專利名稱：非甾體抗炎藥、解充血藥和抗組胺藥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與變態(tài)反應(yīng)和感冒相關(guān)的鼻炎的藥物的改進(jìn)劑型
背景技術(shù)：
解充血藥和抗組胺藥鼻炎是一種鼻部通道的炎癥性疾病。鼻炎的癥狀通常包括打噴嚏、流鼻涕、鼻充血、和鼻分泌物增加。未經(jīng)治療的鼻炎可能導(dǎo)致其它病癥，包括鼻竇、耳和下呼吸道的感染。兩類口服藥通常用于治療鼻炎解充血藥和抗組胺藥。解充血藥和抗組胺藥在作用機(jī)理、治療效果和副作用方面不同。通常的做法是聯(lián)合使用這兩類藥物以產(chǎn)生鼻炎癥狀更徹底的緩解，這是用兩者之中任一類單獨(dú)的藥物不可能的。通常用于治療鼻炎的解充血藥包括擬交感神經(jīng)藥(sympatomimetic agent)偽麻黃堿和去氧腎上腺素。這些試劑起作用，以收縮鼻粘膜中的血管并從而減少組織腫脹和鼻充血。發(fā)現(xiàn)解充血藥用于恢復(fù)阻塞的鼻腔通氣道的開放好于抗組胺藥。鼻解充血藥具興奮性(stimulatory)。不過解充血藥可能產(chǎn)生神經(jīng)過敏、不安和失眠，尤其是在晚上服用時(shí)。組胺是順鼻粘膜壁排列的細(xì)胞(肥大細(xì)胞)釋放的一種介質(zhì)。釋放時(shí)，已知組胺與局部的受體結(jié)合從而引起打噴嚏、鼻癢、鼻粘膜腫脹、以及鼻分泌物增加?？菇M胺藥能緩解這些效應(yīng)，雖然是通過與解充血藥不同的機(jī)制緩解?？菇M胺藥阻斷組胺與鼻粘膜中的組胺受體結(jié)合?？菇M胺藥的副作用包括精神敏度(mental acuity)損傷和鎮(zhèn)靜。解充血藥和抗組胺藥的組合采用了兩種機(jī)制的方法，并已顯示出比用兩者之一任一成分進(jìn)行單獨(dú)治療提供更徹底的鼻炎癥狀的緩解。目前，許多緩解感冒和變態(tài)反應(yīng)的產(chǎn)品含有這兩類藥物。解充血藥和具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥結(jié)合成單一的劑量單位平衡了組分的興奮和鎮(zhèn)靜作用。不過，一些個(gè)體在其對解充血藥或抗組胺藥的敏感性方面有差異。因此，一些個(gè)體感受了這類組合的興奮和/或鎮(zhèn)靜作用。含解充血藥和具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥的市售制劑的例子包括1. CHL0R-TRIMET0N. . 4 小時(shí) Allergy/Decongestant，其中含 4mg 氯苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至 6小時(shí)服用(對于6歲至不到12歲的兒童用該劑量的1/2)；2. CHL0R-TRIMET0N. . 12 小時(shí) Allergy/Decongestant，其中含 8mg 氯苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和120mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每 12小時(shí)服用(只用于成人和超過12歲的兒童)；3. BR0MFED .片劑，其中含^ig溴苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每4至6小時(shí)服用(對于6歲至不到12
3歲的兒童用該劑量的1/2)；4. BROMFED. .膠囊，其中含12mg溴苯那敏(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和120mg 硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時(shí)服用(只用于成人和超過12 歲的兒童)；5. BENADRYL . Allergy Decongestant 片劑，其中含 25mg 鹽酸苯海拉明(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和60mg硫酸偽麻黃堿(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦成人和超過12歲的兒童每4至6小時(shí)服用，在M小時(shí)內(nèi)不超過4片；和6. TAVIST-D. .片劑，其中含1. 34mg氯馬斯汀的富馬酸鹽(具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥)和75mg鹽酸苯丙醇胺(具有興奮作用的解充血藥)，且推薦每12小時(shí)服用(只用于成人和超過12歲的兒童)。將解充血藥和無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥兩者結(jié)合成單一劑量單位的制劑已經(jīng)變成商品。盡管這類制劑提供無鎮(zhèn)靜作用的優(yōu)點(diǎn)，但其效力不能接近具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥提供的效力，尤其是對于由感冒引起的鼻炎。非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDS)因?yàn)槠渲雇?、抗炎和退熱的活性以及不適當(dāng)?shù)母弊饔玫牡桶l(fā)生率，較理想地適合用于感冒制劑中。示例性的含非甾體抗炎藥的感冒制劑包括Advil Cold 和 Sinus 、Motrin Cold 和 Flu 、Motrin IB Sinus 和 Dristan Sinus ，各含 200mg 布洛芬和30mg偽麻黃堿。美國專利5，025，019教導(dǎo)了含與至少一種另外的活性組分結(jié)合的非甾體抗炎藥的藥物組合物和使用該組合物的方法，其中另外的活性組分選自抗組胺藥、解充血藥、咳嗽抑制劑或祛痰劑。盡管這些組合產(chǎn)品提供了對由感冒和變態(tài)反應(yīng)引起的鼻炎的有效癥狀治療，但它們不能緩解敏感個(gè)體中解充血藥和抗組胺藥的副作用。因此在技術(shù)上還存在既能治療鼻炎的癥狀又能緩解由治療引起的副作用需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括有效量的以下各成分非甾體抗炎藥 (NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID 的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75%，所述NSAID的量相應(yīng)于NSAID標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的劑型中存在的量的約100%。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，其中每劑量單位含約10至約60mg鹽酸偽麻黃堿、每劑量單位約1至約^ig氯苯那敏、和每劑量單位約200至約400mg布洛芬。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種緩解哺乳動物中鼻炎癥狀的方法。該方法包含給藥抗組胺有效量的抗組胺藥、緩解充血有效量的解充血藥、和抗炎有效量的非留體抗炎藥，其中解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥、或兩者的規(guī)定劑量中存在的量的約75%，所述NSAID的量相應(yīng)于NSAID標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的劑型中存在的量的約100%。按照該方法，抗組胺藥、解充血藥和非留體抗炎藥優(yōu)選地存在于單一劑型中。不過，它們也能以用于一起給藥的分開的劑型提供，或以分開的劑型提供并附有如何達(dá)到本發(fā)明有效劑量的說明。除上述三種成分外，按照本發(fā)明還可遞送鎮(zhèn)咳藥。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將非留體抗炎藥加入到含抗組胺藥和/或解充血藥的組合物中能增強(qiáng)抗組胺藥和解充血藥的效力，因而可以減少其中任何一種藥或兩種藥的總劑量。尤其是，抗組胺藥和/或解充血藥的量相對于NSAID的量可小于或等于在解充血藥或抗組胺藥規(guī)定劑量中存在的量的約75%，其中NSAID的量相應(yīng)于在NSAID標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度劑型中存在的量的約 100%。這種100%劑量的NSAID與減少劑量的抗組胺藥或解充血藥或兩者的組合導(dǎo)致解充血藥和/或抗組胺藥的作用增強(qiáng)。這種非留體抗炎藥與減少含量的抗組胺藥和/或解充血藥的新組合，使鼻炎包括變態(tài)反應(yīng)、感冒、類感冒、以及流行感冒癥狀產(chǎn)生與含較高量的抗組胺藥和解充血藥的常規(guī)產(chǎn)品同等的或比其更強(qiáng)的癥狀緩解。該發(fā)現(xiàn)尤其有利，因?yàn)榻档涂菇M胺藥和解充血藥的量很可能降低這些組分各自不希望有的副作用，如解充血藥的興奮效應(yīng)以及與抗組胺藥有關(guān)的睡意。本文中使用的術(shù)語"鼻炎"是指鼻粘膜的炎癥，它可能由感冒、流行性感冒、或變態(tài)反應(yīng)產(chǎn)生。鼻炎可以由一種或多種類似感冒的癥狀表征。本文中使用的類似感冒的癥狀是指卡他(coryzea)、鼻充血、上呼吸道感染、過敏性鼻炎、耳炎、鼻竇炎等。流鼻涕和鼻充血也可以是感冒癥狀。術(shù)語本發(fā)明提供的活性劑的"有效量"或"治療有效量"定義為試劑至少足以提供所需治療效果的量。如上所述，本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)如果與常規(guī)劑量的NSAID—起給藥，則解充血藥和/或抗組胺藥的有效劑量可以減少。需要的精確量將在不同的受試者之間有差異，取決于年齡、受試者總的狀況、正在接受治療的疾病的嚴(yán)重程度、和給藥的具體活性劑等。術(shù)語本發(fā)明提供的活性劑的"標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定劑量(normal approved dose)“定義為已經(jīng)由美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于以特定劑型在人體內(nèi)給藥時(shí)安全和有效的試劑的量。 因此規(guī)定劑量為在藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的劑量，即每個(gè)單位劑型中活性劑的量。本發(fā)明中，談到規(guī)定劑量之比是指對于相同的患者群(例如，成人與成人或小兒與小兒)規(guī)定的劑量，和對于相同的劑型(例如，酏劑、片劑、膠囊、小膠囊(caplet)、控釋等)規(guī)定的劑量。在本發(fā)明的實(shí)施中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可采用任何非處方(OTC)或處方解充血藥和/或抗組胺藥的規(guī)定劑型，將其減少例如25 %至50 %或更多，并且與規(guī)定量(劑量) 的NSAID共同給藥，以達(dá)到在副作用減小情況下鼻炎的有效緩解。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮使用小于或等于在解充血藥、鎮(zhèn)咳藥或抗組胺藥中一種或多種的規(guī)定劑量中存在的量的約75%且大于1%，其中所述的量是相對于NSAID量而言的，所述NSAID的量相應(yīng)于 NSAID標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度劑型中存在的量的約100%。另一范圍為約10%至約65%。還有另一范圍為約30%至約55%。約35%至約50%的范圍也是可行的。由于本發(fā)明考慮含共三種組分(即解充血藥、抗組胺藥和NSAID)的組合物，其中解充血藥或抗組胺藥、或兩者相對于上市的常規(guī)OTC解充血藥和/或抗組胺藥產(chǎn)品以較低的量存在，人們能夠通過減少上市的常規(guī)抗組胺藥和/或解充血藥產(chǎn)品的劑量很容易實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，當(dāng)抗組胺藥和/或解充血藥與含標(biāo)準(zhǔn)劑量的NSAID的產(chǎn)品一起給藥時(shí)。如此的減量可通過以下方式實(shí)現(xiàn)將成人劑量分成兩半例如給藥酏劑的一半量或?qū)⑵瑒┓殖蓛砂搿?或采用減量的劑型如為兒童配制的解充血藥和/或抗組胺藥產(chǎn)品與規(guī)定劑量的NSAID成人制劑結(jié)合。
抗組胺藥術(shù)語"抗組胺藥"，與治療與變態(tài)反應(yīng)或感冒有關(guān)的鼻癥狀結(jié)合使用時(shí)，一般指組胺H1受體拮抗體。已知許多化學(xué)物質(zhì)具有組胺H1受體拮抗劑活性。許多有用的化合物可分類為乙醇胺類、乙二胺類、烷基胺類、吩噻嗪類或哌啶類。代表性的H1受體拮抗劑包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氨卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼臘明、氯苯那敏、氯馬斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、descarboethoxyloratadine (又名SCH_;34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、諾柏斯汀、氯苯甲嗪、諾阿斯咪唑、 哌香豆司、特吡拉明、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。其它化合物可通過已知的方法測定其對H1受體的活性而評估，包括特異性阻斷離體豚鼠回腸對組胺的收縮反應(yīng)。在上述組胺H1受體拮抗劑中，本文中具體以氯苯那敏舉例說明。氯苯那敏的常規(guī)成人劑量為根據(jù)需要每4-6小時(shí)口服％ig，最高達(dá)每天最多2%ig。氯苯那敏的常規(guī)小兒劑量為每4-6小時(shí)口服ang，最高達(dá)每天最多12mg。優(yōu)選的鹽為氯苯那敏馬來酸鹽。按照本發(fā)明，常規(guī)的成人劑量于是可根據(jù)需要減少至每4-6小時(shí)口服:3mg，或進(jìn)一步減少至ang， 最高達(dá)每天最多12-18mg。類似地，在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，小兒劑量為每4-6小時(shí)口服 1. 5mg、或lmg，最高達(dá)每天最多6_9mg。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明允許將小兒劑量的氯苯那敏與成人劑量的NSAID如布洛芬組合。解充血藥用于本發(fā)明的藥物組合物和使用方法中的解充血藥包括但不限于偽麻黃堿、去氧腎上腺素(phenyl印hedrine)、苯丙醇胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員會知道許多其它合適的解充血藥及其規(guī)定劑量。示例性的解充血藥有偽麻黃堿。偽麻黃堿的通常成人劑量為每4-6小時(shí)60mg，最高達(dá)每天最多MOmg。偽麻黃堿的常規(guī)小兒劑量對于2-5歲的兒童為每6小時(shí)15mg，最高達(dá)每天最多60mg，對于6-12歲的兒童為每6小時(shí)30mg，最高達(dá)每天最多120mg。因此，在實(shí)施本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，成人劑量可減少至每4-6小時(shí)45或30mg，每天最多120至 180mg，小兒劑量可減少至每6小時(shí)約11或7. 5mg，最高達(dá)每天最多30_45mg。根據(jù)以上所述很明顯，本發(fā)明考慮給成人應(yīng)用雙倍小兒劑量的解充血藥與常規(guī)成人劑量的NSAID。NSAIDs用于本發(fā)明的藥物組合物和使用方法的非甾體抗炎藥(NSAID' s)可以選自下述種類中的任何一種(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)滅酸(fenamic acid)衍生物；(4) 二苯基羧酸衍生物；(5)昔康類(oxicams)，*(6)Cox_2 抑制劑。因此，本文中使用的術(shù)語"NSAID"是用來指任何屬于以上六種結(jié)構(gòu)類型之一的非甾體抗炎化合物，包括其藥學(xué)上可接受的無毒的鹽。
落在用于本發(fā)明中的非留體抗炎藥的上文定義的具體化合物為本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的化合物，對于其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理活性、副作用、常規(guī)的劑量范圍等可以在各種文獻(xiàn)來源中找到參考文獻(xiàn)。例如，參見Physician' s Desk Reference和The Merek Index。在用于本發(fā)明的丙酸衍生物中，布洛芬、naxproxen、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、 舒洛芬、芬布芬、以及氟洛芬可作為示例性的化合物被提到。在乙酸衍生物中，示例性的化合物包括甲苯酰吡啶乙酸鈉(tolmetin sodium)、佐美酸、舒林酸以及消炎痛。在滅酸衍生物中，示例性的化合物包括甲滅酸和甲氯滅酸結(jié)合堿的鈉鹽(meclofenamate sodium)。用于本發(fā)明中的示例性的聯(lián)二苯羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。示例性的昔康類包括吡羅昔康、舒多昔康和依索昔康。示例性的Cox-2抑制劑包括塞來考昔、羅非考昔、美洛昔康、和尼美舒利。在上述非留體抗炎藥中，在本發(fā)明示例性的實(shí)施方案的實(shí)施中以布洛芬舉例說明。關(guān)于本發(fā)明組合物中非留體抗炎藥的劑量，雖然具體劑量將隨患者的年齡和體重、癥狀的嚴(yán)重程度、副作用的發(fā)生等而變化，但對于人，NSAID' s典型的有效止痛量為約 100-500mg 二氟苯水楊酸、約25-100mg佐美酸鈉、約50_400mg布洛芬，更優(yōu)選100_200mg布洛芬、約125-500mg萘普生、約25-100mg氟比洛芬、約50_199mg非諾洛芬、約10_20mg吡羅昔康、約125-250mg mefanaic acid、約100_400mg芬布芬或約25_50mg酮洛芬；不過，需要時(shí)或必要時(shí)可使用較大的或較小的量。鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)咳藥作用于腦抑制咳嗽反射。這類咳嗽抑制劑用于緩解持續(xù)性干咳。最常用的藥物為美沙芬(一種NMDA受體拮抗劑)、可待因和福爾可定(為阿片樣物質(zhì))。不過，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解有許多其它公知和常用的鎮(zhèn)咳藥可以使用。任選地本發(fā)明涉及鎮(zhèn)咳藥的使用。鎮(zhèn)咳藥可以以小于或等于規(guī)定劑量的75%的量使用。藥物組合物本發(fā)明的組合物以單一劑型配制，它們可以是固體(如片劑、膠囊、囊劑、錠劑等)、液體(如溶液或混懸液)或吸入氣霧劑或貼劑。固體化合物通?？诜o藥，而液體可口服或注射應(yīng)用。其它的劑型如栓劑也可以用。示例性的本發(fā)明的組合物涉及固體劑型如整裝粉劑、片劑、小膠囊、丸劑、膠囊、囊劑、顆粒劑、以及任何其它適合于口服給藥的劑型。對本說明書和所附的權(quán)利要求書而言， 術(shù)語“片劑”同樣指片劑、小膠囊或任何其它適合于口服給藥的固體劑型。粘合劑為賦予粉末物質(zhì)粘合性能的試劑。粘合劑賦予片劑制劑的粘合性，確保片劑在壓縮后完整無損，而且通過制成所需硬度和大小的顆粒改善其自由流動性。適宜的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、 右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蠟、天然的和合成的樹膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、纖維素、和Veegum、以及合成的聚合物如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑在片劑制備過程中有許多作用。它們防止片劑物料粘著到模具和沖頭的表面上，減少顆粒間摩擦，促成片劑從模具腔頂出，并可以改善片劑制粒的流速。適宜的潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、滑石粉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇或其混合物。通常，潤滑劑以最終組合物重量的約0. 25%至約5%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0. 5至約1. 5%的量存在。
崩解劑是一種加入到片劑中促使其在給藥后破裂或崩解的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。起崩解劑作用的物質(zhì)在化學(xué)上分為淀粉、粘土、纖維素、aligns、樹膠和交聯(lián)聚合物。適宜的崩解劑的例子包括但不限于crosscarmelose sodium、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、藻酸、瓜爾膠、桔漿(citrus pulp)、羧甲基纖維素、微晶纖維素、或其混合物。通常，崩解劑以最終組合物重量的約0.5%至約25%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約至15%的量存在。助流劑是改善粉末混合物流動特性的物質(zhì)。助流劑的例子包括但不限于膠體二氧化硅、滑石粉或其混合物。通常，助流劑以最終組合物重量的約0. 至約10%的量存在， 更尤其以最終組合物重量的約0. 至5%的量存在。吸附劑可為，例如膠體二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣或其混合物。通常，吸附劑以最終組合物重量的約0. 05%至約42%的量存在，更尤其以最終組合物重量的約0. 05%至約37%的量存在。如果需要，本發(fā)明的制劑中可以包括其它藥物制劑常規(guī)使用的組分如稀釋劑、穩(wěn)定劑和防粘劑。任選的組分包括本領(lǐng)域公知的著色劑和矯味劑?？梢詫⒈景l(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)行配制以使活性成分以持續(xù)釋放的方式釋放。 對于這些組分的劑型可考慮各種制劑，包括酏劑、混懸液、片劑、小膠囊、膠囊等。本發(fā)明通過下列實(shí)施例進(jìn)一步描述，這些實(shí)施例決不用來以任何方式限制該要求保護(hù)的發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明的藥物組合物劑型由以下劑量用量的下列活性成分制成。表 權(quán)利要求
1.單位劑量形式的藥物組合物，每一所述單位劑量形式包含30mg偽麻黃堿、2.Omg氯苯那敏和200mg布洛芬。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，為片劑、錠劑、分散體、混懸液、溶液、酏劑、膠囊或貼劑的形式。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步包含至少一種選自潤滑劑、崩解劑、助流劑、吸附劑及其混合物的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物以及用于治療鼻炎和類似感冒的癥狀的方法。所述藥物組合物包括非甾體抗炎藥(NSAID)、解充血藥、和抗組胺藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NSAID能增強(qiáng)解充血藥和抗組胺藥的活性，因而允許減少其中任何一種或兩者在分開的劑型的給藥。同樣的增強(qiáng)作用也可以發(fā)生在鎮(zhèn)咳藥中。因此，解充血藥或抗組胺藥或兩者的有效量，相對于NSAID的量，小于在解充血藥或抗組胺藥或兩者規(guī)定劑量中所存在的量的約75％，其中所述NSAID的量相應(yīng)于NSAID標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度劑型中存在的量的約100％。
文檔編號A61K31/135GK102406642SQ201110282980
公開日2012年4月11日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者R·G·伯林 申請人:惠氏公司