專(zhuān)利名稱(chēng)：用氮雜螺烷治療hiv的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制HIV血清陽(yáng)性人體中人體免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入細(xì)胞的方法，該方法包括對(duì)上述人施用有效量的取代的氮雜螺烷。
背景技術(shù)：
目前可獲得許多種抑制人體免疫缺陷病毒在T細(xì)胞和單核細(xì)胞中的復(fù)制的藥劑(Yarchoan3等人，Lancet(1986)；1575-580和Broder等人，Lancet(1985)；3627-630)。這些化合物在其應(yīng)用上具有局限性，這是由于它們具有相當(dāng)大的毒性和與其長(zhǎng)期使用相關(guān)的病毒抗性(Volberding等人，N.Engl J.Med，1990；322941-949)。此外，某些所挑選的免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑已證明具有抑制病毒復(fù)制的能力。具體地講，具有免疫調(diào)節(jié)作用的CD8淋巴細(xì)胞已表明可抑制在外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中HIV的復(fù)制(Walker等人，Science，2341563-6(1986)，并且活化的CD8＋T細(xì)胞已表明可抑制在來(lái)自無(wú)癥狀的HIV血清陽(yáng)性個(gè)體的CD4＋細(xì)胞培養(yǎng)物中HIV的復(fù)制(Brinchmann等人，CD8＋T細(xì)胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，免疫抑制化合物環(huán)孢菌素A(CsA)已證明對(duì)幾種病毒感染的動(dòng)物模型具有保護(hù)作用。特別是，在用LP-BM5鼠白血病病毒感染前和感染后，用CsA進(jìn)行慢性治療已證明對(duì)免疫缺陷疾病的發(fā)展具有有效的對(duì)抗作用(Cerny，A等人，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。還報(bào)道了用CsA治療AIDS及HIV-血清陽(yáng)性非AIDS患者可增加T4細(xì)胞，并抑制淋巴結(jié)病的證據(jù)(Andrieu等人，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。然而，上述文獻(xiàn)均未提出免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑一般可抑制HIV血清陽(yáng)性人體中HIV進(jìn)入細(xì)胞。而且，上述文獻(xiàn)均未講授或提出一種用于預(yù)測(cè)具體的免疫抑制劑/免疫調(diào)節(jié)劑是否抑制HIV血清陽(yáng)性人體中HIV進(jìn)入細(xì)胞的手段。
Badger等人的美國(guó)專(zhuān)利第4,963,557(Badger I)公開(kāi)了下式化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物 其中n為3-7；m為1或2R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是，R1和R2合起來(lái)所含的碳原子的總數(shù)為5～10；或者R1和R2一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連在一起形成一個(gè)具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)基。
Badger I公開(kāi)了作為一類(lèi)新化合物的式I化合物，該類(lèi)化合物可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，這種免疫調(diào)節(jié)作用的特征在于可刺激細(xì)胞活性抑制劑。
Badger I沒(méi)有公開(kāi)作為用于抑制HIV血清陽(yáng)性人體的HIV進(jìn)入細(xì)胞的藥劑的式I化合物。
本發(fā)明的概要本發(fā)明涉及抑制HIV血清陽(yáng)性人體中HIV進(jìn)入細(xì)胞的方法，該方法包括對(duì)上述人體施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物 其中n為3-7；m為1或2R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2合起來(lái)所含的碳原子總數(shù)為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連接在一起形成具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)基。
本發(fā)明的詳細(xì)描述所有式(I)化合物及其可藥用鹽、水合物和溶劑化物及制劑的制備均公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利第4,963,557號(hào)中，該專(zhuān)利的全部公開(kāi)內(nèi)容在此并入本文作為參考。
用于該新方法中的優(yōu)選化合物是其中R1和R2均為丙基、R3和R4均為甲基、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于該新方法中的特別優(yōu)選的化合物為其中R1和R2均為丙基、R3和R4均為乙基、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于該新方法中的特別優(yōu)選的化合物是其中R1和R2均為丙基、R3和R4與氮原子連在一起形成哌啶環(huán)、m為1且n為3的式(I)化合物的二鹽酸鹽，即8，8-二丙基-2-哌啶子基丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷二鹽酸鹽。
本發(fā)明公開(kāi)了用于抑制HIV血清陽(yáng)性人體中HIV進(jìn)入細(xì)胞的式(1)化合物及其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。按Sperber等入在A(yíng)IDS Research and Human Retroviruses9，No.1，91-98中所述測(cè)定法，測(cè)試了式I化合物抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞的能力。
本發(fā)明涉及抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞的方法，該方法包括對(duì)HIV血清陽(yáng)性人體施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物可以以常規(guī)劑型對(duì)所述人體施用，所述常規(guī)劑型的制備如下使式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物與常規(guī)可藥用載體或稀釋劑按照已知技術(shù)，例如在Badger(I)，美國(guó)專(zhuān)利第4,963,557號(hào)中所述方法進(jìn)行混合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到的是，可藥用載體或稀釋劑的形式及特征由它與之混合的活性成分的量、給藥途徑及其他公知變量而決定。式(I)化合物可或可藥用鹽或水合物或溶劑化物是以足以抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞的量對(duì)HIV血清陽(yáng)性人體進(jìn)行施用的。
式(I)化合物(“活性成分”)的給藥途徑不是關(guān)鍵性的，但通常為口服或胃腸外給藥、優(yōu)選口服。
本文所用術(shù)語(yǔ)“胃腸外給藥”包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選胃腸外給藥的皮下及肌內(nèi)給藥形式。胃腸外給藥的日劑量?jī)?yōu)選為約0.01mg/kg至約10mg/kg總體重，最優(yōu)選約0.1mg/kg至約1mg/kg。優(yōu)選，每種胃腸外給藥的劑量單位含有用量約為0.1mg～100mg的活性成份。
具有口服給藥活性的式(I)化合物可以配制成液體，例如糖漿劑，懸浮液或乳劑，片劑，膠囊劑及錠劑。
液體制劑一般由所述化合物或可藥用鹽與懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑在一種或多種適宜液體載體中組成懸浮液或溶液，所述適宜液體載體為例如乙醇、甘油、非水溶劑(例如聚乙二醇)、油或水。
呈片劑形式的組合物可以采用常規(guī)用于制備固體制劑的一種或多種任何適宜藥物載體制備。所述載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖，蔗糖和纖維素。
呈膠囊劑形式的組合物可以用常規(guī)的膠囊化方法制備。例如，用常規(guī)載體制備含有活性成分的小丸，然后將其填入硬明膠膠囊；另外，分散體或懸浮液可以采用一種或多種任何適宜的藥物載體例如含水樹(shù)膠、纖維素類(lèi)、硅酸鹽或油制備，然后將該分散體或懸浮液填入軟明膠膠囊。
口服日劑量?jī)?yōu)選為約0.01mg/kg至約10mg/kg總體重。優(yōu)選每個(gè)口服劑量單位含有用量為約0.1mg至約100mg的活性成分。
盡管活性成分可以單獨(dú)給藥，然而優(yōu)選將其以藥物制劑的形式提供。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物的單獨(dú)劑量的的最佳數(shù)量和間隔取決于待治療的病癥的本質(zhì)和程度、給藥的形式、途徑與部位、以及待治療的具體患者，而且所述最佳化可以由常規(guī)技術(shù)確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可懂得最佳治療過(guò)程，即每天給予的式(I)化合物或其或可藥用鹽或水合物或溶劑化物的劑量的數(shù)目及治療的持續(xù)時(shí)間可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用常規(guī)的治療確定試驗(yàn)的過(guò)程來(lái)確定。
本發(fā)明抑制HIV血清陽(yáng)性人體中的HIV進(jìn)入細(xì)胞中的方法包括對(duì)需要所述抑制的受治療者施用抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞有效量的本發(fā)明藥物活性化合物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在制備用于抑制HIV血清陽(yáng)性人體中HIV進(jìn)入細(xì)胞的藥物方面的用途。
本發(fā)明還提供了用于抑制HIV血清陽(yáng)性人體的HIV進(jìn)入細(xì)胞的藥物組合物，它包含式I化合物及可藥用載體。
本發(fā)明還提供了制備含有可藥用載體或稀釋劑和式I化合物的藥物組合物的方法，包括將式I化合物與可藥用載體或稀釋劑混合。
當(dāng)按本發(fā)明來(lái)施用本發(fā)明化合物時(shí)，沒(méi)有不可接受的毒理學(xué)作用。
此外，本發(fā)明化合物可以與其他活性成分例如已知可預(yù)防或延緩AIDS在HIV血清陽(yáng)性人體中發(fā)病的化合物例如疊氮胸苷(齊多夫定(從前稱(chēng)為疊氮基胸苷(AZT))的商標(biāo)名稱(chēng))共同施用。
據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需花費(fèi)進(jìn)一步的努力、采用前面的說(shuō)明即可以完全利用本發(fā)明。因此，下列實(shí)施例應(yīng)理解為僅僅是說(shuō)明性的，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1-膠囊組合物服用式(I)化合物的口服劑型是通過(guò)將下列表I所示比例的成分填入標(biāo)準(zhǔn)的兩粒硬明膠膠囊中來(lái)制備。
表I成分用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 25mg乳糖55mg滑石16mg硬脂酸鎂 4mg實(shí)施例2-可注射的胃腸外組合物給藥式(I)化合物的可注射形式是通過(guò)將1.5％(重量)的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽在10％(體積)的丙二醇的水溶液中攪拌制備的。
實(shí)施例3-片劑組合物將下面表II中所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(I)化合物以所示比例與10％明膠溶液進(jìn)行混合和造粒。將濕顆粒進(jìn)行過(guò)篩、干燥、與淀粉、滑石和硬脂酸混合、過(guò)篩、并壓制成片劑。
表II成分 用量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽20mg硫酸鈣二水合物 30mg蔗糖 4mg淀粉 2mg滑石 1mg硬脂酸 0.5mg盡管上述描述和實(shí)施例充分地描述了本發(fā)明及其優(yōu)選實(shí)施方案，但是不言而喻，本發(fā)明并不限于在下列權(quán)利要求書(shū)范圍中的具體公開(kāi)的實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物在制備用于抑制感染性人體免疫缺陷病毒在HIV血清陽(yáng)性人體中的產(chǎn)生的藥物方面的用途 其中n為3-7；m為1或2；R1和R2可相同或不同，并且選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2合起來(lái)所含的碳原子總數(shù)為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基；R3和R4可相同或不同，并且選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子連接在一起形成具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物為N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物是口服施用的。
4.權(quán)利要求3所述的用途，其中每天施用約0.01mg/kg至約10mg/kg所述化合物。
5.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物是胃腸外施用的。
6.權(quán)利要求5所述的用途，其中每天施用約0.01mg/kg至約10mg/kg所述化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于抑制HIV血清陽(yáng)性人體中人體免疫缺陷病毒(HIV)進(jìn)入細(xì)胞的方法，包括對(duì)所述人體施用有效量的取代氮雜螺烷。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1130873SQ94193382
公開(kāi)日1996年9月11日 申請(qǐng)日期1994年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月23日
發(fā)明者A·M·貝杰 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司