專(zhuān)利名稱：一種熊果酸脂肪乳注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物脂肪乳注射劑，特別涉及一種熊果酸脂肪乳注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
熊果酸是一種存在于天然植物中的五環(huán)三萜類(lèi)化合物，以游離體和配糖體的形式存在于許多植物中，熊果酸(Ursolic acid)又名烏索酸、烏蘇酸，主要存在于蘆葦、車(chē)前草、山楂葉、女貞子(葉)、杜鵑葉等植物中，在中藥山茱萸、夏枯草、山楂等中也存在，為這些中藥的有效成份之一。目前，國(guó)內(nèi)的熊果酸原料主要是從女貞葉、山楂葉以及山茱萸等植物中提取獲得。高純度的熊果酸成分是一種淡綠色的粉末，具有特殊的特征氣味，不溶于水，乙醇中溶解，溶解后無(wú)異物，其分子結(jié)構(gòu)式如下 熊果酸具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗?jié)儭⒔档脱堑榷喾N生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)熊果酸具有抗致癌、抗促癌、誘導(dǎo)F9畸胎瘤細(xì)胞分化和抗血管生成作用，國(guó)外日、美、法、英、韓等國(guó)也發(fā)現(xiàn)熊果酸對(duì)腎癌、黑色素瘤(Z.Naturforsch，56(1-2)45-8，2001)，結(jié)腸癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、人非小細(xì)胞肺癌(Planta Med，66(5)485-6，2000)，人表皮樣瘤(AnticancerRes.20(6B)4563-70，2000)、人肝癌、卵巢癌(Arch Pharm Res，23(2)155-8，2000)，人急性早幼粒細(xì)胞白血病(Pharmacol Toxicol，86(2)53-8，2000)及畸胎瘤(PlantaMed，64(5)468-70，1998)等癌細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒效應(yīng)。所以，熊果酸有可能成為新型抗癌藥物。另外，熊果酸具有對(duì)殺滅和抑制變形鏈球菌組及牙周病原菌、口腔舌癌細(xì)胞具有明顯的效果。因此，可以作為有效成分用于制備口腔衛(wèi)生用品、口腔保健用品以及制備治療口腔疾病的藥物。
目前，有關(guān)熊果酸的藥理作用，還停留在實(shí)驗(yàn)室的研究工作，國(guó)外的有關(guān)熊果酸的研究也都只是原料的普通形式，并沒(méi)有熊果酸的制劑上市。近年來(lái)國(guó)內(nèi)有人申報(bào)了熊果酸的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液的中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)枮?9126892-X)，用于治療病毒性肝炎。熊果酸為強(qiáng)疏水性藥物，水溶性較小，利用一般的制劑學(xué)方法，不能有效解決生物利用度的問(wèn)題，為此，有人申報(bào)了熊果酸的有關(guān)凍干粉針熊果酸氰基丙烯酸酯納米粒凍干粉針劑及制備方法(申請(qǐng)?zhí)枮镃N02147712.4)、熊果酸豆磷脂納米粒凍干粉針及制備方法(申請(qǐng)?zhí)枮镃N02147711.6)、熊果酸聚乳酸納米粒凍干粉針及制備方法(申請(qǐng)?zhí)枮镃N02147713.2)。雖然凍干粉針解決了生物利用度的問(wèn)題，但在緩釋和靶向給藥作用，特別對(duì)是腫瘤手術(shù)后的虛弱、需要給予一定能量的病人，有一定的缺限。因此，本發(fā)明提供一種熊果酸脂肪乳注射劑，既能提高熊果酸的生物利用度，又有一定的緩釋和靶向給藥作用，同時(shí)還能給病人提供一定的能量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是提供一種熊果酸脂肪乳注射劑及其制備方法，所制得的注射劑能作為靜脈給藥的劑型應(yīng)用于臨床，提高熊果酸的生物利用度，同時(shí)起到緩釋、靶向和提供能量的作用。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是熊果酸脂肪乳注射劑，該脂肪乳劑以熊果酸為活性成分與藥用輔料組成，其重量份組成包括熊果酸0.01％-0.15％、注射用油5-30％、乳化劑1-9％、增溶劑1-6％、等滲劑2-2.5％、抗氧劑0.01-0.03％，其余為注射用水。上述熊果酸脂肪乳注射劑的較佳組成為熊果酸0.01％-0.15％、注射用油10％、乳化劑1.2％、增溶劑1％、等滲劑2.2％、抗氧劑0.01％，其余為注射用水。
其中注射用油選自大豆油、茶油、麻油、中長(zhǎng)鏈脂肪酸酯、橄欖油中的一種或幾種的混合物；乳化劑為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂中的一種。增溶劑為聚乙二醇、羥丙基β-環(huán)糊精、聚維酮中的一種，抗氧劑選用維生素E，等滲調(diào)節(jié)劑選用甘油。
本發(fā)明還提供了上述脂肪乳注射劑的制備方法，該方法包括下列步驟1.將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm；2.取已粉碎的熊果酸、注射用油于50-100℃混合，溫度至50-80℃時(shí)，加入磷脂，混合形成混合液(1)；3.將注射用水、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑與增溶劑混合后攪拌，使磷脂完全溶解為水相，形成水相(2)；4.在攪拌條件下，將油相(1)加入水相(2)中，然后調(diào)節(jié)pH至6.5-7.0，再加注射用水至規(guī)定量，得乳白色初乳；5.將制得的初乳移入高壓勻質(zhì)機(jī)，勻化；勻化后脂肪乳劑進(jìn)行灌封、滅菌，即得所需注射乳。
本發(fā)明所得脂肪乳注射劑其特征在于粒徑為0.05-1.0μm，其中約10％的乳劑粒徑＜0.1μm、50％的乳劑粒徑＜0.35μm、98％的乳劑粒徑＜0.6μm，產(chǎn)品性狀為白色乳狀液體。
本發(fā)明所提供的熊果酸脂肪乳注射劑的優(yōu)點(diǎn)是1.既能發(fā)揮熊果酸藥效學(xué)的效果，同時(shí)加入了適量的脂肪油作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，適用于危重腫瘤病人急救和腫瘤病人術(shù)后營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。
2.藥物直接進(jìn)入人體血液，起效快，吸收較完全。避免了藥物的首過(guò)效應(yīng)，提高了熊果酸的生物利用度，最大限度的發(fā)揮藥物的療效。熊果酸包裹在脂肪油中，有效增加了藥物的穩(wěn)定性。
3.由于熊果酸藥物不溶于水，因此熊果酸作為抗癌、抗轉(zhuǎn)移藥物制劑，較適宜制備成靜脈注射乳劑，藥物被動(dòng)定向濃集在富含吞噬細(xì)胞的肝、脾、淋巴系統(tǒng)等部位，不僅可實(shí)現(xiàn)靶向給藥，并且具有潛在的緩釋作用，由于r＜1.0μm而不易被網(wǎng)狀皮質(zhì)系統(tǒng)攝取，達(dá)到“長(zhǎng)循環(huán)”的功效。
4.該品種原料易得，工藝簡(jiǎn)單，可用常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝制備，適合于具GMP生產(chǎn)注射劑的藥廠大規(guī)模地投入批量生產(chǎn)。
本發(fā)明的熊果酸脂肪乳，其特征在于既可靜脈注射用藥也可作口服用藥。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g，將該容器置于水浴中，加熱至100℃，攪拌至藥物分散，降溫至80℃，投入卵磷脂25g、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水800ml置于另一容器中，加入聚維酮40g、甘油25g及卵磷脂25g于80℃攪拌溶解形成水相；將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、機(jī)械攪拌下與含有甘油、聚維酮(PVP)和卵磷脂的水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳，將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、壓蓋；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.7，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例2將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g，將該容器置于水浴中，加熱至100℃，攪拌至藥物分散，降溫至80℃，投入卵磷脂5g、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水800ml置于另一容器中，加入聚維酮10g、甘油20g及卵磷脂5g于80℃攪拌溶解形成水相；將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、機(jī)械攪拌下與含有甘油、聚維酮(PVP)和卵磷脂的水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳，將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、壓蓋；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.6，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例3將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油100g，將該容器置于水浴中，加熱至100℃，攪拌至藥物分散，降溫至80℃，投入卵磷脂6g、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水800ml置于另一容器中，加入聚乙二醇10g、甘油22g及卵磷脂6g于80℃攪拌溶解形成水相；將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、機(jī)械攪拌下與含有甘油、聚乙二醇和卵磷脂的水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳，將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、壓蓋；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.7，乳粒的大小及范圍小于1μm。見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.7，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例4將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸200mg投入到容器中；加入注射用大豆油75g、中鏈脂肪酸酯25g，投入到容器中，將該容器置于水浴中，加熱至90℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至70℃，投入卵磷脂6g、維生素E100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相.將注射用水800ml置于另一容器中，聚乙二醇50g、甘油22g及卵磷脂6g于70℃攪拌溶解形成水相將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在70℃、機(jī)械攪拌下與含有甘油、聚乙二醇和卵磷脂的水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在70℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳。將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成20mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.5，乳粒的大小及范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例5將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸400mg投入到容器中；加入注射用大豆油150g，投入到容器中，將該容器置于水浴中，加熱至90℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至70℃，投入卵磷脂10g、維生素E100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水800ml置于另一容器中，羥丙基β-環(huán)糊精30g、甘油25g及卵磷脂5g于60℃攪拌溶解形成水相將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃、機(jī)械攪拌下與含有甘油、羥丙基β-環(huán)糊精和卵磷脂的水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在60℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳。將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成40mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值7.0，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例6將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸1000mg投入到容器中；加入注射用茶油200g，投入到容器中，將該容器置于水浴中，加熱至80℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至60℃，投入25g合成磷脂、維生素E100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水700ml置于另一容器中，甘油25g、羥丙基β-環(huán)糊精40g、及合成磷脂15g于60℃攪拌溶解形成水相。將含有熊果酸、大豆油和磷脂的混和液在60℃機(jī)械攪拌下與上述水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在60℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳。將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成100mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.8，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例7將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸1500mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g、中長(zhǎng)鏈脂肪酸酯50g，投入到容器中，將該容器置于水浴中，加熱至80℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至60℃，然后加入6g卵磷脂、維生素E 100mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水650ml置于另一容器中，加入聚維酮10g、甘油22g、及卵磷脂6g于80℃攪拌溶解形成水相。將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃機(jī)械攪拌下與上述水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，并在60℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳。將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成150mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.8，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例8
將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm，稱取已粉碎的熊果酸1500mg投入到容器中；加入注射用橄欖油200g、中長(zhǎng)鏈脂肪酸酯100g，投入到容器中，將該容器置于水浴中，加熱至80℃左右，攪拌至藥物分散，降溫至60℃，然后加入45g卵磷脂、維生素E 300mg攪拌至磷脂溶解形成均勻混和相。將注射用水650ml置于另一容器中，加入聚維酮60g、甘油25g、及卵磷脂45g于80℃攪拌溶解形成水相。將含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃機(jī)械攪拌下與上述水相混和，并用1％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，并在60℃下繼續(xù)機(jī)械攪拌1個(gè)小時(shí)制成初乳。將制得的初乳經(jīng)高速分散機(jī)分散，移入高壓均質(zhì)機(jī)，勻化到乳滴粒徑檢查合格為止；再將初乳乳液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，通氮、熔封；用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器在100℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在室溫下貯存。即制成150mg/100ml的熊果酸脂肪乳靜脈注射液制劑。
穩(wěn)定性測(cè)定方法系采取新鮮制備的脂肪乳，置于具塞離心管中，4000rpm離心15min后，未發(fā)現(xiàn)分層，也未見(jiàn)藥物沉淀析出。室溫陰涼處貯存一年，乳劑外觀、粒徑、Zeta電位等理化性質(zhì)以及含量均未發(fā)生明顯變化，表明乳劑穩(wěn)定。
檢查結(jié)果脂肪乳靜脈注射液pH值6.7，乳粒的大小范圍0.05-1.0μm。
實(shí)施例9藥效學(xué)研究S180腹水瘤模型小鼠制作在無(wú)菌條件下取生長(zhǎng)良好的S180腹水瘤，用生理鹽水稀釋?zhuān)瞥?.0×106個(gè)/ml瘤細(xì)胞懸液，接種于90只小鼠腹腔內(nèi)，每只分別為0.2ml。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組雄性封閉群昆明種小鼠90只，體重18-22g，制成EAC模型鼠，隨機(jī)分成A、B、C組，每組30只，分別為A生理鹽水對(duì)照組，B熊果酸鈉注射液治療組，C熊果酸脂肪乳治療組實(shí)驗(yàn)方法A組生理鹽水對(duì)照組每只小鼠尾靜脈注射0.9％生理鹽水0.2ml.，每天注射一次，連續(xù)注射8天B組熊果酸鈉注射液治療組每只小鼠尾靜脈注射熊果酸注射液(10mg/kg)，每天注射一次，連續(xù)注射8天。
C組本發(fā)明熊果酸脂肪乳治療組每只小鼠尾靜脈注射1mg/ml熊果酸脂肪乳0.2ml(10mg/kg)，每天注射一次，連續(xù)注射8天。
在給藥周期內(nèi)小鼠飼喂常備飼料常備飼料，正常飲水。8天后斷錐處死小鼠，分離出腹水瘤體，去掉表皮組織精確稱重，并計(jì)算抑瘤率。
抑瘤率＝(A-B)/A×100％(A為生理鹽水對(duì)照組的平均瘤重，B為治療組的平均瘤重)比較熊果酸鈉注射液治療組和熊果酸脂肪乳治療組的抑瘤率是否存在顯著性差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果連續(xù)注射8天后，生理鹽水對(duì)照組平均瘤重為3.1克，熊果酸鈉注射液治療組平均瘤重為2.5克，抑制率為19.35％熊果酸脂肪乳治療組平均瘤重為1.4克，抑制率為54.84％。熊果酸鈉注射液治療組和脂肪乳治療組的抑瘤率存在顯著性差異(p＜0.01)。熊果酸脂肪乳抑瘤率約是鈉注射液的3倍，由于以閉環(huán)形式包封于脂肪乳的乳滴內(nèi)，活性及藥效均有顯著提高。
另外，熊果酸鈉注射液治療組8天后平均體重減輕2-7％，但是熊果酸脂肪乳治療組平均體重增加8-15％，進(jìn)一步表明，熊果酸以內(nèi)酯閉環(huán)形式增溶于脂肪乳中，毒副作用顯著下降，脂肪乳的營(yíng)養(yǎng)作用也提高了腫瘤小鼠的生存質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.一種熊果酸脂肪乳注射劑，其特征在于它的重量份組成為熊果酸0.01％-0.15％、注射用油5-30％、乳化劑1-9％、增溶劑1-6％、等滲劑2-2.5％、抗氧劑0.01-0.03％，其余為注射用水；其中脂肪乳注射劑中的乳劑粒徑為0.05-1.0μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的熊果酸脂肪乳注射劑，其重量份組成為熊果酸0.01％-0.15％、注射用油10％、乳化劑1.2％、增溶劑1％、等滲劑2.2％、抗氧劑0.01％，其余為注射用水，其中脂肪乳注射劑中的乳劑粒徑為0.05-1.0μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的熊果酸脂肪乳注射劑，其中所述的注射用油為大豆油、茶油、麻油、中長(zhǎng)鏈脂肪酸酯、橄欖油中的一種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的熊果酸脂肪乳注射劑，其中所述的乳化劑為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的熊果酸脂肪乳注射劑，其中所述的增溶劑為聚乙二醇、羥丙基β-環(huán)糊精、聚維酮中的一種；抗氧劑為維生素E；等滲調(diào)節(jié)劑為甘油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的熊果酸脂肪乳注射劑，其制備方法為a.將熊果酸粉碎，使熊果酸的粒徑小于80μm；b.取已粉碎的熊果酸、注射用油于50-100℃混合，溫度至50-80℃時(shí)，加入磷脂，混合形成混合液(1)；c.將注射用水、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑與增溶劑混合后攪拌，使磷脂完全溶解為水相，形成水相(2)；d.在攪拌條件下，將油相(1)加入水相(2)中，然后調(diào)節(jié)pH至6.5-7.0，再加注射用水至規(guī)定量，得乳白色初乳；e.將制得的初乳移入高壓勻質(zhì)機(jī)，勻化；勻化后脂肪乳劑進(jìn)行灌封、滅菌，即得所需注射劑，其中脂肪乳注射劑中的乳劑粒徑為0.05-1.0μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2的熊果酸脂肪乳注射劑，其特征在于所述脂肪乳劑還可作口服用藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種熊果酸脂肪乳注射劑及其制備方法，該脂肪乳劑是以熊果酸為活性成分與藥用輔料組成的，包括熊果酸0.01％－0.15％、注射用油5－30％、乳化劑1－9％、增溶劑1－6％、等參劑2－2.5％、抗氧劑0.01－0.03％，其余為注射用水。本發(fā)明不僅制備方法簡(jiǎn)單，所制得的注射劑能作為靜脈給藥的劑型應(yīng)用于臨床，其生物利用度高，而且藥物包封于脂肪乳油相中，穩(wěn)定性好，藥效增強(qiáng)，起到緩釋和靶向給藥作用，同時(shí)還可以起到提供能量的作用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1771968SQ20051011481
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者劉永宏, 韓宇萍, 吳才梅 申請(qǐng)人:廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司