shí)膜的人前膠原-I(MAB1912；大鼠單克隆；Chemicon Int.Inc.，Temecula，CA)或人核心蛋白聚糖(兔多克??；Biogenesis)。此后，膜用TBS/0.05％吐溫20(3×5分鐘)洗滌，并且在室溫下用1∶1000稀釋的125I-偶聯(lián)的抗大鼠或抗兔F(ab’)2片段(Amersham)按照要求培養(yǎng)1小時(shí)。此后，Immobilon抽提物用TBS/吐溫20(3×5分鐘)洗滌，隨后令其在室溫下空氣中干燥。干燥的膜卷在玻璃紙中并在分子動(dòng)力學(xué)磷光體篩下暴露16-18小時(shí)。
結(jié)束時(shí)，通過磷成像(phosphorimager)(Molecular DynamicsPhosphorimager SF)利用ImageQuantTM軟件掃描暴露的篩。通過計(jì)算機(jī)輔助成像分析、利用ImageQuantTM中的定量工具評估印跡強(qiáng)度，標(biāo)準(zhǔn)化為細(xì)胞數(shù)目，并且相對于100個(gè)隨意單位的載體處理對照值測定不同試驗(yàn)試劑對核心蛋白聚糖和前膠原-I合成的作用。
表10與LRAT/ARAT抑制劑聯(lián)合的偶聯(lián)亞油酸對于核心蛋白聚糖合成的協(xié)同作用
表10的結(jié)果表明，和對照品比較，偶聯(lián)亞油酸與LRAT/ARAT抑制劑的聯(lián)合形式協(xié)同增量調(diào)節(jié)人體皮膚成纖維細(xì)胞中前膠原-I和/或核心蛋白聚糖的合成。
核心蛋白聚糖在皮膚中的水平于皮膚狀況和表觀的改善有關(guān)。提高皮膚中核心蛋白聚糖的水平對于控制和矯正皮膚中膠原的沉積作用十分重要，其于許多皮膚益處有關(guān)，如皺紋消失和光損傷皮膚的皮膚修復(fù)。CLA與視黃酸的協(xié)同作用下表11表明，與視黃酸聯(lián)合的偶聯(lián)亞油酸對于人體皮膚成纖維下表中的前膠原-I的協(xié)同作用，并且給出了所涂敷活性劑的量。為了使結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化，相對于100隨意單位的載體處理對照值測定試驗(yàn)物質(zhì)的作用。試驗(yàn)中所用試劑的濃度對細(xì)胞的生存力沒有影響。
表11未處理對照＝100％。所有結(jié)果用該值標(biāo)準(zhǔn)化。
表11的結(jié)果表明，和對照品比較，偶聯(lián)亞油酸與視黃酸的聯(lián)合形式協(xié)同增量調(diào)節(jié)人體皮膚成纖維細(xì)胞中前膠原-I的合成。
核心蛋白聚糖在皮膚中的水平于皮膚狀況和表觀的改善有關(guān)。提高皮膚中核心蛋白聚糖的水平對于控制和矯正皮膚中膠原的沉積作用十分重要，其于許多皮膚益處有關(guān)，如皺紋消失和光損傷皮膚的皮膚修復(fù)。
權(quán)利要求
1.一種局部用組合物，含有(a)偶聯(lián)亞油酸和/或其衍生物，其中該亞油酸衍生物是甘油酯、酰胺、鹽或取代偶聯(lián)的亞油酸；(b)一種視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑；和(c)皮膚可接受賦形劑。
2.按照權(quán)利要求1的局部用組合物，其中所述的偶聯(lián)亞油酸或其衍生物是順式9反式11或反式10順式12異構(gòu)體。
3.按照權(quán)利要求1或2的局部用組合物，其中該組合物的組分(b)是視黃酸、視黃醇或視黃基酯。
4.按照權(quán)利要求3的局部用組合物，其中該組分(b)是視黃醇和亞油酰胺一乙醇酰胺(MEA)。
5.按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的局部用組合物，其中所述的視黃基酯是視黃基亞油酸酯。
6.按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的局部用組合物，其中該組合物是免洗組合物。
7.按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的局部用組合物，其中至少1％(重量)的酸和/或其衍生物的偶聯(lián)亞油酰部分是作為順式9，反式11異構(gòu)體和/或反式10，順式12異構(gòu)體存在。
8.按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的局部用組合物，其中所述的LRAT/ARAT抑制劑是脂肪酰胺、羥基脂肪酸酰胺、神經(jīng)酰胺、亞油甲芐胺、咪唑烷酮、環(huán)狀脂族不飽和烴、萜烯或脂肪羥乙基咪唑啉表面活性劑，或它們的混合物。
9.按照權(quán)利要求8的局部用組合物，其中該環(huán)狀脂族不飽和混合物選自環(huán)狀脂族不飽和醛、酮、醇和酯，例如α二氫大馬酮、β二氫大馬酮、δ二氫大馬酮、異二氫大馬酮、大馬酮、α紫羅酮、β紫羅酮、烯丙基α紫羅酮、異丁基紫羅酮、α甲基紫羅酮、γ甲基紫羅酮、brahmanol、檀香醇、α松油醇、新鈴蘭醛、乙基藏紅花酯，和它們的混合物。
10.按照權(quán)利要求9的局部用組合物，其中該環(huán)狀脂族不飽和混合物是α二氫大馬酮或α紫羅酮
11.按照權(quán)利要求8的局部用組合物，其中所述的脂肪酸酰胺中的脂肪酸選自亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、γ亞麻酸、高γ亞麻酸，和它們的混合物。
12.按照權(quán)利要求11的局部用組合物，其中脂肪酸酰胺中的脂肪酸是亞油酸。
13.按照權(quán)利要求8的局部用組合物，其中所述的羥基脂肪酸酰胺是乳酰胺-一乙醇酰胺、C13-β-羥基酸酰胺(2-羥基-C13-酰胺)、N-羥乙基-2-羥基-C16-酰胺、12-羥基-N-(2-羥乙基)十八烷酰胺，和蓖麻油的一乙醇酰胺，以及它們的混合物。
14.按照權(quán)利要求8的局部用組合物，其中所述的萜烯是戊環(huán)三帖一羧酸。
15.按照權(quán)利要求8的局部用組合物，其中所述的神經(jīng)酰胺是神經(jīng)酰胺衍生物，其是乙?；拾贝肌?br> 16.一種提供至少一種選自下列的皮膚護(hù)理益處的美容方法處理/預(yù)防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強(qiáng)組織的修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌；該方法包括將上述任一權(quán)利要求所述的局部用組合物涂敷在皮膚上。
17.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的組合物在產(chǎn)生至少一種選自下列的皮膚護(hù)理益處中的應(yīng)用處理/預(yù)防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高/維持皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強(qiáng)組織的修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌。
18.與視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑聯(lián)合的偶聯(lián)亞油酸和/或其衍生物在提供至少一種選自下列的化妝皮膚護(hù)理益處的化妝品局部用組合物中的應(yīng)用，處理/預(yù)防起皺紋、下垂、干燥、老化和/或光損傷皮膚；提高/維持皮膚中的膠原水平，提高/維持皮膚中的核心蛋白聚糖水平，增強(qiáng)組織的修復(fù)；平撫刺激、紅色和/或敏感皮膚；改善皮膚的紋理、光滑度和/或堅(jiān)固度；增亮皮膚；控制油/皮脂的分泌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種局部用組合物,含有(a)偶聯(lián)亞油酸和/或其衍生物,其中該亞油酸衍生物是甘油酯、酰胺、鹽或取代偶聯(lián)的亞油酸;(b)一種視黃酸、視黃醇、視黃基酯和/或LRAT/ARAT抑制劑;和(c)皮膚可接受賦形劑。該皮膚護(hù)理組合物適用于處理/預(yù)防正常但不良的皮膚狀況,所述的皮膚狀況選自起皺紋、下垂、光損傷皮膚、干燥皮膚和老年斑,并且可以平撫敏感皮膚。
文檔編號A61K8/35GK1376051SQ00813274
公開日2002年10月23日 申請日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者K·E·巴雷特, M·R·格林, A·V·勞林斯 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司