專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，而且近年有逐步上升的趨勢。心腦血管病死亡率的高低，是衡量一個國家或地區(qū)、居民的生活質(zhì)量、衛(wèi)生保健事業(yè)的重要指標(biāo)，隨著小康生活的來臨，膳食譜的改變，居民長壽、健康生存欲望不斷提高。為了預(yù)防、控制心腦血管疾病的發(fā)生，開發(fā)心腦血管疾病類藥物已成一大趨勢。至今已有大量中西藥面世。但是西藥的副作用大，同時在治療心腦血管方面沒有抗生素那樣的絕對優(yōu)勢，而中藥療程長，起效慢，盡管中藥注射劑開辟了中醫(yī)藥也可用于急重癥疾病的治療，但由于中藥注射劑大多以原藥材入藥，在提取有效成分的過程中，產(chǎn)生的其他雜質(zhì)成分對人體可能產(chǎn)生不良后果，在沒有比較嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法的前提下生產(chǎn)，得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性波動也比較大，而部分口服中藥服用量大，生物利用度低，很難最大限度的滿足醫(yī)患用藥的選擇。因此，開發(fā)一種起效快，療效確切，無毒副作用、更大程度地滿足醫(yī)生和患者的用藥選擇的制劑十分迫切。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，該藥物組合物主要由曲克蘆丁和三七總皂苷組方，成分明確，質(zhì)量可控，既能抑制血小板聚集，又能益氣行血，標(biāo)本兼治，產(chǎn)生明顯協(xié)同作用，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法。急性缺血性腦卒中治療的關(guān)鍵是縮小缺血半暗帶，曲克蘆丁為蘆丁經(jīng)羥乙基化后得到的以7，3，4-三羥乙基蘆丁為主的混合物。曲克蘆丁可抑制紅細(xì)胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧飽和度，改善微循環(huán)，增進(jìn)側(cè)支循環(huán)，增加腦血流量，增加半暗帶區(qū)域的供血，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，對抗某些內(nèi)源性物質(zhì)引起的血管損傷，防止水腫，改善血流動力學(xué)的各項指標(biāo)，進(jìn)而改善臨床癥狀和體征。故本發(fā)明在科學(xué)論證和實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用曲克蘆丁與三七總皂苷配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗表明，協(xié)同增效，較單獨的三七制劑，曲克蘆丁制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物是主要由曲克蘆丁和三七總皂苷組方，按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.1～20份制作而成。優(yōu)選組方為按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.3～8份制作而成。最佳組方為按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.5～5份制作而成。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將三七總皂苷和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
三七總皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取三七藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得三七粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得三七總皂苷有效部位。
以重量百分比計算，口服制劑中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中皂苷類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁，三七總皂苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療腦路瘀阻，中風(fēng)偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛，冠心病心絞痛、心功能不全、腦血管后遺癥、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、肝腎綜合癥等疾病。
所述的的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以三七皂苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、總皂苷、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明藥物組合物由曲克蘆丁和三七總皂苷組方，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時克服了純中藥制劑療效波動大，西藥不良反應(yīng)多的缺點，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，三七總皂苷配伍曲克蘆丁標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，比單用三七總皂苷或曲克蘆丁療效均明顯提高。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進(jìn)行了一系列實驗。
實驗例1對不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致血栓形成模型試驗健康雄性小鼠135只，體重25～35g，分為9組，分組見下表，每組15只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，灌胃給藥1小時后尾靜脈注射膠原蛋白(250μg/只)與腎上腺素(9μg/只)的混合誘導(dǎo)劑，注射后即觀察5分鐘之內(nèi)小鼠死亡數(shù)或15分鐘內(nèi)小鼠偏癱的未恢復(fù)數(shù)，計算藥物對小鼠腦血栓的保護(hù)率，結(jié)果見表1。
表1對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響

由表1可知，三七總皂苷和曲克蘆丁不同配比的藥物均對膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓有保護(hù)作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
其中以三七總皂苷∶曲克蘆?。?.5～5∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2對血小板聚集性的影響

由表2可知，三七總皂苷和曲克蘆丁不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明三七總皂苷配伍曲克蘆丁能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量曲克蘆丁或三七總皂苷均有明顯提高，曲克蘆丁和三七總皂苷不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實驗結(jié)果分析，三七總皂苷和曲克蘆丁的最佳配比為曲克蘆丁1份，三七總皂苷0.5～3.5份。
實驗例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對注射液的影響本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為了提高該注射劑的質(zhì)量，本申請人對6種不同pH值的注射液40℃放置3個月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為6.0～7.0。
2.2活性炭用量對注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為0.5％和1.0％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.1％用量和0.5％用量略好一點，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積0.5％的活性炭脫色為佳。
2.3pH值對凍干粉針的影響

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為6.0～7.0。
2.4凍干支架劑種類的篩選支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項要求，同時盡量減少添加過多輔料。
實驗例3分散片崩解劑篩選分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，本申請人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點。崩解劑的種類、數(shù)量直接影響到制劑的分散均勻性，是衡量分散片質(zhì)量的主要指標(biāo)，因此我們選用崩解時間為考核指標(biāo)對不同的崩解劑進(jìn)行考察，結(jié)果見下表。
崩解劑考核表

從上述試驗的結(jié)果可以看出，大部分崩解劑都可以改善分散片的崩解時間，均可以達(dá)到分散片的要求。但是相比之下，采用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素組合后，崩解效果最佳。
實驗例4滴丸工藝考查本發(fā)明人通過大量的試驗，對提取物制備成滴丸所需的基質(zhì)進(jìn)行考察，以滴丸外觀、主藥與基質(zhì)的融合情況、丸重差異等為考察指標(biāo)，優(yōu)化篩選了影響滴丸質(zhì)量的基質(zhì)，試驗結(jié)果如表。
方法將基質(zhì)置小燒杯內(nèi)，加熱至80～90℃，待全部熔融后，加入曲克蘆丁和三七總皂苷的混合物料，考察基質(zhì)與物料的融合情況，選擇融合情況較好的處方進(jìn)行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～8cm，滴速30～40滴/分)。
基質(zhì)篩選試驗

由表可以看出，大部分基質(zhì)都可以滿足制劑成型的需要，但是綜合考慮，以PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯的組合條件最優(yōu)，主藥與基質(zhì)1∶2的比列為較佳條件。
滴距、滴速、溫度的選擇

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴距5cm，滴頭口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度60cm。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1曲克蘆丁1g三七總皂苷20g取曲克蘆丁，三七總皂苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得含有20份三七總皂苷和1份曲克蘆丁的注射用無菌塊狀物。
本發(fā)明的實施例2曲克蘆丁10g三七總皂苷5g取曲克蘆丁、三七總皂苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液調(diào)節(jié)pH值為6.0～7.0，加入0.5％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有0.5份三七總皂苷和1份曲克蘆丁小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實施例3曲克蘆丁2g三七總皂苷10g取曲克蘆丁、三七總皂苷，加入適量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，過濾，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉于濾液中，混合溶解后按體積加入0.4％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份曲克蘆丁和5份三七總皂苷的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實施例4曲克蘆丁10g三七總皂苷3g取曲克蘆丁、三七總皂苷，加適量注射用水，攪拌使溶解，過濾，濾液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為1.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2小時；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為12小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為14～16小時，保持35℃以上干燥1.5小時，在無菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.3份的凍干注射用無菌粉末。
本發(fā)明的實施例5曲克蘆丁6g三七總皂苷48g取曲克蘆丁、三七總皂苷，加入適量注射用水溶解，過濾，濾液中按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為180℃，出風(fēng)溫度為50℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份曲克蘆丁和8份三七總皂苷的噴霧干燥無菌粉末。
本發(fā)明的實施例6曲克蘆丁30g三七總皂苷3g將曲克蘆丁與三七總皂苷混合均勻，加入7％的聚乙烯吡咯烷酮、3％羧甲基淀粉鈉、4％甘露醇適量，壓制成片，即得含有1份曲克蘆丁和0.1份三七總皂苷的口崩片。
本發(fā)明的實施例7曲克蘆丁5g三七總皂苷10g將曲克蘆丁5g、三七總皂苷10g、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(3∶1)30g混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌10min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴距5cm，滴頭口徑2.5mm/2mm，混合藥膏溫度70℃，冷卻液高度60cm，二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和2份三七總皂苷的滴丸劑。
本發(fā)明的實施例8曲克蘆丁5g三七總皂苷20g將曲克蘆丁與三七總皂苷混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1的比例加入碳酸氫鈣，按主藥∶輔料＝2∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得含有1份曲克蘆丁和4份三七總皂苷分散片。
本發(fā)明的實施例9曲克蘆丁3g三七總皂苷2.1g將曲克蘆丁與三七總皂苷混合均勻，加入適量淀粉、糊精和PVPP，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份曲克蘆丁和0.7份三七總皂苷的片劑。
本發(fā)明的實施例10曲克蘆丁3g三七總皂苷9g將曲克蘆丁3g與三七總皂苷24g混合均勻，加入等量淀粉和等量糊精，滑石粉適量，混勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份曲克蘆丁和3份三七總皂苷的膠囊劑。
本發(fā)明的實施例11曲克蘆丁2g三七總皂苷8g將曲克蘆丁與三七總皂苷混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.6加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶50g∶100g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；將藥料加入膠囊機(jī)的物料桶中，調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度＜40％，壓丸；干燥采用滾動定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動定型干燥2小時，干燥溫度22℃，干燥相對濕度應(yīng)低于40％，干燥時間在24～48小時，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實施例12曲克蘆丁10g三七總皂苷10g將曲克蘆丁、三七總皂苷混勻，加2倍量葡萄糖、5倍量蔗糖、3倍量糊精混勻，制粒，包裝，即得含有1份曲克蘆丁和1份三七總皂苷的顆粒劑。
本發(fā)明的實施例13曲克蘆丁2g三七總皂苷2g將曲克蘆丁、三七總皂苷混勻，干燥，加入適量淀粉，用60％的乙醇和1.1％大豆油制軟材，擠壓-滾圓制丸，選丸，干燥，即得含有1份曲克蘆丁和1份三七總皂苷的微丸劑。
本發(fā)明的實施例14曲克蘆丁2g 三七總皂苷1g將三七總皂苷、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實施例15曲克蘆丁2g三七總皂苷7g將三七總皂苷、曲克蘆丁混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實施例中的曲克蘆丁是可直接購買的市售商品，三七總皂苷可以用市售的或是本發(fā)明提供的三七醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的三七總皂苷中皂苷類成分的含量不低于50％，供注射用的三七總皂苷中皂苷類成分的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.1～20份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.3～8份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計算，它是主要由曲克蘆丁1份和三七總皂苷0.5～5份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將三七總皂苷和曲克蘆丁中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷有效部位是市售的或采用如下方法制備的取三七藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得三七粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得三七總皂苷有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計算，口服制劑中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中皂苷類成分的含量不低于扣除曲克蘆丁量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5中所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射用無菌塊狀物這樣制備取曲克蘆丁，三七總皂苷加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液煮沸后加入0.5％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療腦路瘀阻，中風(fēng)偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛，冠心病心絞痛、心功能不全、腦血管后遺癥、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、肝腎綜合癥等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測試，包括以三七皂苷類成分特征為主的指紋圖譜；(2)三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、曲克蘆丁中全部或部分的鑒別測試方法；(3)三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、總皂苷、曲克蘆丁中全部或部分成分的含量測試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它是主要由曲克蘆丁和三七總皂苷有效部位組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療中風(fēng)偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛，冠心病心絞痛、心功能不全、腦血管后遺癥、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血、肝腎綜合癥等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效較單獨的三七總皂苷制劑和曲克蘆丁制劑具有明顯提高，同時安全范圍大，療效波動小。
文檔編號A61K9/19GK1969906SQ200510115018
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所