專利名稱：羅他夫辛在制備治療基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及羅他夫辛在制備治療α -內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
高血壓病是一種嚴(yán)重危害人類身體健康最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重要公共衛(wèi)生問題，可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓，占總高血壓患者的95%以上。原發(fā)性高血壓是一種多因子的復(fù)雜疾病，是頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，隨著高 血壓分級增高、病程延長、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及斑塊發(fā)生，最終形成頸動(dòng)脈狹窄。原發(fā)性高血壓患者除血壓異常升高外，往往伴有血脂、血糖代謝異常，以及炎癥激活和血管內(nèi)皮功能損傷，最終直接的靶器官損傷就是心、腦、腎，以致發(fā)生高血壓性心臟病、腎小動(dòng)脈硬化、腎功能減退、腦動(dòng)脈硬化、心力衰竭、眼底病變以及腦血管意外等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅生命O原發(fā)性高血壓及相關(guān)的器官損傷的機(jī)制包括α -內(nèi)收蛋白(adducin)變異突變及高濃度的內(nèi)源性哇巴因(ouabain)。內(nèi)收蛋白是一種異源二聚體細(xì)胞骨架蛋白，由α螺旋及β和Y折疊組成。在鼠和人體中，α螺旋的突變會(huì)激發(fā)腎臟管狀細(xì)胞Na-K泵和ATP合成酶活性，增加腎臟對Na的再吸收，最終導(dǎo)致高血壓。哇巴因是由下丘腦、腎上腺釋放的一類激素。在腎臟管狀細(xì)胞中，哇巴因可以調(diào)節(jié)Na-K-ATP酶活性，并調(diào)節(jié)尿鈉排泄。血漿中的哇巴因水平隨著突變的內(nèi)收蛋白α螺旋等位基因的復(fù)制本的增加而升高。內(nèi)收蛋白α螺旋突變導(dǎo)致高血壓的致病機(jī)制在于Gly460Trp突變，該突變是多態(tài)性的，并且其與哇巴因的相互作用為高血壓的治療提供了藥學(xué)基礎(chǔ)。任何能特異性影響這些相關(guān)機(jī)制的治療手段均可能降低這些患者的血壓。羅他夫辛為一種毛地黃毒素衍生物，可選擇性置換結(jié)合在Na-K-ATP酶受體的毒毛花苷，且不會(huì)影響其他調(diào)節(jié)血壓或激素的受體功能，可a)在納摩爾濃度條件下選擇性阻斷由高血壓α -內(nèi)收蛋白等位基因和細(xì)胞基質(zhì)中哇巴因低濃度所致的Na-K-ATP酶的增多；b)能在IC5tl為2. 5X KT5M的條件下抑制離體和純化的試驗(yàn)犬腎臟Na-K-ATP酶；c)在MHS大鼠和哇巴因依賴性高血壓大鼠中降低血壓和提高腎臟Na-K-ATP酶活性。而羅他夫辛不影響血壓正常大鼠的血壓或腎Na-K-ATP酶活性。所以，羅他夫辛是一種能有效平衡哇巴因引起的血壓和Na-K泵活性變化的化合物，是一類新的抗壓藥物的原型，對伴隨內(nèi)源性哇巴因水平增加和Na-K泵變化的高血壓有效。但是，目前羅夫他辛治療高血壓患者僅中度減少心血管危險(xiǎn)，高血壓控制不夠滿
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供羅他夫辛在制備治療α -內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途，大量研究表明，羅他夫辛對特定基因譜的患者人群有效，這些基因譜與內(nèi)收蛋白和哇巴因的調(diào)節(jié)基因有關(guān)。羅他夫辛，化學(xué)名稱17β_ (3-呋喃基)-5β_雄[甾]烷_3β，14β，17α-三醇，分子式C23H3404,相對分子質(zhì)量374. 52,結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.羅他夫辛在制備治療α-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷為涉及α-內(nèi)收蛋白和哇巴因蛋白表達(dá)、合成或轉(zhuǎn)運(yùn)的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3突變。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型為 LSS rs2254524AA。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述α-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型為基因型 I (HSD19-rs4309483、MDRl-rs2131127、ADD2-rsl0502933、LSS-WNK1+ADD1-ADD3, MDR1-HSD18、LSS-MDRU LSS_ADDl+rsl6893522、rs3315088、rs2461911、rsl6877182、rsl2513375)、基因型 2 (ADD1-ADD3、MDR1-HSD18、LSS-MDR1、LSS-ADD1)或基因型 3 (rsl6893522、rs3315088、rs2461911、rsl6877182、rsl2513375)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述a-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型為 LSS rs2254524AA&ADDlrs4961GT+TT、ADDlrs4961GT+TT&ADD3rs3731566GG、LSSrs2254524CA+AA&MDRlrsl045642CC 或 MDRlrsl045642TT&HSD3Blrsl0923835AT+TT。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物為口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了羅他夫辛在制備治療α-內(nèi)收蛋白和哇巴因調(diào)節(jié)基因缺陷型原發(fā)性高血壓的藥物中的用途。
文檔編號A61P9/12GK102940640SQ201210519208
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者李小羿, G·畢安褀, 張國輝, 戴向榮 申請人:中國生命藥物治療有限公司