專利名稱：用于治療炎癥性肺部疾病的HMG-CoA還原酶抑制劑與磷酸二酯酶4抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療目的的特定已知治療化合物的組合。在根據(jù)本發(fā)明的組合中使用的物質(zhì)是來(lái)自磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑類別的已知活性劑與來(lái)自HMG-CoA還原酶抑制劑類別的活性劑。
背景技術(shù)：
他汀類藥物被廣泛地用作降膽固醇治療劑。它們通過(guò)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制來(lái)降低膽固醇水平，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是調(diào)節(jié)膽固醇合成的關(guān)鍵酶。他汀類藥物的降低膽固醇作用也是由于細(xì)胞內(nèi)膽固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受體增強(qiáng)的表達(dá)所導(dǎo)致的細(xì)胞對(duì)膽固醇吸收的增加。但是，他汀類藥物除了其降脂作用之外還具有其它的性質(zhì)。這些非降脂性質(zhì)涉及對(duì)包括膽固醇前體甲羥戊酸的類異戊二烯途徑的抑制，膽固醇前體甲羥戊酸是對(duì)多種蛋白質(zhì)產(chǎn)生異戍烯化作用導(dǎo)致功能變化所需的前體[Drugs of Today ；2004 ；40 975-990]。舉例而言，辛伐他汀通過(guò)人內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的櫳牛兒基櫳牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)[Veillard NR等人，辛伐他汀通過(guò)人內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的櫳牛兒基櫳牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)(Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression bygeranylgeranyI isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages)；Atherosclerosis ;2005 年 11 月 28 日；Epub ahead of print]。他汀類藥物也具有導(dǎo)致炎癥下調(diào)的抗氧化劑的潛在作用[Drugs of Today ；2004 ； 40:975-990]。近來(lái)的研究數(shù)據(jù)表明他汀類藥物抑制由干擾素-Y (IFN-Y)對(duì)主要組織相容性(MHC)類別II表達(dá)的誘導(dǎo)，導(dǎo)致MHC II-介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的抑制。而且，他汀類藥物抑制單核細(xì)胞上特定表面細(xì)胞受體、粘附分子的表達(dá)以及整合素依賴的白細(xì)胞粘附[Timely Top Med Cardiovasc Dis ；2005 ；9 :E3]。在體外試驗(yàn)中，他汀類藥物通過(guò)降低人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中IL_6、IL_8和MCP-I合成而具有對(duì)炎癥的額外作用[Cardiovas Res ；2003 ；59 :755-66]。辛伐他汀抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)并調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞中的致纖維性標(biāo)記[Am J Respir Cell Mol Biol. 2005 ；32:290-300]。而且，他汀類藥物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表達(dá)，一種人內(nèi)皮細(xì)胞中的NO釋放[J Physiol Pharmacol. 2002 ;53 :585-95]。在體內(nèi)試驗(yàn)中，在如哮喘和COPD的炎癥呼吸道疾病的許多模型中，他汀類藥物發(fā)揮抗炎癥作用。在小鼠中變應(yīng)原激發(fā)后，辛伐他汀展示出抑制肺炎癥細(xì)胞積聚和IL-4和IL-5到肺泡腔內(nèi)的釋放[JImmunol. 2004 ；172 :2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽煙誘導(dǎo)的肺氣腫和肺動(dòng)脈高壓[Am J Respir Crit Care Med. 2005 ; 172 :987-93]。總體上他汀類藥物具有對(duì)炎癥的抑制性質(zhì)和對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在國(guó)際專利申請(qǐng)W000/48626 (華盛頓大學(xué)(University of Washington))中，描述了 HMG-CoA還原酶抑制劑的氣溶膠組合物，其用于抑制與肺病(諸如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺氣腫、慢性支氣管炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)以及囊性纖維化)相關(guān)聯(lián)的炎癥。在EP1275388 (Takeda)中，描述了若干種他汀類藥物適用于治療TNF a關(guān)聯(lián)的疾病，諸如炎癥疾病，包括哮喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA還原酶抑制劑來(lái)治療肺增殖性血管障礙，諸如，肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化。迫切需要改進(jìn)對(duì)如哮喘和COPD的炎癥性肺病疾病的治療。這些炎癥疾病的特征在于多因子病理。涉及多種炎癥介質(zhì)以及各種細(xì)胞類型。因此，在對(duì)于(例如)哮喘和CCffD治療的醫(yī)療實(shí)踐中，單個(gè)介質(zhì)或細(xì)胞類型的靶向不能得到令 人滿意的結(jié)果。對(duì)于哮喘和C0PD，目前使用組合療法，但在許多情形中，僅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治療中。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(I3DE)抑制劑，特別是4型抑制劑(PDE4)，適用于治療多種變應(yīng)性和炎癥疾病，例如呼吸道疾病，諸如哮喘和慢性阻塞性疾病。HMG-CoA還原酶抑制劑，以不同于TOE4抑制劑的途徑，也適用于治療炎癥疾病。有望提供可利用TOE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的不同治療途徑的組合和治療方法來(lái)更有效地治療炎癥疾病，特別是治療哮喘和COPD。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用增強(qiáng)任一種組分單獨(dú)的抗炎癥作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種藥用組合物，其包含一種藥用制劑，該藥用制劑包括一定量的roE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中第一量和第二量一起構(gòu)成(comprise)用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。提供上述藥用組合物用于TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥且因此被提供為單制劑?；蛘?，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽可被提供為單獨(dú)制劑，其中，這些制劑中的至少一個(gè)制劑包含TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽且至少一個(gè)制劑包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，還提供包含下列組分的組合產(chǎn)品(A) —定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個(gè)與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制。一種包含下列組分的藥盒(A)藥用制劑，其包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；(B)藥用制劑，包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；其中第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的
有效量。根據(jù)本發(fā)明的組合可用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療，炎癥性肺部疾病為諸如哮喘、COPD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。因此，本發(fā)明的另外的方面為PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用作藥劑。
PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療。如在前面的段落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用作藥劑。如在前面的段落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的藥劑，特別是用于制造根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。本發(fā)明的另一方面是TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的可序貫或單獨(dú)合并給藥的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。本發(fā)明的又一方面是對(duì)炎癥性肺部疾病進(jìn)行預(yù)防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予一種包含藥用制劑的藥用組合物，該藥用制劑包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的再一方面是用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予包含以下組分的組合產(chǎn)品(A) 一定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量；其中該組分(A)和組分(B)中的每一個(gè)組分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制；且其中組分(A)和組分(B)被同時(shí)給藥、序貫給藥或單獨(dú)給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)混合第一活性劑與第二活性劑來(lái)制備。在上述混合過(guò)程中，第一活性劑和第二活性劑可a)在第一步驟中如此混合，之后與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料一起加工，且最后，例如，被壓制為片劑或囊片，或者b)在第一步驟，與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料單獨(dú)地加工以得到各含有兩種活性劑中的僅一種活性劑的顆?；蛲枇＃煌枇；蝾w粒可以適當(dāng)比例混合，被壓制(任選地與附加的藥學(xué)上可接受的輔料一起)以得到(例如)片劑或囊片，或者可以疏松的形式填充
于膠囊中。因此，在本發(fā)明的再一方面，提供一種制備藥用組合物的方法，該方法包含混合第一活性劑與第二活性劑，該第一活性劑是TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該第二活性劑是HMG CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的同時(shí)給藥可優(yōu)選地通過(guò)向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予一種劑型(諸如單膠囊、片劑或注射)的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物而達(dá)成。 組合產(chǎn)品以及藥盒的組分(A)和⑶可在炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療過(guò)程中序貫或單獨(dú)給藥。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽的序貫或單獨(dú)給藥可優(yōu)選地通過(guò)向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予(多種)單獨(dú)劑型(諸如以單獨(dú)的膠囊、片劑或注射劑)的根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)而達(dá)成。根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)也可同時(shí)給藥，例如通過(guò)同時(shí)吞咽含有兩種活性劑的兩種片劑或通過(guò)使用在單獨(dú)容器中含有兩種活性劑但一起遞送兩種活性劑的吸入器系統(tǒng)而達(dá)成。在替代方案中，組分(A)和組分(B)中的一種組分可被配制為片劑或膠囊而另一種組分可被配制成(例如)通過(guò)注射或吸入給藥。序貫給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)給藥之間的較短時(shí)期(例如，在吞咽一個(gè)片劑之后吞咽另一個(gè)片劑所需要的時(shí)間)。單獨(dú)給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)的給藥之間的相對(duì)較短時(shí)期和相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)期。但是，出于本發(fā)明的目的，這種組分中的至少一種組分在另一組分對(duì)被治療的患者仍然起作用的時(shí)候給予。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)被治療的患者所起的作用是協(xié)同作用。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式組合給藥，導(dǎo)致對(duì)炎癥性肺部疾病的有效的預(yù)防性或治愈性治療，且在優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)于任一活性化合物單獨(dú)使用。而且，在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于治療炎癥性肺部疾病展示出協(xié)同療效。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同”是指TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式的組合，對(duì)炎癥性肺部疾病預(yù)防性或治愈性治療的療效比它們個(gè)別作用之和所預(yù)期的療效更強(qiáng)。本發(fā)明的實(shí)施方案的協(xié)同作用涵蓋對(duì)炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的額外的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。這樣的額外的優(yōu)點(diǎn)包括，但不限于，降低該組合的活性化合物中的一或多種化合物的需要?jiǎng)┝浚瑴p小該組合物的活性化合物中的一或多種化合物的副作用，或者致使活性化合物中的一或多種化合物對(duì)需要炎癥性肺部疾病治療的患者更耐受。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合給藥也可適用于降低所需單獨(dú)劑量的數(shù)目，從而潛在地改善需要炎癥性肺部疾病治療的患者的依從性?？筛鶕?jù)作為coro標(biāo)志的肺功能的快速衰退來(lái)觀察根據(jù)本發(fā)明的組合的治療作用，也可根據(jù)同樣作為coro特征的全身性炎癥來(lái)觀察作用。根據(jù)本發(fā)明的該組合的長(zhǎng)期作用是肺功能的保留和推定更少的共病率(基于對(duì)全身性炎癥的作用)。如本文所用的“活性化合物”是指適用于對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防性或治愈性治療的化合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指用于治療炎 癥性肺部疾病的治療上的有效量。在組合療法的情況下，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指組合的各成員的量之和，其對(duì)于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療而言是治療上有效的。術(shù)語(yǔ)“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“患者”代表人。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“TOE4抑制劑”是指能夠優(yōu)于磷酸二酯酶的其它同工酶減弱磷酸二酯酶的roE4同工酶的生理作用的活性化合物?？蛇m用于根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品和藥盒中的TOE4抑制劑的非限制性實(shí)例在表I中列出。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，PDE4抑制劑選自羅氟司特(CAS-No. 162401-32-3)、羅氟司特氮氧化物(CAS-No. 292135-78-5)、西洛司特(CAS-No. 153259-65-5)、AWD-12-281 (CAS-No. 257892-33-4)、妥非司特(CAS-No. 185954-27-2)、替托司特(CAS-No.145739-56-6)、利米司特(CAS-No.329306-27-6)、L-869298(CAS-No. 362718-73-8)、奧格司特(0GLEMILAST)(CAS-No. 778576-62-8)、
2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺(在下文中被稱作化合物A ；CAS-No. 449760-58-1)以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽、羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是西洛司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，西洛司特的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽、鈉鹽、乙二胺鹽和氨基丁三醇鹽。西洛司特的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是的西洛司特的鈉鹽。西洛司特的另一特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽。作為西洛司特的水合物的實(shí)例，可提到西洛司特鋰鹽的一水合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，TOE4抑制劑是AWD-12-281或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，AffD-12-281的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是AffD-12-281 的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是妥非司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是替托司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是利米司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是L-869298或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是奧格司特或其藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，奧格司特的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是奧格司特的單鈉鹽和二鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽。表I
權(quán)利要求
1.一種包含藥用制劑的藥用組合物，所述藥用制劑包括一定量的roE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料，其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量。
2.一種組合產(chǎn)品，其包含以下組分(A) —定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B) 一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個(gè)組分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制。
3.一種藥盒，其包含以下組分(A)藥用制劑，其包括一定量的TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；(B)藥用制劑，其包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代_4a，5，8，8a-四氫-IH-酞嗪-2-基]-哌啶-I-基}-乙酰胺以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽，羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或5中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或5中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀半鈣倍半水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、C0PD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述炎癥性肺部疾病是COPD。
15.PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。
16.PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的可序貫或單獨(dú)合并給藥的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2- {4- [ (4aS, 8aR) _4_ (3，4- 二甲氧基苯基)-I-氧代-4a, 5，8，8a-四氫-IH-酞 嗪-2-基]-哌啶-I-基}_乙酰胺以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的用途，其中所述TOE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽、羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特。
20.根據(jù)權(quán)利要求15、16或18所述的用途，其中所述TOE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。
21.根據(jù)權(quán)利要求15- 20中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求15- 20中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀半鈣倍半水合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求18、19或20所述的用途，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求15- 25中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、C0PD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。
27.根據(jù)權(quán)利要求15- 25中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述炎癥性肺部疾病是C0PD。
28.用于制備根據(jù)權(quán)利要求I和4一 14中任一項(xiàng)所述的藥用組合物的方法，其包括混合TOE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102764440SQ20121024951
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2007年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月5日
發(fā)明者A.沃爾森, C.布勞恩, D.馬克斯, S.-L.沃林 申請(qǐng)人:奈科明有限責(zé)任公司