專利名稱：鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑及制備方法。
背景技術(shù)：
肽是人體中有廣泛生理活性的一類物質(zhì)。鮭魚降鈣素就是肽類藥物中非常有效的一個，它是人類治療骨質(zhì)疏松癥的首選藥物。它是一個由32個氨基酸組成的多肽。在人體中它是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的激素。鮭魚降鈣素的作用主要通過對骨骼、腎臟、腸道等靶器官的影響，以與甲狀旁腺素(PTH)相拮抗作用方式，發(fā)揮其保護(hù)骨骼，抑制骨的重吸收， 維持血鈣的平衡。臨床上多用于治療名種原因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松癥和高鈣血癥。據(jù)最新研究資料指出，經(jīng)過全療程治療的患者90%已排除了骨質(zhì)疏松的困擾。降鈣素作為藥物使用的有人、豬、鰻魚和鮭魚降鈣素四種，其中最有效(活性最高)的是鮭魚降鈣素。它是由32個氨基酸組成，其中1位和7位是半胱氨酸，并形成一個二硫鍵，分子量為3432道爾頓。其比活性為每毫克不低于4000國際單位。鮭魚降鈣素臨床上主要治療各種原因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松癥和高鈣血癥，此外還適用于變形性骨炎、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥、維生素D中毒以及痛性神經(jīng)營養(yǎng)不良癥或Sudeck氏病。多肽藥物水溶液一般較不穩(wěn)定，會影響藥品的質(zhì)量，且其副作用大，特別是靜脈注射疼痛，病人順從性差，影響了治療效果。脂質(zhì)體是一種雙分子層膜的微膠囊，結(jié)構(gòu)類似于人體細(xì)胞，微膠囊直徑為幾百至幾千埃。脂質(zhì)體作為藥物載體，可將藥物包裹后定向送至病變部位以提高藥物治療指數(shù)，能有效降低藥物的毒副作用，可顯著提高藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時減輕注射疼痛，有利于提高病人治療的順從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高，副作用小，能有效降低藥物的毒副作用，可減輕注射疼痛，有利于提高病人治療順從性的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑及制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決
鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素1份、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體4-15份、穩(wěn)定劑0. 5-2份、凍干保護(hù)劑2-10份。作為優(yōu)選，所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質(zhì)。作為優(yōu)選，所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為人血清白蛋白。通過人血清白蛋白包被鮭魚降鈣素，可使病人大大減輕注射疼痛，有利于提高病人治療過程的順從性，提高治療效果。作為優(yōu)選，所述的穩(wěn)定劑為檸檬酸鈉、氯化鈉、油酸鈉、鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一種。作為優(yōu)選，所述的凍干保護(hù)劑為甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽、右旋糖苷中的任一種。上述技術(shù)方案所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的制備方法，方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于有機(jī)溶劑中，加入緩沖鹽溶液，直至完全溶解，調(diào)節(jié)其PH值為 3. 9-4. 5，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將生物學(xué)載體白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，加入緩沖鹽溶液，定容，調(diào)節(jié)其PH 值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在9000-40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入凍干保護(hù)劑，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體冷凍干燥制劑。作為優(yōu)選，所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、 硼酸鹽緩沖液中的任一種。作為優(yōu)選，所述的緩沖鹽溶液為pH值為3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液。作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、 二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種。作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為異丙醇和乙醇的混合溶劑，異丙醇與乙醇的體積比為 3 :1。本發(fā)明由于采用了以上技術(shù)方案，具有顯著的技術(shù)效果
本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性高，副作用小，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，同時減輕注射疼痛，有利于提高病人治療的順從性。凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運(yùn)輸和貯藏。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述 實(shí)施例1
鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白10份、檸檬酸1份、甘露醇6份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入PH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調(diào)節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，定容，調(diào)節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在IOOOOPsi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入甘露醇，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體冷凍干燥制劑。實(shí)施例2
鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白15份、檸檬酸2份、甘露醇10份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入PH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調(diào)節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4.5的磷酸鹽緩沖液，定容，調(diào)節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在20000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入甘露醇，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體冷凍干燥制劑。實(shí)施例3
鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料
鮭魚降鈣素1份、人血清白蛋白4份、檸檬酸鈉0. 5份、天門冬氨酸3份。制備上述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的方法如下
(1)將鮭魚降鈣素溶于體積比為3:1的異丙醇和乙醇的混合溶劑中，加入pH值為 3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，直至完全溶解，調(diào)節(jié)其pH值為3. 9-4. 5，密封保存，為有機(jī)相；
(2)將人血清白蛋白、檸檬酸鈉分散于注射用水中，加入pH值為3.9-4. 5的磷酸鹽緩沖液，定容，調(diào)節(jié)其PH值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；
(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；
(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入天門冬氨酸，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體冷凍干燥制劑。穩(wěn)定性試驗(yàn) 1、加速試驗(yàn)
取3批樣品，模擬上市包裝，置溫度40°C 士2°C，相對濕度75%士5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取樣一次，測定各項(xiàng)考察指標(biāo)，并與0月結(jié)果相比較，結(jié)果見表1-1。 表1-1注射用鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素 1份、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體4-15份、穩(wěn)定劑0. 5-2份、凍干保護(hù)劑2-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體為人血清白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為檸檬酸鈉、氯化鈉、油酸鈉、鹽酸、檸檬酸、冰醋酸、酒石酸中任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的凍干保護(hù)劑為甘露醇、天門冬氨酸、蔗糖、山梨醇、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、氨基酸鹽、右旋糖苷中的任一種。
6.一種如權(quán)利要求1-5所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于，方法如下(1)將鮭魚降鈣素溶于有機(jī)溶劑中，加入緩沖鹽溶液，直至完全溶解，調(diào)節(jié)其PH值為 3. 9-4. 5，密封保存，為有機(jī)相；(2)將生物學(xué)載體白蛋白、穩(wěn)定劑分散于注射用水中，加入緩沖鹽溶液，定容，調(diào)節(jié)其pH 值為3. 9-4. 5，攪拌溶解為水相；(3)在冷卻條件下，分別將水相、有機(jī)相轉(zhuǎn)移至微射流儀中，在9000-40000Psi條件下勻漿制得含有鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；(4)將所制得的鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液通過0.22 μ m的濾膜除菌過濾，得無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液；(5)向無菌鮭魚降鈣素白蛋白納米混懸液加入凍干保護(hù)劑，然后進(jìn)行冷凍干燥，制得鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體冷凍干燥制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為PH值為3. 9-4. 5的磷酸鹽緩沖液。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、甲醇、丁酮、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或甲酸乙酯中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的鮭魚降鈣素納米脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為異丙醇和乙醇的混合溶劑，異丙醇與乙醇的體積比為3 :1。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種注射用氯唑西林鈉脂質(zhì)體制劑及其制備方法，其為粉針劑，是由藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體包被鮭魚降鈣素得到的無菌納米凍干制劑，包括以下重量份的原料鮭魚降鈣素1份、藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體4-15份、穩(wěn)定劑0.5-2份、凍干保護(hù)劑2-10份。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性高，副作用小，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復(fù)融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運(yùn)輸和貯藏。
文檔編號A61K38/23GK102327239SQ20111022957
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者傅苗青 申請人:傅苗青